[资源]结节病
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系病因不明的多系统肉芽肿病,组织学特征为上皮样肉芽肿,累及各器官和组织,症状取决于受累部位和程度。主要发生在20~40岁。单一的激发因子或由多种伤害触发的防御反应紊乱可能是其病因,遗传因素也可能是重要的.病理组织学特征是有多个上皮样肉芽肿伴轻度或无坏死,通常见于纵隔和外周淋巴结,肺,肝,眼睛和皮肤,较少见于脾,骨骼,关节,骨骼肌,心脏和中枢神经系统.肉芽肿可完全消退或发生纤维化.
症状和体征
症状取决于受累部位,可以没有,轻微,或严重.开始时可有发热,体重减轻和关节痛.肝受累时常有持续热.外周淋巴结肿大是常见的,往往没有症状.甚至不重要的淋巴结也可有肉芽肿.器官功能可因活动性肉芽肿病或继发性纤维化而受损.咳嗽和呼吸困难可以很轻微或没有.
慢性结节病人常有皮肤病变(斑块,丘疹,皮下小结),鼻粘膜和结合膜上也可发生肉芽肿.结节性红斑,常伴有发热和关节痛。
70%的病人作经皮肝穿刺活检可发现有肝肉芽肿,他们可以没有症状并且肝功能检查正常.10%不到的病人有肝肿大.严重的进行性肝功能障碍伴黄疸是少见的.
15%的病人有肉芽肿性眼色素层炎,通常为双侧性.如不经治疗,可因视网膜受累而引起严重的视力减低,还可有严重的玻璃体炎或继发性青光眼.偶尔可有泪腺肿大,结膜和眼睑浸润,干性角膜炎.
5%~10%病人心肌受累,可引起心绞痛,心力衰竭,或致死性传导异常.
急性多关节炎可以很突出.慢性关节周围肿胀和触痛可能因指趾骨中骨质变化所致.急性踝关节周围炎常见,并无皮肤病损,常常不被认为有结节病.
中枢神经系统受累可表现为几乎任何类型病变,但是最常见的是脑神经麻痹(特别是面神经瘫痪),累及5%的病人.
尿崩症可以发生.高钙血症和高钙尿症(肺泡巨噬细胞和结节病肉芽肿分泌1,25-二羟维生素D增加所致)可引起肾结石和肾钙质沉着症而导致肾功能衰竭,但是强的松可以减少钙代谢紊乱的发生率.甲状旁腺功能亢进显得异常地多见,当高钙血症对皮质类固醇药物没有快速反应时,应考虑到这种可能.
实验室检查和诊断
90%的病人胸部X线检查有异常.常规的胸部X线检查常可发现有纵隔淋巴结病变.X线检查发现实际上普遍(90%病人)都有双侧肺门和右侧支气管旁淋巴结病变,尽管偶尔可见单侧性病变.肺部浸润在X线片上呈弥散细小的磨砂玻璃样变化,它可与淋巴结病变同时或其后出现；或无淋巴结病变可见；或表现为网状或粟粒状病变；或呈融合状或大结节,类似于转移病灶.咳嗽和呼吸困难可以很轻微或没有.进行性疾病的晚期结果是肺纤维化,囊性变和肺源性心脏病.
常有白细胞减少.血清尿酸常升高,但痛风很少.肝受累的结果使血清碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高.迟发型超敏反应的抑制是特征性的,但是阴性第二强度结核菌素反应则可肯定排除并发肺结核.黑人中常有高丙种球蛋白血症.
肺功能检查显示呼吸受限,顺应性降低,弥散能力减弱.CO2 潴留并不常见,尽管在伴有支气管内疾病或是晚期伴有肺纤维化或大泡的病人中常有气道阻塞.定期作肺功能检查对于估计病程进展和指导治疗是重要的.
无症状的病人如有典型的胸部X线片表现,可以诊断为结节病；如果胸片正常,但有上述症状和体征仍应考虑结节病.由于鉴别诊断包括淋巴瘤和真菌感染(例如组织胞浆菌病,球孢子菌病),组织活检和微生物学组织学检查是必要的,假如有症状并有皮质类固醇治疗的指征.如有表浅的或可触及的病变(如在皮内,淋巴结或结膜),采样作活检的话,结节病的阳性率＞85%.
当外周部位不能作活检时,通过纤维支气管镜采样活检是提供结节病组织学证据最好的第一步骤.50%~80%病人中可见肉芽肿,不管胸部X线片显示肺浸润还是只有肺门淋巴结病变.也可通过胸腔镜采取肺组织标本.
其他可作活检的部位包括外表正常的结膜或纵隔,后者可经纵隔切开或纵隔镜采样.肝活检时70%病例可见肉芽肿.必须排除单个器官(如肝脏)中的局部结节病反应,感染所致肺肉芽肿,超敏反应和异物反应.有疑问时,应在几处作活检,仔细寻找感染或异物反应.
60%的病人有血清ACE活性升高(＞2个标准差),可能反映了巨噬细胞活性.在组织胞浆菌病,急性粟粒性肺结核,肝炎或淋巴瘤的病人中它也可升高,因此是非特异的.肝病会减缓血清ACE的代谢排泄,由此使ACE活性升高.脑脊液ACE升高有助于诊断中枢神经系统结节病.组织ACE活性在结节病淋巴结中最高而不是在肺组织中.支气管肺泡冲洗术在大部分活动性结节病人中可显示有淋巴细胞增多症,但其指征很少,因为有超敏性肺炎的病人也有此症.然而支气管肺泡冲洗术的CD4/CD8比率在结节病中是升高的,而在超敏性肺炎中则降低.过去曾倡导用支气管肺泡冲洗术以确定是否需要用皮质类固醇治疗,近来的研究不支持这种用途.
全身镓扫描是结节病炎症敏感但非特异的指示物,可用于胸片正常或症状不典型的病人.病人纵隔和肺门淋巴结(λ征)和泪腺,腮腺及唾液腺中有对称性摄取增加,是结节病的特征性表现.镓扫描可提供活检的合适部位并有助于确定X线片上密度增深阴影是可逆性炎症还是长期持续肺结节病的纤维化.镓摄取对皮质类固醇很敏感,使用强的松的病人出现阴性结果是不可信的.
肺结核,曲菌病,隐球菌病,组织胞浆菌病,球孢子菌病和霍奇金病必须和结节病相鉴别.尚不能肯定在霍奇金病人中为确定病期而作肝活检时5%有典型的结节病肉芽肿这一点是表明两种疾病同时并存,还是对肿瘤的一种结节病反应.
临床病程和预后
要评估治疗效果是难的,因为常有自发性改善或消退.甚至于大片的肺门淋巴结病变和广泛的浸润都可在几个月或几年内消失.纵隔淋巴结病变有时可持续多年而无变化.有一组研究表明只有肺门淋巴结病变的瑞典病人82%在5年后X线检查显示已复原,有肺野阴影而复原的则为57%.另一组研究表明患肺结节病的白人在9年后有85%恢复,黑人病人则为65%.种族和肺外结节病对肺结节病能否恢复的预测是有帮助的：没有肺外病变的白人恢复率是89.4%；有肺外病变的白人为69.7%；无肺外病变的黑人是76%；有肺外病变的黑人则为46.4%. 有淋巴结病而无肺部疾病X线表现的病人预后较好.结节病结局良好的最可信的指标是出现结节性红斑.大约10%病人可因眼睛,呼吸系或其他器官的损害而丧失活动能力,但结节病的死亡率＜3%.最常见的死亡原因是肺纤维化导致心肺衰竭,其次是曲菌病造成的肺出血.
治疗
症状很少或没有的病人不需要治疗,即使有X线检查或化验异常(除非有持续高钙血症).异常的ACE活性,镓扫描和其他化验对判断症状性质是有用的,但是只有检查结果异常并不说明需要治疗.尚无有效药物可肯定预防肺纤维化.
皮质类固醇可加速消除症状,生理紊乱和X线变化.然而从远期结果来看受治疗者和未经治疗者之间的差别很少,而且治疗停止后常有复发.皮质类固醇可用于消除严重的症状(如呼吸困难,关节痛,发热)或肝功能不足,心律不齐,中枢神经系统受累,高钙血症,局部用药不能控制的眼病或致畸形皮肤病.开始剂量可用强的松每天15~20mg口服,或用甲基强的松龙每天10~12mg口服.如要迅速获得效果可每天口服60mg强的松或48mg甲基强的松龙,但很多病人难以耐受这样的剂量.有急性病(如严重的结节性红斑)的病人可能只需几周治疗,但是大部分需要治疗的病人是慢性结节病,需要治疗一年或更长时间.每天口服5mg强的松的维持量可以控制症状和X线表现,有些病人可能需要一直用药.皮质类固醇吸入可缓解轻度或中度的呼吸道症状.由于50%病例会有复发,停药后应每隔2~3个月作临床或实验室检查.
约10%需要治疗的病人对皮质类固醇可耐受剂量没有反应,此时可试用6个月甲氨蝶呤,开始剂量每周口服2.5mg,逐步按每周2.5mg口服增加,直至达到每周口服15mg总量,并需保持白细胞数＞3000/mm3 .使用甲氨蝶呤8周后可减少皮质类固醇,然后经常中断使用.治疗期间应每隔6周检查血细胞计数和肝脏的酶.
尽管在顽固的病例中免疫抑制药常常更有效,然而停药后常复发.长期用药的安全性除了甲氨蝶呤以外其他药都未证实.神经系统结节病或其他严重的结节病常需使用免疫抑制药.羟氯喹200mg口服每日2次对致畸性皮肤病的疗效比皮质类固醇更好.视网膜很少受累,但是仍应每6个月作眼科检查.
