干货！最新505(b)(2)新药上市趋势解读

近年来，美国走505(b)(2)途径获批的新药数量不断增加，2002-2016年间，平均每年获批35个505(b)(2)新药，每年最多不超过50个，但2017-2019连续3年，每年都有50个以上药物（63，75和64）通过505(b)(2)途径获批（见下图）。

今年1-6月，FDA共批准NDA/BLA申请70个（具体可见《2020年上半年度FDA批准新药汇总》 一文），笔者统计发现其中有30个通过505(b)(2)途径获批，笔者进一步对这30个药物进行分类，见下表（总数少于3的分类，因数量少可能导致较大偏差，暂不计算占比）。

从上表中可知，Type 3、Type 4和Type 5三个分类中，505(b)(2)途径申报NDA占比分别为64%，75%和73%（具体药物见下表），而Type 1走505(b)(2)途径申报NDA占比仅为24%，5个药物分别为PIZENSY（口服乳糖醇），Barhemsys（氨磺必利静脉制剂）、2个Artesunate（青蒿琥酯注射剂）和Nexlizet（bempedoic acid/依折麦布复方药物）。BLA中2个走505(b)(2)途径的药物比较特殊，1个是甘精胰岛素皮下注射剂，另1个是用于诊断显像的锝[<99m>Tc]聚合白蛋白。

1984年美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment）在FD&C法案中增加了505(b)(2)和505(j)节。505(j)就是我们所熟知的仿制药ANDA申报途径，要求与参比制剂在活性成分、使用条件、给药途径、剂型、规格额标签一致，并且与参比制剂等效。如果还需要临床研究确认申报药品的安全性和有效性，那么就不能按ANDA申报了。

505(b)(2)的申请资料中需要包括完整的安全性和有效性研究报告，但这些报告中至少有部分信息不是来自申请者的研究，申请者也不能从开展研究方获得引用或使用权。与ANDA相比，505(b)(2)允许申报产品有更大的灵活性，允许以FDA对参比制剂的安全性和/或有效性发现为依据，只需要申报产品具有与所依据的参比制剂相同特性，如，活性成分、剂型、给药途径、规格、适应症或其他适用条件，不需要药物在疗效上与参比制剂一致。当然，因为505(b)(2)不像仿制药那样要求完全一致，申请人需要将申报药物与拟参考的参比制剂进行桥接，如，对比生物利用度，C_max等，证明以参比制剂安全性和/或有效性发现为依据是科学合理的。而对于申报产品与参比制剂间的差异，申请人就必须有足够的数据来支持了。

另外，值得申请者注意的是，如果在提交505(b)(2)申请前，FDA批准了与申报产品药学等效的药物，那么FDA会拒绝505(b)(2)申请，申报产品只能作为仿制药走505(j)申报途径，如果等效药物在提交505(b)(2)申请后到获批前这段时间内获批，那么该申请还是有机会获批的，并不要求待审的产品撤回和重新提交ANDA。FDA上半年批准的505(b)(2)新药中就有2个这样的案例，Artesunate，以及Pemfexy和Pemetrexed（具体说明可见《2020年上半年度FDA批准新药汇总》）

下表列出了505(b)(1)、505(b)(2)和505(j)申报途径的关键节点对比。

FDA上半年批准的505(b)(2)新药的临床优势举例：

Valtoco：地西泮鼻腔喷雾剂，丛集性或急性反复癫痫发作时急性治疗药物，该药获批前，在医疗机构外可用的急性治疗只有直肠给药途径，而鼻喷剂在使用方便性上比起直肠给药那是方便太多了。

Emerphed：首个预混麻黄碱注射剂，无需配混，稀释或混合，节省医护人员时间，同时还减少了制备错误和浪费的可能性。

（我国情况）

2020年7月1日起，我国新版《药品注册管理办法》实施，国家药品监督管理局组织制定了《化学药品注册分类及申报资料要求》，再次明确指出，改良型新药“指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品”。

2020年6月24日，药品审评中心公开征求《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，对临床优势做进一步说明，“在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效；或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应，或显著提高患者用药依从性。”“开展必要的临床试验，通常在临床试验中对临床优势进行概念验证，并最终确证。”单纯的为改剂型而改剂型，今后申报被批准的概率必定是可能性很小的。征求意见稿强调了改良型新药临床优势要做概念验证并确证，这无疑是对改良型新药提出了更高的要求和标准。

目前，我国政策法规向创新药倾斜，新医改致力于解决国内医疗水平不高问题，同时完善药品定价机制，导致仿制药的利润空间遭受极大压缩，而开发全新药物靶点和分子的成本和风险又极高，改良型新药在原有药物的药理毒理基础上进行改进，具有研发成本相对低、时间相对短等优势。

随着新《药品注册管理办法》、《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》等政策的颁布，今后临床价值高的药物会因招采和医保支付的激励脱颖而出，而临床无优势、质量不过关的药品则将面临淘汰。我国的改良型新药研发也将进入一个黄金时期，带动我国医药行业提升质量和技术水平。

本文原创自科志康公众号