【共享】 含钆造影剂在血管造影中的临床应用

含钆造影剂在血管造影中的临床应用





中国人民解放军总医院介入医学科 王茂强 王仲朴





含碘造影剂是目前常规X线血管造影和数字减影血管造影（DSA）最常用的造影剂，CT增强扫描和绝大多数介入治疗操作也都需要使用含碘造影剂。一般认为，含碘造影剂的安全系数较高，机体对其毒副反应发生率低，特别是在新型非离子型造影剂在临床以后，有关碘剂毒副反应的报道大大减少。尽管如此，使用含碘造影剂仍然存在一定风险，如最近报道，一般患者对离子型含碘造影剂过敏的发生率为1-2/1000，对非离子型造影剂过敏的发生率为0.16/1000，其它毒副反应的发生率约0.5-2/1000；当患者存在肾功能不全的情况下，使用含碘造影剂做心血管造影后诱发急性肾功能衰竭的发生率则大大增高[1,2]。另外，当患者存在严重糖尿病、肝功能不全、严重心脏疾病、活动性结缔组织疾病、免疫缺陷多发性骨髓瘤、肾移植术后等，对碘剂副反应的发生率则明显增加。目前，使用含碘造影剂的绝对禁忌症包括对碘过敏、存在肾功能不全。因此，开发新型非碘剂型造影剂是当前临床放射学领域的新课题之一[3-5]。

含钆造影剂已被广泛用于普通MRI增强检查和磁共振血管造影（MRA），由于其原子序数较碘高、钆螯合物的毒副反应较碘剂低、具有与碘剂相似的药代动力学特点，而且与碘剂无交叉过敏，因而有一些学者将其作为含碘造影剂的替代剂用于X线血管造影检查，并取得良好效果[6-12]。本文对含钆造影剂应用于X血管造影的进展做一介绍。

含钆造影剂的理化特性顺磁性物质稀钍元素钆（Gd+3）是目前最常用核磁共振（MRI）造影剂，其于1976年进行动物实验，1987年经FDA批准后在美国正式投入使用，目前已被广泛用于MRI增强检查和MRA。由于离子型钆容易蓄积在肝脏、脾脏及骨髓，且有毒性，因此它必须与其他物质（如二乙烯五胺乙酸）螯合成稳定的化合物才能应用于临床。钆-二乙烯五胺乙酸（Gadolinium diethylenetriamine pentacetic acid, GD-DTPA）是第一个应用于临床的含钆造影剂，其分子量约500道尔顿。其它类型的含钆造影剂还有：Gadoterate meglumine (Gd-DOTA), Gadodiamide (Gd-DTPA-BMA), Gadoteridol (Gd-HP-DOSA), Gadobutrol (Gd-DO3A-butrol), 后三种是非离子型，渗透压较低，安全系数更高[13-17]。

血管内注射含钆造影剂后与含碘造影剂的药代动力学相似。钆的螯合物是亲水性，注入血管内后迅速向血管外间隙弥散，分布于组织间质间隙，不进入细胞内、不与血清蛋白质结合，不透过正常血-脑屏障，无特殊靶器管作用，在体液内结构稳定，在组织内的分布量取决于组织的血液供应、微血管的通透性以及细胞外间隙的容量。含钆造影剂几乎完全经过肾小球滤过、排除，极少部分可经消耗道、乳汁、皮肤等排除。在肾功能正常者，钆螯合物在机体内的半衰期约70分钟；肾功能不全患者（血清肌酸酐≥1.5 mg/dL[ 133 umol/L]），钆仍然主要从肾脏清出，只不过半衰期明显延长（最长达5.8小时）[2,3,13]。

含钆造影剂的毒副反应

含钆造影的毒副反应发生率很低。文献报道[13,14]，Gd-DTPA的LD50（半数致死量）为20 mmol/kg，其用作磁共振造影的剂量为 0.1-0.2 mmol/kg，安全系数约100-200，比含碘造影剂（安全系数为8-10）安全得多。目前，磁共振增强和磁共振血管造影使用含钆造影剂的量仅为其LD50的1-2%，X线血管造影（包括DSA、分泌性和逆行性肾盂造影）使用含钆造影剂的量为其LD50的2-3%。初期应用报道，静脉注射Gd-DTPA后轻度反应（如轻度头痛、恶心、呕吐、出汗等）的发生率约1%-3%，多数情况与患者过分紧张或存在其它因素有关，不一定与含钆造影剂存在相关性。应用离子型造影剂时，约少数患者于注射局部有热和轻微疼痛感。最近，美国Michigan大学医学院发表了对105家医院使用含钆造影剂毒副反应的调查报告，在687255例静脉注射Gd-DTPA做MRI增强的患者中，过敏样反应的发生率为0.001%，非过敏性反应的发生率为0.046%，后者绝大多数为轻度、无需特殊处理；在74275例使用非离子型含钆造影剂（Gadodiamide）患者中，轻度非过敏样反应的发生率为0.015%，轻度过敏样反应的发生率为0.016%；64005例使用Gd-HP-DOSA（一种新型非离子型造影剂）中，轻-中度非过敏性反应的发生率为0.267%，较严重过敏样反应的发生率为0.017%；调查还发现，首次使用含钆造影剂有副反应的患者，于第二次使用时不一定再发生类似反应；含碘造影剂与含钆造影剂无交叉过敏反应[14]。

含钆造影剂与含碘造影剂的肾毒性比较。含碘造影剂的肾细胞毒性作用早已为实验所证实[18]，对于肾功能正常的患者而言，在使用安全剂量范围内发生肾功能不全的几率很低；当患者血清肌酸酐水平≥1.5 mg/dL(133 umol/L)的情况下，使用含碘造影剂做心血管造影后诱发急性肾功能衰竭的发生率为11%、血管内介入治疗后发生急性肾功能不全的比例高达26%[1,2]。一般认为，含钆造影剂对正常肾功能无不良影响。动物实验表明，以10 mmol/kg单次静脉注射非离子型含钆造影剂， 或者1.25 mmol/kg/天、连续28天，对实验兔无肾脏毒性反应[17]。另外，肾功能不全患者对含钆造影剂有很好的耐受性。实验发现，使用较高剂量的含钆造影剂（0.5-0.6 mmol/kg）对于鼠实验性肾缺血模型进行含灌注后、对血清肌酸酐清除率无明显影响；绝大多数临床应用表明，对已经存在肾功能不全的患者，给予含钆造影剂剂量≤0.4 mmol/kg，不会加重肾功能障碍[1-9]。到目前为止，仅有波斯顿（Boston）大学医学中心的Gemery等报告一例肾功能不全患者、使用高剂量（0.44 mmol/kg体重）含钆造影剂做外周血管造影后加重肾功能障碍[10]。

含钆造影剂与含碘造影剂对X线衰减特性的比较

钆的原子序数为64，其K-缘吸收值约为52keV；碘的原子序数为53，K-缘吸收约为33 keV。由于钆具有较高的吸收X线能量特性，因此可用于X线血管造影成像。体外实验发现，在管电压高于72 kVp(72kVp±6)，含钆造影剂的影像质量优于含碘造影剂的图像，在管电压低于此值时，含碘造影剂的图像优于含钆造影剂图像[1-3]。应用体外CT扫描实验还发现，使用120 kV, 250 mA, 5-mm 层厚、2.5秒扫描时间，发现含钆造影剂（Gd-DTPA）的X线衰减值比含碘造影剂（Ultravist 370）高250%；实验还发现，90 mL的Gd-DTPA（47 mmol，约为FDA批准临床使用量的10倍）、静脉注射后做CT扫描可清楚显示颅底动脉环[7-9]。临床血管造影表明，应用钆类化合物做DSA，较理想的峰电压值为77-96kvp；应用较高的管电压（最高为96Vp）可获得较高质量的图像、清楚显示与颅底相重叠的血管、同时减少X射线的散射、减轻射线对皮肤的损伤[10-12]。有人曾比较使用含钆造影剂、管电压110 kV与使用含碘造影剂、管电压75kV做血管造影，发现前者可减少X线散射量约3.57倍[9]。

从理论上讲，含钆造影剂是一较理想的X线血管造影剂，但在实际做X线DSA应用时，其血管影像的密度却不如含碘造影剂的图像。主要原因与当前使用的含钆造影剂的钆离子浓度低有关。有人以80 kVp的管电压测量含钆造影剂对X线的衰减系数，发现用生理盐水稀释1倍后的Gd-DTPA，仅相当于40 mgI/mL的含碘造影剂的衰减值，而临床实际用于DSA的理想含碘造影剂浓度为 200-300 mgI/mL[2,8]。

含钆造影剂在X血管造影中的临床应用

一、含钆造影剂应用于X线血管造影的适应证和禁忌症

目前，应用含钆造影剂做X线血管造影的主要适应证有：⑴已知患者对碘剂过敏，同时患者存在使用二氧化碳做血管造影的禁忌症（如做膈上动脉造影、肠系膜动脉造影、存在心内-外分流情况下做静脉系造影等）。⑵患者已存在肾功能不全。⑶肾移植术后、患者仍然需要使用免疫抑制剂。⑷存在慎用含碘造影剂的其它情况，如过敏体质、多发性骨髓瘤等[1,2,4]。

对钆过敏患者是使用含钆造影剂的绝对禁忌症，但发生率极低；除此之外，在推荐使用剂量范围内（见下述），含钆造影剂无绝对禁忌症。尽管如此，对于严重肾功能不全、急性肾功能衰竭、存在诱发急性肾功能衰竭因素（如肾静脉血栓、急性排斥反应、全身感染、急性泌尿道阻塞等）、孕妇、哺乳期、近期有脑卒中或缺血发作史的患者，仍然应慎重使用含钆造影剂、特别是离子型含钆造影剂[14-16]。

二、含钆造影剂用于X线血管造影的剂量

对于使用含钆造影剂做X线血管造影的安全剂量目前尚无定论。如前所述，早期实验静脉内注射较高剂量的含钆造影剂（0.5-0.6 mmol/kg）、对鼠和犬的肾脏无不良影响[2]，给予实验动物单次静脉注射10mmol/kg，未发现毒副反应和心、肝、肾、脑等实质脏器损害[16,17]；但目前尚无含钆造影剂直接动脉内注射的实验研究报告。美国FDA批准使用非离子型含钆造影剂（如Gadodiamide）静脉内注射做MRI增强的上限量为0.3 mmol/kg (0.6 mL/kg)，而离子型造影剂（如Gd-DTPA）的上限剂量仅0.1 mmol/kg (0.2 mL/kg)。哈佛大学麻省总医院的Kaufman等最近报道使用非离子型含钆造影剂（Gadodiamide）做腔静脉造影的上限剂量为0.4 mmol/kg (0.8 mL/kg)、个别病例超过0.5 mmol/kg，未出现毒副反应和加重肾功能损害[2]。美国弗吉尼亚（Virginia）州立大学医学院的Spinosa等[1,3,15]报道应用含钆造影剂做腹主动脉、肾动脉及外周血管X线DSA的剂量为0.3 mmol-0.4 mmol/kg。亚立利桑那（Arizona）州立大学的Erly等[16]报告使用离子型含钆造影剂（GD-DTPA）做颈动脉造影的剂量为 0.3 mmol-0.4 mmol/kg，未出现毒副反应。一般认为，使用≤0.4 mmol/kg （0.8 mL/kg）的非离子型含钆造影剂做X线DSA和引导介入治疗是安全的，在使用离子型时应酌情减量。由于血管内介入治疗和做腔静脉DSA需要的造影剂量较大，因此在使用含钆造影剂时可用生理盐水稀释1倍；外周动脉造影可不稀释。

三、含钆造影剂在各部位血管造影的临床应用

1993年，日本学者Kinno等[6]首次报道应用离子型含钆造影剂（gadopentate dimeglumine）做X线肝动脉造影和急诊肝动脉栓塞治疗，作者报道的病例存在对碘剂严重过敏反应，使用离子型含钆造影剂的总剂量为27 mL(0.22 mmol/kg)，术中及术后未发生毒副反应。在此之后，含钆造影剂用于X线血管造影和介入治疗的病例陆续增多，应用部位涉及除冠状动脉以外的所有血管[1-5]。另外，含钆造影剂还被用于做CT增强扫描、肾脏分泌性和逆行性X线造影、鞘内-脑室-蛛网膜下腔注射MRI脑室造影等[19,20]。

㈠外周动脉造影及介入治疗 1996年Kaufman等首先报道应用Gd-DTPA对肾功能不全患者做外周血管DSA及介入治疗，使用剂量为0.22-0.27 mmol/kg体重，术后患者肾功能障碍无加重[8]。Murphy等随后报告对碘剂严重过敏患者、用Gd-DTPA作为血管造影剂做外周血管成型术获得成功[9]。联合应用二氧化碳和含钆造影剂做外周血管造影和介入治疗也有一些报告，其优点在于含钆造影剂显示血管狭窄的程度较二氧化碳可靠、而辅助使用二氧化碳可减少含钆造影剂的用量[1,3,11]。

㈡肾动脉及腹主动脉造影 含钆造影剂曾被用于对碘剂过敏和存在肾功能障碍的患者做腹主动脉和肾动脉造影，使用造影剂的类型包括离子型和非离子型，剂量从0.2 mmol/kg至0.5 mmol/kg体重不等，除个别个案报告外[10]，绝大多数患者无不良反应[4,7,8]。最近，有人曾观察对肾功能不全患者、使用含钆造影剂做肾动脉造影和介入治疗的安全性，并与二氧化碳进行对照。24例患者的血清肌酸酐均>1.5 mg/dL（133 umol/L），使用含钆剂量为0.3 mmol/kg体重，术前24小时内及术后24、48小时测量血清肌酸酐水平，术后增加值超过44 umol/L被认为有意义，结果显示92%（23/25）患者术后血清肌酸酐无有意义增高，1例肾移植后发生急性排斥反应和1例发生术中肾动脉胆固醇栓塞，发生血清肌酸酐有意义增高。与二氧化碳相比，钆显示肾动脉阻塞优于前者；而二氧化碳因充盈血管不全可出现假性阻塞[3]。最近Virginia大学医学院的Spinosa等[15]比较了25例用未稀释的非离子型含钆造影剂（gadodiamide，0.5 mmol/L）和同等剂量、稀释一倍的含碘造影剂（300 mgI/kg）做腹部动脉和肾动脉的造影结果，造影剂总量为32ml，注射速度、压力、取像帧频相同，采用双盲法阅片，由4位介入放射学医师对腹主动脉、肾动脉主干、肾动脉的一、二级分支的影像质量进行评估。结果表明，含钆和含碘造影剂显示腹主动脉的满意率均为100%，显示左肾动脉主干的满意率分别为80%、76%，显示右肾动脉主干的满意率分别为80%、100%。用稀释一倍含碘造影剂显示左、右肾动脉一级分支的满意率分别为72%、56%；用不稀释钆显示左、右肾动脉一级分支的满意率分别为40%、28%。用稀释一倍含碘造影剂显示左、右肾动脉二级分支的满意率为24%；用不稀释钆显示左、右肾动脉一级分支的满意率分别为8%、4%。结论：用不稀释的钆做动脉内注射造影、用量<0.3 mmol/kg，能满意显示肾动脉和腹主动脉；但对显示肾动脉的小分支价值有限。

㈢腔静脉造影 应用含钆造影剂做静脉造影报道较少[4]。哈佛大学麻省总医院[2]最近报道了应用含钆造影剂做腔静脉造影的经验。14例患者术前均存在肾功能不全（血清肌酸酐≥1.5 mg/dL），造影部位包括上、下腔静脉，下腔静脉过滤器植入术后，12例用0.3-0.4 mmol/kg体重的 gadodiamide、用生理盐水稀释1倍（总量60-80mL ），2例不稀释；10 mL造影剂用做手推试验注射，其余量用高压注射器注入，15-20 mL/秒，管电压为70-80 kV，术中监测内容包括心电图、血氧饱和度、心率、呼吸、血压。使用最大剂量为130 mL，平均剂量为45 mL±11。术中无过敏反应和其它不适。11例术后肾功能无改变[术后48小时内，血清肌酸酐增加幅度小于0.4 mg/dL]；3例因为存在其他因素[1例合并心功能不全、肾动脉狭窄、泌尿道感染，1例存在免疫缺陷、合并低血压、肌球蛋白尿，1例少尿、合并肝静脉、肾静脉血栓形成，患者的肌酸酐增高与含钆造影剂无明显关系。 ]、术后肌酸酐增加幅度大于0.5 mg/dL[ 44 umol/L]。

㈣颈动脉及脑血管造影。哈佛大学医学院的Kaufman等[21]等首先报道应用离子型含钆造影剂（Gd-DTPA）为1例肾功能不全患者做颈总动脉造影。法国学者Slaba等[5]、土耳其学者Arat等[12]曾分别报告应用非离子型含钆造影剂为肾功能障碍和对碘剂过敏患者做脑血管造影，使用剂量为0.2-0.3 mmol/kg体重，未出现不良反应和加重肾功能障碍的现象。最近，明尼苏达（Minnesota）大学医学院的Nussbaum等[22]报道了3例用含钆造影剂做颈区及椎基底动脉造影，均取得较满意的图像。亚立利桑那州立大学的Erly等[16] 报告了12例应用含钆造影剂做颈动脉造影的结果，同时与非离子型含碘造影剂（iohexol，300mgI/mL）进行了比较，在检查前做全面神经系统检查，术中做心电图、血氧饱和度、心率、血压监测，术后6小时内监测神经系统体征和生命体征；每次使用不稀释的Gd-DTPA 8mL，手推注射造影剂，2帧/秒，总量为32 mL（≤0.3 mmol/kg）；使用含碘造影剂的注射量、速度、取像帧频同含钆造影剂，由5为高年资医师进行独立双盲阅片，观察血管狭窄程度、影像质量；结果发现两种造影剂显示的颈动脉狭窄程度相似、无统计学差异，含钆造影的影像质量低于含碘造影剂，但前者能满足诊断要求，所有患者对含碘和含钆造影剂均无过敏反应，注射造影剂时各项生理指标无有意义改变。

㈤关于含钆造影剂与含碘造影剂和二氧化碳联合应用 含钆造影剂的费用较含碘非离子型造影剂贵，因而其目前尚不宜作为常规血管造影剂使用。在美国，含钆造影剂为4-5美圆/毫升，非离子型含碘造影剂约1美圆/毫升。当患者存在使用含碘造影剂的高危因素、需要限制用量时，可酌情使用含钆造影剂部分性替代前者，以减少毒副反应的发生率。二氧化碳是较理想的含碘造影剂替代剂、已被广泛用于除中枢神经系统、心脏、冠状动脉以外的外周血管造影，特别适合于对碘剂过敏、存在肾功能障碍和使用碘剂高危因素者，其优点包括价格低廉，制作容易，对肾功能无影响，但存在以下问题：目前尚无供商品使用的二氧化碳高压注射器、需要手推注射，注射速度不宜掌握；二氧化碳在血管内成像不是与血液混合、而是漂浮在上，因此存在低估血管直径的情况；由于二氧化碳可能不完全充盈血管、可造成过估血管狭窄的情况；轻微运动、肠道内的气体可严重影响二氧化碳血管造影的质量；仰卧位下、静脉内注入大量二氧化碳后，可因气体积聚于肺动脉的流出道、阻挡流出道血流，造成心脏低排现象。另外，二氧化碳过量可积聚在肠系膜血管内、造成腹痛，可导致肠梗塞、横纹肌溶解、蜂窝状胃炎等；在存在心内分流和肺动静脉瘘时，使用二氧化碳是禁忌症。在做上肢动脉造影时，少量二氧化碳返流至颈-椎动脉系统后可导致抽搐、意识丧失。而含钆造影剂则不具有上述二氧化碳做血管造影的缺点；其次，使用含钆造影剂所获得的图像优于二氧化碳造影。联合应用二氧化碳可以减少含钆造影剂的用量，以腹部血管为例，二氧化碳可协助确定主要血管分支的起源，而钆造影可准确显示狭窄程度、二、三级分支的解剖细节、协助介入治疗等。

小结

含钆造影剂可用于X线血管造影，特别适合于对碘剂过敏、存在肾功能不全、存在使用碘剂的高危因素以及有使用二氧化碳的禁忌症的患者。目前，由于含钆造影剂的钆离子浓度低，其影像质量低于使用含碘造影剂图像，但优于二氧化碳血管造影；另外，使用含钆造影剂能满足多数介入治疗操作。当前使用含钆造影剂存在的问题包括费用较贵、动脉内注射的最大安全剂量尚未确定、心脏和冠状动脉内注射的安全性尚有待进一步明确。

参考文献（略）