结直肠癌的新治疗

乐沙定®—创新性的第三代铂类化疗药新进展

☆ 前言
乐沙定® EloxatinTM（奥沙利铂，Oxaliplatin）是继顺铂和卡铂之后第三代铂类抗癌药。乐沙定与顺铂有相同的作用机制，但表现出与顺铂不同的广谱的体外(in vitro)细胞毒性和体内(in vivo)抗肿瘤作用。在对顺铂存在内源性或获得性耐药的结肠癌及其它实体瘤中，乐沙定亦表现有抗瘤活性。
☆ 乐沙定在结直肠癌中的新进展
在临床前和临床研究中，乐沙定单药或与5-Fu联合应用对结直肠癌都显示出抗癌活性。对曾接受过5-Fu治疗或对5-Fu耐药的结直肠癌患者，应用乐沙定均能达到很高的有效率，包括完全缓解，同时可达到长期无进展生存和总生存。
在欧洲，乐沙定联合5-Fu/LV已被批准作为结直肠癌的一线治疗。常用化疗方案即　　　　　　　　de Gramont方案(FOLFOX 4)为：乐沙定85 mg/m2，静脉滴注２小时，第１天；LV 200mg/m2/天，静脉滴注２小时，第１~２天；5-Fu 400 mg/m2静脉推注，第１~２天；5-Fu 600 mg/m2静脉持续滴注22小时，第１~２天；每２周重复。
在转移性结直肠癌中，2000年有3个III期临床研究已证实，5-Fu/FA与乐沙定（FOLFOX）或CPT-11（FOLFIRI）联合方案的疗效优于单一5-Fu/FA治疗。C.Tournigand 等对未经治疗的转移性结直肠癌患者用FOLFOX或FOLFIRI治疗，出现疾病进展后交叉换组，研究目的是在先FOLFIRI然后FOLFOX（A组）或先FOLFOX然后FOLFIRI（B组）之间选择最佳的治疗顺序。FOLFIRI=每2周伊利替康180 mg/m2，第一天；FA200mg/m2第一天，5-Fu 400 mg/m2第一天静脉注射，随后2.4-3.0 g/m2持续静脉滴注46小时(简化LV5FU2方案)。FOLFOX=每2周乐沙定100 mg/m2第一天+同样的LV5FU2方案。共226名患者接受治疗。经独立专家组确认疗效并分析，A组（FOLFIRI→FOLFOX）或B组（FOLFOX→FOLFIRI）一线治疗均可取得较高的缓解率（56-57.5%），一线治疗的无进展生存期A组8.4个月，B组8.9个月。A组中有8名（7%）患者作了转移灶切除，7名（6%）患者达到了病理切除(R0)，B组20名（18%）患者作了切除，其中13名（11.5%）患者达到病理切除。既一线治疗后，乐沙定组（FOLFOX）患者手术根治的机会是伊利替康组（FOLFIRI）的两倍，两组间有显著性差异（表1）。两组间由化疗引起的3-4度毒性相比，B组（FOLFOX→FOLFIRI）毒性反应更低（C.Tournigand et al; Proc.ASCO 2001, A494）。
表1

FOLFIRI→FOLFOX FOLFOX→FOLFIRI

无进展生存期        8.4月            8.9月
手术切除          8pts（7%）          20 pts（18%）
病理切除（R0）        7 pts（6%）          13 pts（11.5%）

结肠癌最常见肝胆转移。美国Albents对28例该类患者，用乐沙定85 mg/m2+De Gramont q2w，平均治疗3周期后14例有效，其中10例接受手术切除（8例手术完全切除S-CR，1例S-PR，1例不能切除）。这项结果再次证实乐沙定对肝转移灶的控制使病人获得了更多的手术机会，从而可以达到长期生存。
☆ 乐沙定对其它肿瘤的临床疗效
乐沙定在胃癌，卵巢癌，非小细胞肺癌，胰腺癌，鼻咽癌，乳腺癌，头颈部肿瘤，食道癌，原发性肝癌，非霍奇金淋巴瘤的研究中得到了令人鼓舞的结果。
胃癌
法国P.Autru报道应用乐沙定为基础的FOLFOX-6，具体为乐沙定100mg/m2 ，LV400mg/m2 ，随后5-Fu 400 mg 推注，接5-Fu 3.0g/m2 civ 46hr，二周用药一次。共治疗46例胃癌患者，客观缓解率达46%，疾病无进展的中位时间为6个月；5位患者在获部分缓解后接受手术治疗，并且方案可被良好地耐受（P.Autru et al; Proc.ASCO 2001, A654）。也有报告乐沙定与CDDP合用的方案。
卵巢癌
顺铂耐药的生殖细胞癌患者的治疗始终是一个难点。乐沙定在体外实验中与顺铂仅显示部分交叉耐药性。已有多项试验研究了乐沙定在以顺铂为基础的化疗失败的复发性卵巢癌患者中的作用。A Osman报告对于铂类治疗失败的患者，乐沙定85mg/m2 ，q2w，5-Fu 370 mg/m2+ FA30mg，qw，接受治疗的12名患者，根据WHO标准，在10个可评价的病人中，1例完全缓解，3例部分缓解，进一步治疗仍在继续（A Osman et al; Proc.ASCO 2001, A2502）。临床研究显示，对已接受大剂量化疗的卵巢癌患者，乐沙定130 mg/m2 ，第1天，q3w，可取得与Topotican相似甚至更高的缓解率，并且具有更好的安全性（J.Baptist et al; Proc.ASCO 2001, A847)。
非小细胞肺癌
2001年第37届ASCO会议上发表的几项临床研究结果表明，乐沙定与健择或泰素组成联合方案对晚期非小细胞肺癌安全有效（表2）。
表2

               化疗方案 疗效 毒性

乐沙定  130 mg/m2 , iv 2h      25% (6/24) PR,  4度中性粒细胞减少2/28例
泰素    175 mg/m2 , iv 1h      21% (5/24) SD  3度神经毒性4/28例，
q3w                         喉痉挛1/28例

健择    1000 mg/m2 , d1,8      30% (3/10) PR,  血液学毒性低：
乐沙定  65 mg/m2 , d1, 8      1MR, 3SD    4度血小板减少2/13例，
q3w                        3度白细胞减少4例，
3度中性粒细胞减少3例，
1度神经毒性2例

健择    800-1500mg/m2 , d1,15    OR46% (13/28)   轻微的血液学毒性    
乐沙定  70-100 mg/m2, d1,15
q4w

Proc. ASCO,A2852, 2804, 2105
胰腺癌
临床前研究显示，可能是由于对DNA修复过程的抑制，铂类药物与健择联合应用具有协同作用。正是由于乐沙定潜在更高的生物学活性，以及和健择潜在的协同作用，有研究者对此联合方案进行研究。C.Lovet报告对64例患者采用GEMOX方案治疗：健择1000 mg/m2，第一天10mg/m2/分滴注；乐沙定100 mg/m2，第二天2小时滴注，每2周重复（C.Lovet et al ; Proc.ASCO 2001, A506）。C.Garnier报告对30例患者应用FOLFU GEMOX方案治疗：LV200mg/m2，2小时滴注，第1天；5-Fu400mg/m2 静冲，第1天，2000 mg/m2 48小时连续静滴，第1-2天，健择800 mg/m2，30分钟滴注，d3，紧接着乐沙定100mg/m2，2小时滴注，第3天，每3周重复（C.Garnier et al ; Proc.ASCO 2001, A620）。这2项乐沙定联合健择的临床研究均显示：联合方案可取得较高的缓解率（29%），无进展生存期延长（7.2月）,更多的患者得到临床改善，并能很好地耐受。
鼻咽癌
鼻咽癌是中国南方常见的恶性肿瘤之一。广州中山医科大学癌症中心内科、放射治疗科于2001年对常规单纯放射治疗与放射治疗同期合并乐沙定治疗局部晚期鼻咽癌进行随机II期临床对照研究，评价其客观反应、5年生存率及放疗同期合并乐沙定治疗的安全性。化疗：乐沙定70mg/m2，qw, 连续6周；放疗：常规放疗2Gy/次，qd，每周5次（周1~周5），原发灶总剂量70Gy/49天，颈淋巴结阳性总剂量64~66 Gy，预防剂量50 Gy；脊髓剂量控制在45 Gy内，每天照射所有照射野。治疗反应的评价在治疗结束时根据体格检查和放射学诊断进行，并于治疗后第一年每3个月、第二年每6个月进行一次评价。本研究计划在2002年完成。
☆ 乐沙定的药物不良反应
乐沙定具有良好的安全性，血液系统及胃肠道系统毒性轻微，没有肾脏毒性、心脏毒性和严重的听觉损伤。乐沙定引起的唯一特别的毒性反应是外周神经感觉异常，包括急性和累积性的。急性表现为肢端和/或口周的感觉迟钝和/或感觉异常，个别患者有咽喉部症状，可因寒冷或接触冷物体而激发或加剧，将乐沙定输注时间从2小时延长到6小时，并在乐沙定给药的最初1-2天内避免冷刺激，包括避免喝冷饮或呼吸较冷的空气，均可有效预防症状出现。有报告急性毒性可能与一过性的钙依赖的钠通道功能失调有关，有研究者用Na+ 通道阻滞剂Carbamagepine（CARB）达到预防乐沙定引起的I级以上的外周感觉神经病变（F.Eckel et al ; Proc.ASCO 2001, A579）。累积性的外周神经感觉异常为乐沙定的剂量限制性毒性，经神经活检及神经生理学研究证实累积性的神经毒性只影响感觉神经，不影响运动神经元，并且这种累积性神经症状的可逆性已被证实。此外，乐沙定的安全性在老年患者、体力状况差的患者或既往接受过放化疗的患者中没有明显改变。
☆ 结论
   乐沙定是一种新的抗癌药物，已在转移性结直肠癌一线治疗中显示出卓越的治疗价值。通过给予含乐沙定的前期化疗，使最初不能手术切除的转移性结直肠癌患者得到手术机会，并获得长期生存。乐沙定良好的耐受性，为患者带来更多临床改善的同时生活质量方面也得到提高。乐沙定与多种抗癌药可发挥协同或相加的抗肿瘤作用，新的联合方案具有良好的应用前景。