【病例讨论】 肝素抗凝出现肝素抵抗1例

肝素是一种目前临床广泛使用的抗凝药，血管外科使用频率较高，使用后常见的并发症为出血、血小板减少症、过敏等。而肝素抵抗属临床非常罕见的并发症，我曾遇1例，因是本人亲自管的病人，故记述较祥，供大家在今后个工作中注意此并发症，以利工作并请各位前辈发表高见。
病例：
韩某，女，61岁，因“左下肢发凉、麻木、疼痛20余天”，经门诊检查后以“股动脉栓塞”收入院。患者入院前20天突发左下肢发凉、麻木、疼痛，呈进行性加重，无下肢肿胀。遂到当地医院就诊，给予输液治疗，用药不详。未见好转，入我院治疗。入院时患者一般情况可，无胸闷，气短，无发热，无肿胀，T：36.8℃，P：70次/分，R：20次/分，BP ：100/60mmHg。专科查体：左下肢皮色正常，皮温低，压痛明显。双股动脉搏动可，左腘动脉、足背、胫后动脉搏动消失。患肢痛觉正常。双下肢轻度活动受限。 初步诊断：股动脉栓塞（左）。入院后完善各项检查，予对症及支持治疗。于入院后当天在局麻下行左股动脉切开DSA下球囊扩张，置管溶栓术。术中见股总、股深动脉通畅，股浅动脉呈严重粥样硬化改变。术中应用0.2g/ml肝素盐水抗凝，肝素总量约200 mg，手术顺利，术后予肝素40mg q12h鞘，尿激酶10万u q12h导管持续泵入。患肢皮色可、皮温较低。术后第二天复查凝血四项时，出现严重高凝，反复4次抽血未能检查成功，考虑可能为罕见的“肝素抵抗”现象，即肝素未能实现抗凝，因特异体质反而导致高凝。立即停用肝素，改为低分子肝素皮下注射。予复查凝血四项（PT：17.2秒 PT-INR：1.56 APTT：165秒 TT：112.5秒 F：2.02克/升）并换药，刀口引流管20分钟引流出新鲜血液约300ml，考虑可能为低分子肝素抗凝并股总动脉切口缝合部渗血所致，予加压包扎并再次急症行股血管探查止血术。术中见股总、股深动脉、股浅动脉搏动良好，股总动脉缝合口内侧部及溶栓导管周围鲜血涌出，分别以6个0和4个0无创线缝合止血。手术顺利，术后患者病情明显好转，直至治愈出院。
　讨论
肝素抵抗即达到抗凝效果所需肝素量增加，如果每小时给肝素2000ｕ或更多的肝素，24ｈ总量达50000ｕ或更多，APTT不能相应的延长，则应考虑肝素抵抗。肝素抵抗可由多种因素引起，一般可由APTT的部分凝血酶原激酶时间来判断，也可通过分析血浆肝素水平和APTT与血浆肝素水平的比率判断，此患者4次采血即凝无法监测，属严重高凝，且停用肝素有出血现象，实属肝素抵抗现象。分析肝素抵抗可能是血小板减少症（HIT）的先兆，其机制尚未阐明，可能与下列因素有关：①血小板释放血小板因子4（PF4，一种天然肝素酶），与肝素结合，使肝素的抗凝作用减弱；②血小板产生的微小高凝颗粒促发的高凝状态使肝素的需要量增加。肝素的抗凝作用在于和抗凝血酶Ⅲ特异地结合，使抗凝血酶Ⅲ的构型发生改变,暴露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子Ⅱａ(凝血酶)、Ⅸａ、Ｘａ、Ⅺａ和Ⅻａ等丝氨酸蛋白酶类。另外，肝素还可通过中和内皮细胞表面电荷，促进血管释放组织因子途径抑制物、组织型纤溶酶原激活剂起抗凝作用。肝素入血后与多种血浆蛋白结合、细胞受体或细胞外基质结合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显差，尤其在皮下应用的情况下，也是同剂量肝素明显不同的抗凝活性以及肝素抵抗的原因。由此肝素抵抗的机理可能是运用溶栓药后残留血栓具有高度致栓性，是血栓扩大和再形成的根源，溶栓剂激活形成的纤溶酶同时激活血小板和凝血活性，斑块破裂部位富含血小板，溶栓使本已覆盖的血小板重新暴露。肝素应用后在体内与血小板结合，促使血小板A颗粒释放血小板因子4（PF4），血小板释放的血小板第4因子对肝素的灭活作用，使肝素失去抗凝作用。以上情况更多见于大分子肝素，一旦发现应立即停用肝素改用其他抗凝药物。