过关或关厂？两家Teva工厂收到警告信后的不同结局

文〡科志康

2016年，两家梯瓦Teva制药下属企业--匈牙利Godollo的无菌注射剂工厂和中国浙江的原料药工厂（泰华）在接受FDA例行检查后，都收到了FDA警告信。

泰华在2018年顺利通过FDA对其纠正措施的评估，关闭了警告信320-17-33，而匈牙利Godollo工厂最终被Teva放弃。Teva声称关闭Godollo工厂是因为减产和降低成本的运营战略，但位于匈牙利Debrecen和Sajobabony的另外两家生产API、片剂、包衣片和胶囊的工厂仍在运营，这两家工厂迄今为止未收到过OAI（强制整改）的检测结果。结合警告信推测，Teva降低成本的理由值得商榷，但松懈了对Godollo工厂的质量管控而引发的警告信加召回的结果代价显然不轻。

Teva Pharmaceutical Industries Limited成立于1901年，总部位于以色列，2019年全球制药销售额排行榜位列21，其畅销药物有苯达莫司汀、盐酸哌甲酯和醋酸格拉替雷等，曾是世界上最大的仿制药企业（现在最大仿制药企业头衔属于辉瑞普强Upjohn和迈兰Mylan合并后成立的Viatris）。

Teva在全球有数十家企业，2011年至今共接收过96次FDA检查，其中50次结果为NAI（零缺陷），43次VAI（自愿整改），而OAI（强制整改）为3次，但警告信仅为2次。除了泰华和Godollo工厂外，Teva Puerto Rico LLC在2011年检查结果为OAI，但这家企业在之后的5次FDA检查中都顺利通过，2次VAI，3次NAI（2012、2017和2018年）。

Teva Godollo工厂2012年成立，耗资1.1亿美元，占地1.5万平方米，拥有6条生产线，200个产品，每年可生产1.6亿至2亿单位的注射剂。

泰华工厂发现的问题

主要有两处：某杂质超限问题和抽样计划缺陷（具体问题描述和解决思路可见附表1）。企业认为已发现杂质超限问题的根本原因，但FDA检查员指出该原因原先并不在“关键和重要”的参数中，如果之前没有注意到该参数重要性造成了10%批次杂质超限问题，后面就该每批都监控，而不是仅在新工艺性能鉴定和第一批商业化生产批中监控，所以企业监控进度和控制加工步骤的书面程序还不充分。

泰华的两处缺陷似乎还是比较好解决的，但自2016年9月底发现问题到2018年4月关闭警告信还是用了1年半时间。

Godollo工厂发现的问题

相比之下，匈牙利Godollo无菌注射剂工厂发现的问题就相当多了，见以下总结（具体问题描述和解决思路可见附表2）：

1、未充分调查介质填充污染和无菌检测失败；

2、无充分理由，未孵育考察在传送带机械故障前已完成的介质填充；

3、观察到生产人员的不良无菌行为；

4、微生物环境监测系统SOP中规定的**B级双手菌落形成单位CFU的合理性，以及区分不同操作级别的科学性

5、适用性试验未满足无菌试验的验收标准，阳性对照样品未生长，也未调查阳性对照试验失败原因。；

6、独立计算机系统缺乏控制，如常规审计跟踪审查和保留完整数据，以防止分析人员删除数据。

此外，FDA检查员在匈牙利工厂还发现两处真实性问题：

1、环境和人员监测的菌落计数与记录不符。

2、在一个垃圾桶里发现了质量相关文件，包括不完整的无菌检测数据表、用于跟踪xx样本移动表格、介质填充培养卡等。

该无菌注射剂工厂共接受过3次FDA检查，前两次结果为NAI（零缺陷），但第三次检查中发现的质量管理和无菌生产严重问题导致OAI（强制整改）和FDA警告信。基于该厂的质量管理问题，FDA强烈建议聘请有资格的顾问协助企业满足CGMP要求。但FDA同时指出聘请顾问并不解除企业管理层遵守CGMP和解决缺陷、确保持续CGMP合规性的义务。

FDA于2016年5月27日将这家匈牙利工厂置于进口警报66-40中，禁止其除两种药物（为了避免市场供应短缺，博莱霉素和丁胺卡星被豁免）以外的所有药品出口美国。Teva召回了该工厂出口到美国的所有未过期药品，并最终关闭该厂。

专家观点

两家工厂虽然同属Teva下属企业，但泰华医药主要生产原料药和中间体，而Godollo工厂生产无菌注射剂，后者对制药质量体系和产品全生命周期风险管理的要求更高。近几年，FDA检查员经常通过观看工厂监控视频发现操作人员的无菌违规行为，并在警告信中要求企业通过监控视频进行回顾性评估，可见FDA检查员的检查范围还包含了企业的监控记录。上个月，生产注射剂的武田工厂收到的FDA警告信中也出现了操作人员培训不足，不良无菌操作，关键无菌工艺未得到适当控制的问题。

无菌生产对质量管理体系要求很高：需要制定和遵守防止无菌药品微生物污染的程序；需要充分验证灭菌过程；无菌加工区域要有环境条件监测系统等。药品生产企业都需要对计算机或相关系统进行适当的控制；遵守主生产和控制记录程序；彻底审查无法解释的差异；确保实验室记录数据完整；保持生产设施良好状态；确定试验方法的准确性、敏感性、特异性和再现性；按适当间隔对供应商的测试结果进行适当验证来确定供应商分析的可靠性等。

GMP是在生产过程中，用规范合理和科学的管理方法来保证产品质量，最大限度的降低产品质量风险，进而保障消费者的利益和用药安全有效。所以GMP是一个连续的持之以恒的过程，人员的操作疏忽是表现，内在还是缺乏GMP合规意识，所以企业要制定质量管理的长期措施，不断对程序、方法、控制、系统、管理监督和人力资源进行维护和改进。

作为世界知名药企的武田和Teva的无菌制剂工厂都出现了质控和无菌操作所需的书面程序不充分不合理，人员培训不足的问题，以及出现问题后，查找原因时倾向避重就轻，而非用证据、风险评估来纠正和预防。可以看出无菌生产的质量管理一刻也容不得松懈。

虽然问题是在监管部门检查时发现的，但问题发生和累积其实都在日常工作中。警告信中的这些工厂的质量管理人员之前都没有意识到问题存在吗？还是知道，但习以为常了？针对这种情况，FDA往往建议其聘请一名顾问以比较客观和中立的角度全面调查数据记录和报告中不准确的程度，特别是为了确定数据不准确的性质、范围和根本原因，建议由合格第三方与员工进行面谈；有潜在漏洞的领域可以请有特定专业知识的第三方评估并提供详细报告。苏轼有诗云“横看成岭侧成峰,远近高低各不同。不识庐山真面目，只缘身在此山中。”不同角度不同出发点看事物，会有不同的认识，而要接近问题的全貌与真相，就必须超越狭小范围，摆脱主观成见。

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