质子泵抑制剂 总结

PPI临床应用注意事项

1..1 不同PPI的PK/PD 略有差异

PPI主要通过特异性作用于胃壁细胞分泌膜上的胃酸分泌的最终环节H-K-ATP酶（即质子泵），不可逆地与其结合（雷贝拉唑部分可逆），使其失去活性，从而抑制胃酸分泌。研究表明，用药时间对其24 h 持续抑酸有显著影响: 晨起服用奥美拉唑( 20 mg)，胃内pH＞3的持续时间约为14h; 夜间服用同样剂量的奥美拉唑胃内pH达到同样水平的时间只持续9 h[62]。这是因为质子泵再生主要在夜间完成，早餐前服用PPI，约75% 的质子泵处于激活状态而被抑制，其余25% 未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨服 PPI 后再抑制其75%［64］。约2～3d达到最大疗效。质子泵分为“活性泵”和“静息泵”，分别存在于分泌小管腔内壁细胞膜上和胃壁细胞浆内，两者依据胃壁细胞的活性状态相互循环转化，当进餐时刺激胃壁细胞处于活性状态，大部分静息泵转化为活性泵，发挥泌酸作用，活性泵可增加10倍[60]，而PPI仅对活性泵有作用，由于其半衰期很短，其抑酸作用主要取决于给药时活性泵的数量。鉴于PPI为前体药物，活化需要酸性环境，而且PPI的Tmax时间大概在0.5h-3h不等，故应于餐前1h-2h内给药，奥美拉唑宜在餐前1h服用，因食物可减少奥美拉唑吸收达33%-50%。

从药理学角度，可把PPI 分为两大类：第一代PPI 包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑，第二代(新一代)PPI 如雷贝拉唑、艾司奥美拉唑。相比第一代，第二代PPI起效更快，抑酸效果更好，个体差异少[51]。雷贝拉唑主要经非酶途径代谢，CYP2C19、CYP3A4代谢仅占比20%，与其他药物相互作用小，对快代谢型患者较适合；雷贝拉唑10mg与奥美拉唑20mg、泮托拉唑40mg相比起效更快，更能缩短夜间酸高峰的维持时间[61]。各种PPI在最大抑酸强度上没有区别，但是在维持时间、起效时间上有区别。影响PPI临床疗效的决定因素是抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度，故分两次给药比一次大剂量给药效果更好。

1.1.1 PPI作用的消退

PPI作用消退有三种机制，胞浆内“静止泵”补充进入分泌膜；内源性还原物质谷胱甘肽使PPI-酸泵解离；重新合成新的质子泵。

常用PPI的药代动力学特点比较，见表6。

表6 PPI的药理学特点比较

常用PPI 奥美拉唑

40mg 艾司奥美拉唑 兰索拉唑30mg 雷贝拉唑20mg 泮托拉唑40mg

半衰期T1/2/h 0.5～1 1.2（20 mg）

1.5（40 mg） 1.3-1.7 1.02～1.7 0.9～3.5

生物利用度/% 60

 (多次给药后升高) 68（20 mg）

89（40 mg） 80～85 52 77

食物影响 吸收减少 吸收减少 吸收减少 无 无

与质子泵结合位点 2 2 3 4 2

AUC 3.87

（随给药剂量加大而增大） 11.21 3.89 8.09 （-）（随给药剂量加大而增大）

Tmax/h 0.5～3.5 1.6 2.2 3.1 2.5

Cmax/mg﹒L-1 1.07 2.1～4.7 2.21 4.06 5.55

蛋白结合率/% 95 97 97 96.3 98

主要代谢途径 CYP2C19 CYP2C19 CYP2C19 非酶 CYP2C19

次要代谢途径 CYP3A4 CYP3A4（多于奥美拉唑） CYP3A4 CYP2C19

CYP3A4 CYP3A4

乳汁排泄 有 有 有 有 有

清除 24h尿排泄尿（42%）96h尿排泄（83%） 尿（80%） 24h尿（13-23%） 尿（90%） 尿（80%）

1.2 PPI对其他药物的影响

PPI抑酸作用强大而持久，故用药期间不宜再使用其他抗酸剂或抑酸剂。抗酸剂（硫糖铝、氢氧化铝、氧化镁、碳酸氢钠）需要在酸性条件下发挥作用，与PPI具有药效拮抗作用。

PPI与其他药物合用时，可能对药物代谢产生影响。主要包括两个方面：（1）抑酸影响药物的吸收：抑酸可减少左旋甲状腺素、酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韦等吸收，也可增加硝苯地平、地高、阿仑膦酸钠等吸收。（2）影响经CYP450酶代谢的药物：例如苯妥英钠、华法林、卡马西平、他汀类、氯吡格雷等。

PPI与氯吡格雷联用的相互作用存在争议，确需与氯吡格雷联用时，建议使用争议较小的PPI[38]。

1.3 PPI的稳定性

质子泵抑制剂水溶液不稳定，在酸性溶液中可快速分解而出现聚合、变色，故要避免与酸性药物同用。静脉滴注适宜选用0.9%氯化钠注射液，避免使用5%葡萄糖注射液等偏酸性溶媒。PPI对pH值的依赖性很强，因此药品必须按照说明书指导应用。禁止与其他溶剂或药物溶解和稀释，配置的溶液不能与其他药物混合或在同一注射器中合用。

口服制剂一般为肠溶制剂，服用时应以整片(粒)吞服，不得咀嚼、压碎和溶解。原研的奥美拉唑和艾司奥美拉唑拥有MUPS剂型（多单位微囊系统），鼻饲管患者可以将药品溶于水后经鼻饲管注入。

常见PPI注射剂型的配置方法略有差异，奥美拉唑、艾司奥美拉唑和泮托拉唑既可静脉注射也可用于静脉滴注。其中奥美拉唑冻干制剂存在静脉滴注和静脉推注两种方式，前者为避免与大量氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释时发生氧化变质而加入了EDTA(1.5 mg/支)；而供静脉推注用的制剂因稀释剂用量小，推注时间短而不必加入EDTA，但配有助溶剂聚乙二醇400和pH调节剂枸橼酸的专用溶剂。临床使用中不可互相混用。

1.5 特殊人群用药

1.5.1 肝、肾功能减退患者 PPI在人体内主要经肝脏代谢，经肾脏排泄。在肝、肾功能减退时，PPI的选用及剂量调整需要考虑肝、肾功能减退时对药物在体内代谢、排泄的影响程度，按照说明书选择合适的PPI。

1.5.2 老年患者 老年人胃内酸度与青年人类似，酸相关性疾病可以用PPI治疗。一般情况下，老年人肾功能不全和轻中度肝功能不全者的PPI药代动力学与青年人相似，无需调整剂量。但由于老年患者的用药特点，应在处方时候尽量考虑低剂量，短疗程的治疗方式。

1.5.3 儿童患者 目前PPI在中国均未获得儿童适应证。FDA已批准奥美拉唑和艾司奥美拉唑用于1月以上婴幼儿，兰索拉唑用于1岁以上儿童，泮托拉唑可用于5岁以上儿童，但适应证仅限于小儿胃食管反流病和幽门螺杆菌感染的治疗，需根据体重计算儿童用药剂量。

1.5.4 妊娠期和哺乳期患者 PPI用于妊娠妇女的临床资料有限，应充分评估患者的风险和获益。PPI可少量通过血乳屏障，在哺乳期不建议使用。

1.5.5 夜间酸突破（NAB）现象  临床及研究发现，服用部分PPI后，夜间可能会有超过1h的时间胃内pH＜4.0，称为“夜间酸突破”( NAB) 现象。造成这种现象的发生机制可能与下列因素有关: ①夜间质子泵更新激活，产生的静息泵逃逸质子泵抑制剂; ②生理节律使夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多，可能主要与组胺作用有关[66]。研究显示，在奥美拉唑治疗失败的GERD 患者中有75%存在NAB，奥美拉唑2 次/d，其夜间pH＞4的时间仅占51%，而睡前加服H2RA可提高到96%[63]，可能跟奥美拉唑的代谢CYP2C19基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生NAB的比率较高。因此，对于有夜间酸突破的患者，建议采用睡前服用H2受体阻断药(法莫替丁)。CYP2C19 对 PPI 的影响程度大致为奥美拉唑＞ 泮托拉唑＞兰索拉唑

2 质子泵抑制剂联合法莫替丁可能更适合亚洲快代谢型人群，总之，目的是快速抑酸，治疗疾病，针对不同人群选择合理药物，不能因指南而偏废，该用不用也是不合理的。