【一篇新作】谢沐风‖对“从溶出曲线在创新药和仿制药中价值的区别说起”一文的点评
谢沐风‖对“从溶出曲线在创新药和仿制药中价值的区别说起”一文的点评
原创 谢沐风 药事纵横 2020-07-03
文 // 谢沐风
（链接： https://mp.weixin.qq.com/s/afVcddUTYL9l5keAqoMSZA ）
【预热阅读】 从溶出曲线在创新药和仿制药中价值的区别说起 （ https://mp.weixin.qq.com/s/HKg3CqAzXSIxyEPvLliZBQ ）
笔名“苏沃雷生”同仁发表过多篇溶出与BE关系文章。此文针对仿制药研发中如何更好地理解溶出内涵，如何充分利用溶出这门工具做了深入阐述，并列举数个极富代表性的案例加以分析说明，令人深受启发。本人撷取亮点做了解读，以飨众人。
1）创新药的溶出曲线，如果依照产品开发的思路，应该从模拟体内吸收的角度尝试多建几条，这样才能获得更多信息；如果做产品内控，需确立有区分力的曲线；如果是制定质量标准，建一个最低的，迷惑外人，保证自己产品的商业价值。
【点评】作者道出“《原研药进口质量标准》中的溶出度通常没有区分力、就是装样子”的实质，因为这个世界没有活雷锋、只有利益。那其中收载的一大堆杂质的作用与目的，也就不言而喻了，我们还用不折不扣地研究与抄袭吗？
2）仿制药开发中，溶出曲线的价值不是模拟体内吸收，而是一个天平，用来精确衡量仿制制剂与原研制剂的差异，进而控制仿制药质量。
【点评】仿制药多条溶出曲线与原研药的拟合度，是对所研制的仿制制剂予以打分的办法和标尺。一旦≥90分，BE试验成功率将大增；更为关键的是，上了临床对于所有患者均能信心满满地替代原研药。这才是溶出行为比对研究的终极要义。
3）某一大规格药物，由于API溶解度低，但规格大，溶出曲线呈现出比较少见的特征：多条曲线仅有第一个时间点一个突释，后面释放量非常少，终点仅为85%。使用这种曲线去筛选处方，预BE多次就是过不去。后来，调整了溶出方案，得到了一条缓慢释放的曲线，发现之前预BE批次的样品，在这条曲线里，和原研全都对不上。可见找对曲线是多么的重要，用多条没有价值的曲线去指导处方开发，最后BE上会损失惨重。
【点评】此案例充分表明“找对、找准、找出”原研制剂最为关键的数条溶出曲线至关重要，否则制剂开发浅尝辄止就盲目开展（预）BE试验，获得惨痛教训。这也正是本人极力推动官方建立《中国版橙皮书——原研制剂多条特征溶出曲线数据库》的初衷。一旦建立，企业在仿制时便可加以利用，随后专注制剂开发和工匠精神，做到省时省力、高效推进。
4） 另某一品种，曲线找得非常精准，3-4个点计算F2（做过的人都知道，3-4个点对才是最难对的），结果根据公开资料进行处方设计和工艺重复，怎么做F2都是50出头。根据建议，怀疑公开资料的问题，调整处方，调了2个月，都是50以下。后来，把处方中的甘露醇从直压的换成了粉末的，F2一下子就80了。好的曲线真的就是这样，真的能把辅料的型号都区分得非常精细。
【点评】此案例彰显溶出曲线撬动制剂开发的巨大作用，如此才能使仿制药分数不断提高、质量无限趋近原研药。
5） 如果能把溶出曲线都做到70以上，恐怕有关物质不合格的概率也不高吧？溶出曲线在仿制药研究中，有着几乎绝对的利用价值。溶出曲线管得不仅仅是溶出，还能控制有关物质。如果你的曲线对得好，有关物质也尽在掌握。
【点评】确实如此。杂质表现之所以劣于原研药，还是因为处方组成不合理、工艺研究不到位所致。而这些问题必然会在溶出曲线上有所表现。所以做好溶出、对杂质的提升也是极有帮助的。作者能阐明这个道理，可见是位极赋悟性的研发高手，寄望有想法的企业延揽人才、将其招致麾下。
6） 优秀的制剂人员，把制剂做好即可，50个分离不开的有关物质也没有关系。……，其他的就留给热爱有关物质的同仁，尽情地抠吧！
【点评】实际样品检测时≥0.05%的杂质并不多，因为我国各企业合成实力均超强，多重结晶几次就将杂质整没了。即便杂质峰间未达到有效分离，合并计算亦无妨，因为那是对自身的严格要求，故完全可以，即分析方法无需追求完美。
7） BE也一样，制剂人员使用溶出曲线做仿制药，不用考察药物的体内特征，不用考虑在哪里吸收，只要做出来的仿制药与原研一致，原研怎么吸收我就怎么吸收便是。
【点评】此处道出仿制制剂研发精髓——做好药学研究、随后事宜均可水到渠成、天道酬勤。
8）在这里想再强调一次，对于仿制药而言，不存在体内外相关性的溶出曲线。绞尽脑汁去设计体内环境类似的介质，根据药物的吸收部位一一对应去考察曲线，这个思路用于仿制药溶出曲线研究，不正确。……，仿制药的溶出曲线，不是搞体内吸收的。
【点评】执拗于体内外相关性溶出曲线用于仿制制剂开发的同仁，恕直言，均为“制剂低手”，因为做不到那么多条溶出曲线均与原研药一致，就借IVIVC借口、做一条曲线一致后便去开展BE实验。请这样的研发人员，主动请缨担任BE试验受试者、抽自己的血。
9）此外，关于溶出曲线过50的问题，由于大家的水平参差不齐，不知道是否有必要在这里提及这句话------52和48是误差范围内的。笔者竟然亲历过研发人员将曲线对到51-52，就往后推进度，结果再测曲线49，这个时候开始怪量筒，认为2000ml的量筒不准，找量筒校对问题的。
【点评】藉此案例提醒企业“不允许有边缘数据”——你的边缘合格到药检所复核时就极有可能是边缘不合格，所以一定要留有空间，即把产品质量做得再好些。
10） 各位制剂同仁，请不要再给自己做不好处方工艺找理由、说溶出曲线（还有谢沐风老师）的坏话了。能把曲线做到80，想和原研不一致都不容易，当然前提是用有区分力的曲线。
【点评】想必作者看不惯所在公司研发人员嘲讽和贬低本人提出的“多条溶出曲线理论”，才一吐为快的。这不怪他（她）们，因为过去15年、在国家层面的专业导向下，业界过度重视合成、荒废制剂，导致合成高手漫山遍野（只是会抠杂质而已，真正能做出各类物理化学参数原料药的合成人员依然百里挑一），制剂高手寥寥无几，工业药剂学人才更是屈指可数。现在要一下子做这么多条溶出曲线，对一般制剂人员而言确实勉为其难。再加上该理论是日本药监局提出、非美国FDA提出，很多抱有成见的同仁才对本人有所埋怨吧！
11）业内大风已起，相信业界的同仁能切身感受到，药企的洗牌在加速。我国绝大多数药企是仿制药企业，在很长的一段时期内，仿制药仍然是必须，某些品种甚至是亟需。做好仿制药仍然是最现实、最有价值的战略之一。研发系统能否把握住仿制药的精髓，仿出“逼真”的仿制药，关乎到企业的生死。盼望大潮退去的时候，中国的仿制药会有质的飞跃。
【点评】结尾这段写得真好。我国即将步入老年化社会，持续提供质量媲美原研药的国产仿制药，是我们制药人义不容辞的使命。与各位读者共勉！
【声明】以上仅代表个人观点，不代表所在单位，还请异议者海涵，在此叩谢。
【延伸阅读】
2）制剂研发人员，还在用IVIVC指导BE试验吗？那只会大概率失败！
最后编辑于 2021-04-26 · 浏览 8672
