结节病的诊断和治疗

一、概述

结节病是一种病因及发病机制尚未明确的系统性肉芽肿性疾病，以中青年发病为主，女性发病率略高于男性；不同地域及种族之间的发病率、临床表现迥异，瑞典的年发病率达160/10万人，美国白种人的年发病率为49.8/10万人，非裔美国人为141/10万人，日本的年发病率约为1.01/10万人，我国尚缺乏结节病的流行病学资料。典型的肺结节病表现为纵隔及对称性双肺门淋巴结肿大，伴或不伴有肺内阴影；常伴有眼、皮肤病变，也可累及肝、脾、淋巴结、涎腺、心脏、神经系统、骨骼和肌肉等组织和（或）器官。

结节病的诊断主要依靠临床、影像和病理学资料进行综合判断。在受累部位组织活检明确为非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿的基础上，结合患者的临床、影像学表现，除外其他病因后可确诊为结节病。不同结节病患者的受累组织和（或）器官、临床表现、治疗反应及预后都具有较大的异质性，大多数患者预后良好，部分呈现自限性病程，约25%左右的患者表现为慢性、进展性病程，最终导致肺纤维化、肝硬化、致死性心律失常、失明等不可逆病变，严重影响患者的生活质量和寿命。

二、病因及发病机制

结节病的病因和发病机制可能与以下因素有关：（1）遗传易感性：偶有家族性结节病的病例报道，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）、嗜乳脂蛋白样基因-2（butyrophilin-like-2，BTNL2）的某些位点的基因表型与结节病的临床表现、预后有一定相关性；（2）环境因素：感染（带状疱疹等多种病毒、结核及非结核分枝杆菌、支原体及痤疮丙酸杆菌等）和粉尘（铝、锆等无机粉尘，松花粉、黏土等有机粉尘）可能与结节病的发病有关。

免疫病理机制在结节病发生、发展和肉芽肿形成过程中起着非常重要的作用，包括抗原递呈细胞、CD4+T辅助细胞及白细胞介素-2（interleukin 2，IL-2）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）及干扰素-γ（interferon γ，IFN-γ）等多种细胞因子。

四、临床表现

乏力、低热、体重下降、盗汗、关节痛等非特异性表现可见于1/3左右的活动期结节病患者，部分患者可以表现为高热。结节病的临床表现因起病的缓急、受累组织/器官、病变程度等的不同而不同。多数结节病表现为亚急性或慢性过程。少数呈急性起病，表现为双侧肺门淋巴结肿大，关节炎和结节性红斑，通常伴有发热、肌肉痛，称为Löfgren's综合征或急性结节病。

由于结节病患者的呼吸系统临床表现缺乏特异性，且部分结节病患者以肺外组织/器官受累为主要临床表现，故胸部受累经常被忽视。干咳、胸闷、气短、胸痛、喘息是其常见的呼吸系统症状，可见于1/3~1/2的结节病患者。胸骨后胸痛相对多见，但患者常不能明确的定位胸痛部位；大多数为隐痛。咯血少见。杵状指、爆裂音等体征罕见。30%~50%的胸内结节病患者会出现肺外表现（表1）：皮肤受累最常见（15%~25%），其次为肝或胃肠道（11%~18%）、眼（12%）、肾（1%~5%）、神经系统（5%）、心脏（2%）以及肌肉骨骼系统（1%）。

五、诊断措施

除Löfgren's综合征外，几乎所有结节病的确诊均需要提供受累部位非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿的病理结果，并经抗酸染色、六胺银染色等特殊染色，必要时需要予以免疫组化，并结合临床资料，以除外感染、异物、肿瘤等其他原因引起的肉芽肿性炎。

对于肺结节病的诊断，主要涉及以下4个层面：（1）获取用于确诊结节病的病理诊断；（2）全面评价结节病的受累范围及其严重程度；（3）评价疾病的活动性；（4）评估系统性糖皮质激素（以下简称激素）和（或）免疫抑制剂等治疗措施的必要性及是否能使患者获益。

1．胸部影像学：

几乎90%及以上的结节病患者都有不同类型、不同程度的肺、胸内淋巴结（纵隔淋巴结、肺门淋巴结）肿大，胸部影像学异常是不少结节病患者就医的主要原因。目前的结节病分期还是20世纪60年代提出的根据胸部平片表现进行的Scadding分期：0期（图1，图2，图3，图4）：双肺正常；Ⅰ期：双肺门淋巴结肿大；Ⅱ期：双肺门淋巴结肿大伴肺内浸润影；Ⅲ期：仅有肺内浸润影；Ⅳ期：肺纤维化。

▲图1 双肺门淋巴结肿大

▲图2 双肺门淋巴结肿大，伴双肺内多发小结节影

▲图3 肺内多发小结节

▲图4 双上肺纤维化

▲图5，6 纵隔肺门淋巴结肿大，未见淋巴结融合

▲图7 右肺门淋巴结肿大伴隆突下淋巴结肿大

▲图8 双肺淋巴管周边型细小结节

▲图9 双上肺纤维化

▲图10 纵隔肺门淋巴结肿大伴胸腔积液

▲图11 非坏死性肉芽肿结节，位于肺间质，沿着淋巴道分布

但X线胸片对于胸内淋巴结及肺内病灶的评价价值很有限，建议对于胸片表现疑诊结节病的患者常规安排胸部CT检查。鉴于90%以上的结节病患者都有肺、胸内淋巴结受累，而2/3以上的结节病患者都有纵隔、肺门等部位的胸内淋巴结肿大，增强CT可以更好地评价这些部位的淋巴结受累情况；此外，胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）检查可以很好地反映包括肺间质在内的肺部受累情况。建议对初诊、疑诊结节病患者安排胸部增强+HRCT检查，以详细评价呼吸系统影像学表现。对于有生育要求的年轻患者，必要时可以采用低剂量胸部CT进行肺结节病的初筛、随诊。

正电子发射体层成像（positron emission tomography CT，PET-CT）有助于发现体内活动性的结节病病灶，但鉴于PET-CT费用较高、且不能单凭PET-CT表现来鉴别结节病、其他炎症性疾病和肿瘤性疾病，不建议结节病患者常规进行PET-CT扫描。对于高度疑诊孤立性心脏结节病、脑结节病的患者，因受累部位不易取得活检组织，可通过PET-CT来定位活检部位；对确诊上述疾病的患者，可通过PET/CT协助评估病情程度及疗效。

推荐以下情况安排PET-CT扫描：（1）活动性结节病患者血清学指标阴性，但临床症状一直未缓解；（2）评价Ⅳ期肺结节病患者的纤维化病灶内炎症水平；（3）评价胸外活动性结节病病灶，或评价心脏结节病患者的病情程度，尤其适用于已安装起搏器的心脏结节病患者；（4）经常规检查未发现可供活检的病变部位；（5）复发性/难治性结节病患者的疗效评估。

胸部CT对于结节病的诊断、鉴别诊断及疗效评价均十分重要。胸部CT的形态学表现有时还与预后相关（表2）。

典型的结节病胸部CT纵隔窗表现为对称性的肺门淋巴结肿大、纵隔淋巴结肿大（图5，图6），但也有少部分可以表现为不对称性肺门淋巴结肿大或单肺门淋巴结肿大（图7）、心前间隙的淋巴结肿大、孤立性前或后纵隔淋巴结肿大，此时需要与分枝杆菌感染、肿瘤等鉴别。

典型的结节病胸部CT的肺窗主要表现为中轴血管束的增粗，多发或弥漫性淋巴管周围（沿支气管血管束、叶间裂、胸膜分布）分布的、直径2~5 mm、边界清晰或模糊的小结节（图8）。约80%~100%的肺结节病患者胸部HRCT可见上中肺野分布为主的肺内小结节，部分患者可表现为肺内实变、"星云征"、"反晕征"、空洞、广泛的磨玻璃影、大小不一的实性结节及上肺纤维化（图9）。部分累及气道的患者可出现气体陷闭、合并"曲霉菌球"等；少部分累及胸膜的患者可出现胸腔积液、心包积液及胸膜局灶性增厚等表现（图10）。

2．组织病理学检查：

结节病性肉芽肿的特点（表3）：（1）肉芽肿以淋巴管周围分布为主；（2）紧致、分化良好的肉芽肿，肉芽肿的周围可见淋巴细胞、成纤维细胞浸润；（3）除外其他原因引起的肉芽肿。结节病性肉芽肿沿淋巴道分布为主（占75%左右），约半数患者的上皮样细胞肉芽肿累及气道、血管壁。肉芽肿病变分为中心区和周边区两部分：中心区为一种紧密的、非干酪样坏死性上皮样细胞性肉芽肿，由淋巴细胞包绕上皮样细胞或多核巨细胞而成，多核巨细胞内常可见胞浆内包涵体，如舒曼（Schaumann）小体、星状小体、草酸钙结晶等。中心区的淋巴细胞以CD4+ T细胞为主，而CD8+ T细胞则在中心区的周围带。周边区由圈状的疏松排列的淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞组成。肉芽肿结节可彼此融合，但通常仍保留原有结节轮廓（图11，肺结节病的病理表现）。约20%的结节病患者可以出现肉芽肿内的坏死，这时特别需要与分枝杆菌、真菌等感染性疾病鉴别。

六、病理活检部位及方法

结节病活检部位及方法的选择：（1）首选浅表、易于活检的病变部位，如皮肤或皮下组织、鼻结节、结膜结节、浅表淋巴结及肿大的泪腺；（2）其次选择胸内受累部位，包括肿大的纵隔肺门淋巴结、肺组织，其活检措施包括：①支气管镜检查：包括支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）分析、支气管黏膜活检（endobronchial biopsy，EBB）、经支气管镜肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）、经支气管镜淋巴结针吸活检（transbronchial needle aspiration，TBNA）及经气管镜超声引导下针吸活检（endobronghial ultrasound-guided TBNA，EBUS-TBNA）；结节病BALF表现为淋巴细胞为主型（淋巴细胞比例>15%），CD4+T细胞/CD8+T细胞>3.5对于诊断结节病的敏感度为53%、特异度为94%，阳性预测值76%、阴性预测值85%，EBB的阳性率为40%~60%，TBLB的阳性率为40%~90%，TBNA的阳性率则为54%~93%，鉴于上述支气管镜下的组织活检的阳性率与患者的分期、操作技术、病理检测方法等因素有关，目前尚无结节病患者气管镜下活检措施方面的推荐共识；②外科活检：针对肿大的胸内淋巴结和（或）肺内病灶活检，若经支气管镜的相关操作未能明确诊断，可安排纵隔镜/胸腔镜活检，部分患者可能需要开胸手术活检；（3）对于孤立性眼、神经系统或心脏结节病患者，无明显胸部或其他肺外脏器受累，则可以借助PET-CT来定位活检部位，或者可以在结节病的常见受累部位安排活检：结膜（阳性率55%）、唾液腺（阳性率20%~58%）、斜角肌淋巴结（阳性率74%~88%）、肝脏（阳性率50%~60%）、腓肠肌（若患者有结节红斑时阳性率可达90%）。

七、诊断及鉴别诊断

结节病属于除外性诊断，尚无客观诊断标准，主要由临床医师根据临床表现、影像学特征、受累部位的病理活检结果（非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿），结合病史、血清学检查、支气管镜检查等，除外其他原因引起的肉芽肿性疾病后，可确诊结节病。简而言之，结节病的诊断主要依据：（1）具有相应的临床和（或）影像学特征；（2）组织学显示非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿；（3）除外有相似的组织学或临床表现的其他疾病。临床诊疗流程见图12。

▲图12 肺结节病临床诊疗流程

注：a包括血清血管紧张素酶水平测定、血淋巴细胞培养+干扰素释放试验（T-SPOT.TB）、IgG亚型测定，鉴于某些结节病患者可以合并多种自身免疫性疾病，对于有自身免疫性疾病提示的疑似结节病患者，建议查抗核抗体谱系列（包括抗核抗体、抗双链DNA、抗可提取核抗原系列、类风湿因子等）；b包括支气管肺泡灌洗液细胞学分析、淋巴细胞亚群分析、经支气管镜肺活检，经支气管镜淋巴结穿刺活检（视患者的病情而定）；c外科活检包括：（1）纵隔镜深部淋巴结活检，（2）胸腔镜下/胸外科手术下肺活检和（或）深部淋巴结活检，（3）皮下结节或浅表淋巴结活检

若无病理学依据，可以结合胸部影像学、支气管镜的相关检查结果，除外其他肉芽肿性疾病后，临床拟诊肺结节病，但需要密切临床随诊、动态观察病情变化。

鉴别诊断方面：不同分期的肺结节病临床及影像学表现不同，应根据其不同分期分别进行相应的鉴别诊断：（1）Ⅰ、Ⅱ期结节病：需要与结核感染、淋巴增殖性疾病、IgG4相关性疾病、恶性肿瘤等鉴别；（2）Ⅲ期结节病则需要与多种职业性肺病、肺结核等鉴别；（3）Ⅳ期结节病需要与多种病因所致的肺纤维化鉴别，比如多种职业性肺纤维化、特发性肺纤维化、其他多种原因引起的继发性肺纤维化等。

八、病变范围、病情活动性及严重程度的评价

在确诊结节病后，建议全面评价结节病患者的病情，明确结节病患者临床症状的严重程度、受累范围、受累脏器的病情程度等，以全面评价结节病患者的疾病活动性、严重程度，为制定合理的治疗方案、判断预后提供依据；并建议在治疗过程中，密切随诊、动态评价病情程度，以及时判断疗效、指导治疗方案的调整。

由于临床症状是否明显也是影响结节病治疗策略的一个重要因素，建议要仔细询问患者的临床表现，尤其是是否有乏力、消瘦等非特异性症状，以及是否有呼吸困难、活动后气短、心悸、晕厥等临床表现。

肺纤维化、合并肺动脉高压、心脏结节病、神经系统结节病以及多脏器受累是结节病预后不良的因素，建议确诊结节病后，进行全面的病情评价：（1）胸部增强+HRCT、肺功能（包括通气+容量+弥散功能）、心电图、肝肾功能全项；（2）若患者有视力下降、结膜充血等眼部不适，建议及时就诊眼科，以明确是否有结节病眼部受累；（3）若胸部CT上有肺动脉段增宽，肺功能显示弥散功能下降，建议进一步行心脏彩超、必要时行右心漂浮导管行肺动脉压力检测；（4）若心电图提示房室传导阻滞、室性心动过速等心律失常，和（或）心脏彩超提示左心功能不全，不能用常见的冠心病等来解释，建议及时心内科就诊，完善24 h动态心电图监测、心脏核磁，必要时行PET-CT、心肌活检，以明确是否有心脏结节病；（5）若有神经系统症状，建议神经内科就诊，并完善头颅增强核磁、腰椎穿刺等检查，以明确是否有神经系统结节病；（6）若有皮疹，建议皮肤科就诊，必要时活检；（7）若有血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）升高为主的肝功能损害，建议消化科就诊，进行腹部彩超、肝增强CT或核磁共振，必要时行PET-CT及肝活检。

九、治疗推荐

肺结节病有一定的自发缓解率，且因影像学分期不同而不同：Ⅰ期肺结节病的自发缓解率为55%~90%，Ⅱ期肺结节病的自发缓解率为40%~70%，Ⅲ期肺结节病的自发缓解率为10%~20%，Ⅳ肺结节病不能自发缓解。故而结节病的治疗需要根据临床表现、受累部位及其严重程度、患者治疗意愿以及基础疾病，制定个体化治疗方案，以改善临床症状、降低器官功能受损、提高生活质量、延长生存期、减少复发。

无症状的0或Ⅰ期胸内结节病无需系统性糖皮质激素治疗。

无症状的Ⅱ或Ⅲ期肺结节病，若疾病稳定且仅有轻度肺功能异常，也不主张系统性激素的治疗。

需要系统性激素治疗时：（1）适应证：①有明显的呼吸系统症状，如咳嗽、呼吸困难、胸痛等和（或）明显的全身症状，如乏力、发热、体重下降等；②肺功能进行性恶化；③肺内阴影进行性加重；④有肺外重要脏器的受累，如心脏、神经系统、眼部、肝脏等。（2）激素的用法及用量：对于肺结节病，通常起始剂量为泼尼松（或相当剂量的其他激素）0.5 mg·kg-1·d-1或20~40 mg/d；2~4周后逐渐减量，5~10 mg/d维持，总疗程6~24个月。同其他需要接受激素治疗的疾病类似，迄今尚无结节病患者的激素减量的具体方案，建议针对不同患者的病情程度、临床医师的用药习惯、激素相关的副作用等制定个体化减量方案。激素应用期间，对于无高钙血症的患者，可以加用双磷酸盐和钙剂，以减少激素所导致的骨质疏松。

吸入激素的治疗可以减轻咳嗽、气短等呼吸系统症状，尤其适用于气管镜下表现为支气管黏膜多发结节，且不需要给予全身激素治疗的胸内结节病患者。

免疫抑制剂治疗：（1）适应证：激素治疗不能控制疾病进展、激素减量后复发或不能耐受激素治疗。（2）用法用量：一般建议选择甲氨蝶呤，10~15 mg/周；若不能耐受可选择硫唑嘌呤、来氟米特及霉酚酸酯等。

生物制剂如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α拮抗剂对于激素联合免疫抑制剂治疗后仍无效、反复复发、或合并神经系统受累的患者，可以考虑使用英夫利西单抗或阿达木单抗。

肺移植是终末期肺结节病可以考虑的唯一有效的治疗方法。移植指征是活动耐力下降（NYHA功能Ⅲ或Ⅳ级），符合下列任意一条：（1）静息状态下低氧血症；（2）肺动脉高压；（3）右心房压增高，>15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

十一、展望

结节病是系统性肉芽肿性疾病，可以累及肺、眼、皮肤、心脏、肝脏、肾脏、神经系统等多个脏器和组织，希望通过建立全国多中心的结节病的前瞻性队列，以进一步认识中国结节病患者的临床表型、流行病学特征、转归，从而开展高质量的真实世界研究，提高我国结节病的诊断、治疗及科研水平：（1）探索结节病的可能病因或高危因素；（2）探索结节病的特异性的血清标志物；（3）遵循卫生经济学原则，规范结节病活检操作过程；（4）针对不同病情程度的结节病患者，制定个体化治疗方案，规范结节病系统性激素、免疫抑制剂、生物制剂的使用；（5）提高早期识别心脏、神经系统结节病的临床诊断能力，改善这类患者的预后；（6）制定针对Ⅳ期肺结节病患者的抗纤维化策略，包括抗纤维化治疗的时机、药物选择、疗程等。

内容来源：中华结核和呼吸杂志