历史的回忆：认识张永信教授

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前记和后记：

前记：今天打开电脑，是想查找历史资料记录，某年头孢曲松配制输液后发黄，病人提出疑问，不肯输液，要求提供解释。由此，不断寻求咨询解答，首次认识华山医院党委书记，抗生素研究所副所长张永信教授。

当年，华山医院和本地台州立市医院，挂钩成立联盟，华山医院经常派专家医生来台州支援。张永信教授某次来台州后，在台州医院举行学术讲座，本人参加会议，在开讲前几分钟，利用空档时间，抓紧提问咨询头孢曲松配制发黄这一疑问，张永信教授立即作了解答：认为是分解产物杂质（头孢硝噻吩)，是葡萄糖注射液酸性条件下分解所致，当年罗氏芬曾配用附带专用溶媒，主要就是保证提供一稳定的PH范围的溶媒。

对这案例，作论文小结记录，在省药学会议汇报交流，也就有了存档。

某临床科室发生头孢曲松发黄不肯输液事情后，过了一周，输液室护士长又向我反映：某药企一工人同护士长要求，他们自己厂的什么产品，他不要用的，用其他厂家 产品，他们的什么产品某种项目不合格的。由于是工人，也讲不出所以然。

（注：这个护士长，就是前几天在公园抢救心跳骤停游人的陈丽君，见《晨练市民心跳骤停 退休护士跪地急救》晨练市民心跳骤停 退休护士跪地急救

后记：

2 年后，偶遇一药厂的技术员，闲聊中告知：我们厂的什么产品，“高聚物不合格的”，后来，各种学术会议中获知，头孢类高聚物不合格，是国内产品通病，2009年杭州全国抗生素会议上，中国生物检定所副所长，金少鸿教授一文《我国抗生素质量与安全相关性的研究进展》，（论文集：27页），点评头孢曲松过敏反应与产品质量相关。要点是高聚物超标和胶塞的相容性！

本文的回忆，想说明，遇到某一问题，需要持续跟进追踪调研。

后续将继续回忆与张永信教授交往的点点滴滴往事。

2020-07-11，辛老师

注：2020-07-12，修改 错别字。同时想到：本人现阶段正在继续研究PKPD理论，其中延时给药，是药学人 员必须承担的一项专业学术任务，非药学人员担当不可。张永信教授提到PH7.8就不行，与本人最近论文引用的一文献，--“刘宝树，崔雪君1 张军立3，等，头孢噻肟钠酸碱稳定性研究，中国抗生素杂志，2017，42（8）：680-685；”相一致。

张永信教授对头孢曲松配制输液变黄的看法

浙江省台州市第一人民医院 辛学俊 （浙江黄岩318020）

（2003年3月，浙江省临床药学会议交流论文）

  提要：头孢曲松注射剂临床与葡萄糖输液配制变黄色现象时有发生，对其相关因素、能否用于临床未见国内文献解释。张永信教授解释其变黄色现象为葡萄糖输液较低PH所致，产生一种头孢硝噻吩（又叫立色素，显黄色）的分解产物。同时又怕碱，PH7.8就不行；指出杂质增加，容易发生过敏，有明显肉眼可见的黄色时以不用于临床为好。本文提出葡萄糖输瓶间PH存在极大差异，改用生理盐水配制，现配现用为宜。

  关健词  头孢曲松 变色 PH

    本院2002年9月15日及10月23日，临床在持续用药中，连续发生某药厂头孢曲松（批号020511）2克；+某药厂葡萄糖氯化钠250CC（批号；0208184-2）配伍后即发黄，渐加深，（共5份），病人不肯用，护士医生不敢用。双方药厂均不承认药品质量问题，且出具检验报告。为此，本科作深入调查。

  我国药典规定[1]：头孢曲松以水为溶媒，配成每1ml 中含0.1g的溶液，“如显色，与黄绿色或橙黄色9号标准比色液（附录Ⅸ A第一法）比较，均不得更深”。头孢曲松生产厂家按此检验符合规定。

文献[2]显示：头孢曲松“因保存时间、浓度和稀释液不同，配制溶液可为淡黄色到琥珀色。”

也有报告[3]头孢曲松“可用5%～10%葡萄糖注射液溶解或稀释”；“溶液呈微黄色或象牙色，对效价无影响。溶液在室温下可保存6h，5℃下保存24 h。”

有人最近研究[4]：考察不同浓度的头孢曲松在生理盐水、5%葡萄糖溶液中药物稳定性，以HPLC法测定含量；同时测PH值以及观察溶液的外观变化，并以样品即刻的状态为对照。结果：20天样品内含量无明显变化，质量浓度为5mg/ml样品存放14天后颜色逐渐变深；质量浓度为40mg/ml样品存放7天后颜色渐变深；PH为6.26～6.88；结论：头孢曲松钠与0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液配伍7～14天稳定，可为配制中心预配药提供参考。  

头孢曲松说明书则显示不同说法：永宁药厂，批号：020511，[配制方法]应临用前配制。在室温下可保持效力6小时，或在5℃下可保持24小时，其水溶液因浓度和放置时间不同而呈黄色至琥珀色；该厂批号020921头孢曲松说明书无此语。海南轻骑海药股份有限公司说明书，提示“室温可保持90%活性1-3天，在4℃保存3-10天”；“因保存时间、药物浓度和稀释液的不同，配制溶液颜色可为淡黄色到琥珀色。”

中国药品生物制品检定所网上公布：《注射用头孢曲松钠的质量现状》一文，针对2000版药典首次收录头孢曲松，整体质量状况如何还不清楚情况，抽检17个原料生产企业、40个制剂企业、总批数126批，其中100批由生产企业直接抽取（79%），26批从流通领域抽取（21%），分布25省、市。从原料看，国产100批，进口26批。按部标准，22批次不合格。项目：澄清度、装量、热原、溶液颜色；按2000版药典，将有36批不合格。其中有关物质7批、细菌内毒素10批、高聚物1批。

以上对头孢曲松溶液颜色虽有描述，但其影响因素、变色程度界限、能否用于临床均无明确解释。

2002年12 月21日，台州市药学会医院药学组邀请华山医院党委书记、抗生素研究所副所长、传染科主任张永信教授作抗菌素合理应用学术报告，趁此良机，请教上述问题，张教授回答：这是PH问题，葡萄糖输液贮存中会PH下降，头孢曲松遇太酸性溶液不行，易打开β-内酰胺环。头孢曲松又怕碱，PH7.8就不行。这个问题70年代我们就研究过，有一种产物叫头孢硝噻吩，又叫立色素（显黄色）。头孢曲松碰到酶就打开环。罗氏公司生产的头孢曲松原配有专用溶媒，就是防止其它不同的溶媒的破坏作用。

同时，张永信教授对发黄的头孢曲松溶液能否继续用于临床问题，回答：如果有明显的肉眼可见黄色，还是不用于临床为好，因为杂质增加，容量发生过敏。

至此，本人长期来所见的有关头孢曲松如何稳定的许多文献，与现实中发黄变色现象能否继续应用，存在难以定论的矛盾，初步找到答案。这与本人在临床改用生理盐水配制头孢曲松，变黄色现象立即得到改观相一致。同时对大量文献避开溶液变色现象，大谈其在葡萄糖输液中配伍如何稳定，含量如何合格的报告，忽略了杂质增加的因素，产生新的异议。葡萄糖输液瓶间PH存在极大差异，已有报告证实[5] 。有人抽查32批葡萄糖输液，PH值在4.0～4.29占47%、3.2～3.99占35%、3.2以下占13%、4.3上占5%[6]。有作者认为：头孢曲松稳定性不同可用各配制溶液的PH不同来解释[7]。文献[4]仅考察同一PH条件下的色泽、含量变化，但对色泽变化未加评估；对不同PH条件下的输液配伍后的各项指标未加考察。我院此次事件中输液PH为3.61。

因此，本人在我院建议临床立即统一改用生理盐水来配制头孢曲松，现配现用，以减少变色现象产生，确保用药安全。                 

  参考文献

[1]国家药典委员会编，中华人民共和国药典2000年版二部[M]，北京，化学工业出版社，2000：174：

[2]中华人民共和国卫生部药典委员会编，临床用药须知[M]，第1版，北京，化学工业出版社，1996：461-462页，

[3]罗素琴、亓永禄编，实用临床药疗监护学[M]，北京，中国医药科技出版社，1997.11：44-45.

[4]汤玮珉，薛佩华，头孢曲松钠粉针剂配液的稳定性观察[J]。药学服务与研究，2002，2（3）：171，

[5]辛学俊等，对大输液的PH调查，上海医院药学通讯1992.4期39页；

[6]李成章等，红霉素滴注液稳定性的实验观察，药学通报1982, 17(9)：524。

[7]陆润钟摘，不同因素对头孢三嗪钠溶液稳定性的影响，国外医学抗生素分册1988，9（4）：304。

     2003，2，15完稿；

     2003，3，3修订