毛细支气管炎:经典病例与宏基因组分析

​病例介绍

患儿,男,6个月,主因“流涕5天,咳嗽3天,加重伴喘2天”入院。患儿于入院前5天出现流涕和鼻塞,入院前3天出现咳嗽,声声咳,无声嘶及犬吠样咳,无痉挛性咳嗽,咳后无鸡鸣样回声或屏气发作,无发热,自服“感冒冲剂”无明显好转。入院前2天出现喘息,夜间及晨起明显,活动、哭闹或吃奶后喘息加重。患儿精神食欲可,无明显烦躁不安,二便正常,否认异物吸入,3个月时心脏超声筛査未见异常。

个人史及家族史:患儿系34周剖宫产,无窒息及机械通气病史,无喘息史,无麻疹、百日咳病史,无结核接触史。生后4个月内曾反复湿疹。无哮喘及特应性体质家族史。体格检査:T36.5℃,R52次/min,P150次/min,体重10kg。神志清楚,精神反应可,营养佳,呼吸促,三回征(+),鼻翼扇动(+),口周微绀,咽轻度充血,气管居中,双侧呼吸运动一致,双肺叩诊呈清音,呼吸音粗,可闻及较多哮鸣音及少许细小湿啰音,心率150次/min,心音有力,律齐,各瓣膜区未闻及杂音,腹软,肝右肋下2cm,四肢、神经系统查体未见异常,无杵状指。卡疤阳性。

辅助检查:

①血常规:WBC 6.8×10^9/L, N 0.27, L 0.65, HGB 115gL, PLT 218×10^9/L;

②CRP<5mg/L;

③ RSV-IgM(+)其他病毒抗体均阴性,痰培养阴性;

④血生化、心肌酶谱均正常;

⑤胸部X线片提示两肺纹理增多,透光度增强;

⑥经皮SaO2 92%(空气)。

微生物宏基因组分析

（病原体的分子诊断平台）

在发病第5天和入院第2天采集的口腔拭子、鼻咽抽吸物和血清样本使用NGS平台进行多重亚基因组分析。核酸文库的构建如常规。然后使用Illumina HiSeq 4000测序仪对扩增的核酸文库进行126 bp的单次读取分析。使用前面描述的标准过滤原始序列读取以获得有效序列。

当排除噬菌体、口腔食物残渣引起的植物源性序列和样品处理步骤中使用的试剂（例如小鼠白血病病毒（MLV））的污染时，仅识别出人类RSV（基于NCBI分类数据库），口腔拭子中至少有一个特定序列和鼻咽抽吸（读长数为146）。血清标本中未检测到病毒相关序列。同时，大量与细菌相关的序列被读取，包括链球菌、副鳗鲡链球菌、肺炎链球菌、唾液链球菌、婴儿链球菌、猪链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、痰嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、盲肠肠球菌等在口腔拭子、鼻咽抽吸物或/和血清标本中也检测到条件致病菌（图1）。然而，尽管宏基因组分析显示序列读取被指定为细菌，但血液样本的细菌培养结果为阴性。

基于口腔拭子、鼻咽抽吸物和血清样本中病原体的读取数的热图如下。临床标本列在下一行，病原体名称列在左栏。从蓝色到红色的框表示观察到的亚基因组测序读数（读数在2^0到2^15之间变化）

治疗经过:入院后给予镇静、吸氧、吸痰等对症治疗;予沙丁胺醇、布地奈德、异丙托溴铵联合雾化吸入(空气压缩雾化泵),喜炎平静脉点滴,住院6天,好转出院。

病例述评

咳喘是婴幼儿的常见症状之一,其病因多种。现从以下几方面进行分析:

①感染性疾病,如毛细支气管炎、支气管炎、肺炎、百日咳、肺结核、支气管淋巴结结核、支气管内膜结核等。

②气管、支气管及肺的发育异常,如气管、支气管软化、狭窄,先天性肺发育异常,如支气管肺发育不良、先天性大叶性肺气肿、隔离肺等。

③婴幼儿哮喘(反复喘息出现时要鉴别诊断)。

④其他,呼吸系统疾病包括:闭塞性细支气管炎、囊性纤维化;气管、支气管内及肺内肿瘤;支气管异物等;胃肠道疾病包括:胃食管反流、气管食管瘘等;心血管疾病包括:血管环畸形、先天性心脏病、心力衰竭等。

分析本例患儿,虽有湿疹史,但喘息系第一次发作,无哮喘及特应性体质家族史,目前不能诊断婴幼儿哮喘,应随诊观察是否有喘息反复发作;

患儿无痉挛性咳嗽,咳后无鸡鸣样回声或屏气发作,不支持百日咳;起病急,无结核接触史,卡疤阳性,结合胸部ⅹ线片不支持肺结核、支气管淋巴结结核;

6个月发病,生后无机械通气等病史,无喘息反复发作,不支持先天性支气管肺发育不良及气管、支气管软化狭窄等先天性疾病;

心脏超声正常,除外先天性心脏病;结合患儿6个月婴儿,急性起病临床表现为鼻塞、咳嗽喘息,查体呼吸促,三凹征(+),鼻翼扇动(+),口周微绀,双肺可闻及较多哮鸣音及少许细小湿啰音 RSV-IgM(+),毛细支气管炎诊断明确。

毛细支气管炎最常见的病原体为呼吸道合胞病毒(RSV)90%的婴幼儿在2岁以内感染过RSV,其中约40%发展为下呼吸道感染。由于RSV感染后机体不会出现长期或永久的免疫力,因此常常出现重复感染。其他病毒如人类偏肺病毒( HMPV)流感病毒腺病毒和副流感病毒也可导致毛细支气管炎。少数可由肺炎支原体感染引起。

胸片与病情严重程度的关系并不确定,因此临床上不推荐常规行胸片检査。住院患儿若对治疗的反应欠佳,需进一步评估病情严重程度或怀疑其他诊断时,则应行影像学检查

抗病毒药物如利巴韦林(病毒唑)肌注及静脉给药效果不佳,吸入治疗亦存在争议。可应用干扰素雾化治疗等;合并细菌感染时,选用相应抗生素。

美国对RSV感染性细支气管炎诊治指南与国内诊疗实践或观点差异很大,尤其是在糖皮质激素应用方面。RSV毛细支气管炎患儿血浆中皮质醇增高可能是代偿机制,外源性糖皮质激素可干预炎性细胞的募集,降低炎症因子的水平,从而减轻RSV感染引起的气道炎症。而口服或静脉用皮质激素仍然是国内各地治疗此病的常用选项,但结合国内外权威文献及指南,应限于重症患儿,短疗程使用,且剂量不宜过大。般认为细菌感染在婴幼儿喘息的病因中不重要,抗菌药物的常规应用并不能改变其临床过程,因而对急性喘息性疾病一般无抗生素使用指证。

由于临床上常缺乏RSV或其他病毒感染的快速诊断手段,对急性病重婴儿的病因一时无法确定,或担心病毒感染可促使继发细菌感染,抗菌药物使用的指征常被放宽。一旦病毒感染诊断明确,临床过程符合病毒感染,应及时停用抗菌药物。

预防包括被动免疫预防和疫苗主动免疫预防,被动免疫国外将肌内注射的RSV单克隆抗体( palivizumab,帕利珠)用于高危婴儿如早产、支气管肺发育不良、先天性心脏病及免疫缺陷病的RSV感染预防,帕利珠可中和病毒,抑制病毒复制,具有良好效果。但值得注意的是该药不能治疗RSV感染。通过RSV疫苗进行主动免疫的研制与开发工作多年来虽取得了一定进展,但目前尚缺乏真正临床有效的制品。以上产品目前仍限于发达国家,在我国一般预防措施,如消毒隔离(手卫生)母乳喂养、避免被动吸烟等,是十分重要的。

总之,毛细支气管炎以典型鼻炎、呼吸急促、喘息、咳嗽、肺部哮鸣音及湿啰音、伴或不伴三凹征和(或)鼻翼扇动等为临床特征。婴幼儿多见,发病高峰为1~6个月,最常见病原体为RSV,需注意鉴别诊断,治疗以对症控制喘憋为主。