干细胞研究：来源于干细胞的胰岛细胞，有可能作为糖尿病的新疗法
杂志简介:（评价摘选自Medsci）
《糖尿病》（DIAΒETES）是一本内分泌学与代谢子行业的前沿医学杂志。主要涉及糖尿病、眼底病、内分泌学、糖尿病并骨质疏松症、糖尿病周围神经病变、代谢综合征等领域。
该篇论文原标题为：《干细胞衍生胰岛:作为治疗糖尿病的细胞疗法发展过程中组织学和功能评估的下一步》，是由宾夕法尼亚州费城佩雷尔曼大学医学院于2019年5月发表在该期刊上，论文一经发表，就引发了学术界的广泛关注。资料及本文插图均节选自Rickels M R. Stem Cell–Derived Islets: Next Steps for Histologic and Functional Assessment During Development as a Cellular Therapy for the Treatment of Diabetes[J]. Diabetes, 2019, 68(5): 901-903.
干细胞研究：来源于干细胞的胰岛细胞，有可能作为糖尿病的新疗法
【摘要】在体外经过诱导分化，干细胞可以转化为胰岛细胞，这给糖尿病治疗带来了新的希望。干细胞产生功能性胰岛β细胞第一种方法是体外分化为胰腺内胚层祖细胞阶段的人胚胎干细胞，体内进一步分化为功能性胰岛。第二种方法是在体外进一步分化为胰岛阶段，产生具有葡萄糖依赖性胰岛素分泌能力的细胞簇。两种方法结果均可以建立正常血糖。
【关键词】干细胞研究，糖尿病，胰岛素，胰高血糖素，细胞治疗
一、 前言
Ⅰ型糖尿病是由于胰岛中产生胰岛素β细胞的自身免疫破坏所致。因此，患者每日需要通过注射或持续皮下输液泵提供的外胰岛素治疗，以控制葡萄糖升高。然而，由于外来胰岛素提供药动学和药效学的限制，大多数Ⅰ型糖尿病患者无法达到预期。
人类干细胞产生功能性胰岛β细胞方法目前有两种，第一种是体外分化为胰腺内胚层祖细胞阶段的人胚胎干细胞，体内进一步分化为功能性胰岛。第二种是在体外进一步分化为胰岛阶段，产生具有葡萄糖依赖性胰岛素分泌能力的细胞簇。
二、方法
Pepper等人利用皮下“无装置”的部位，为链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型移植人胚胎干细胞衍生胰腺内胚层细胞。
三、 结果
所有胰腺内胚层细胞受体小鼠在200天内建立正常血糖，与胰岛移植物的体内分化和功能成熟一致，并维持500天以上，直到移植物去除。在500天的观察中，胰腺内胚层细胞移植物没有显示畸胎瘤形成的证据，表明中胚层分化的风险可能被消除。
四、 讨论
胰腺内胚层细胞移植物表现出对β-、α-、δ-、ε-和PP细胞的内分泌分化，类似于人的成熟胰岛组成。在人类Ⅰ型糖尿病的低血糖发展过程中，α细胞不能释放胰高血糖素，这是增加肝脏葡萄糖产生和纠正低血糖所必需的。因此，治疗Ⅰ型糖尿病的细胞疗法除了β细胞外，还需要功能正常的α细胞。
到目前为止，肝脏是唯一使移植胰岛能够持续逆转糖尿病并在大型动物模型和人类中实现胰岛素独立的部位。这可以解释为生物支架的表面积，由肝窦提供肝内植入支持，门静脉提供有限而关键的氧合，直到胰岛重新血管化肝动脉系统。在正常情况下，胰岛分泌的胰岛素和胰高血糖素进入门静脉循环，胰高血糖素会被激活，肝葡萄糖会随之产生。此外，暴露于肝脏的胰岛素在坐标脉冲中分泌，其振幅取决于功能性胰岛β细胞质量和对肝脏胰岛素作用的贡献。在Ⅰ型糖尿病患者中移植时，肝内胰岛重新建立胰岛素分泌，使肝胰岛素敏感性正常化，并恢复适当的胰高血糖素分泌，以应对胰岛素诱导的低血糖，使葡萄糖调节正常化。
【参考资料】
1. Pepper AR, Bruni A, Pawlick R, et al. Posttransplant characterization of longterm functional hESC-derived pancreatic endoderm grafts. Diabetes 2019;68: 953–962.
2. Carlsson PO, Espes D, Sedigh A, et al. Transplantation of macroencapsulated human islets within the bioartificial pancreas bAir to patients with type 1 diabetes mellitus. Am J Transplant 2018;18:1735–1744.
3. Pullen LC. Stem cell-derived pancreatic progenitor cells have now been transplanted into patients: report from IPITA 2018. Am J Transplant 2018;18: 1581–1582.
4. Rickels MR, Robertson RP. Pancreatic islet transplantation in humans: recent progress and future directions. Endocr Rev 2019;40:631–668
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