丙氨酰谷氨酰胺注射液临床药剂学调研（第6部分，不良反应专题）

丙氨酰谷氨酰胺注射液临床药剂学调研（第6部分，不良反应专题）

辛学俊，主任药师，浙江省台州市第一民医院，（台州黄岩，318020）

2019-03-13（稿）

摘要：

目的，探讨丙氨酰－谷氨酰胺在安全用药方面信息。方法，从丙氨酰－谷氨酰胺临床药剂调研获取的文献中，分类整理，提取不良反应组专题文献和临床药师参与会诊典型案例。结果 不良反应相关文献共16文，其中：个例报告10文.综述分析5文；实验报告1文，药学监护典型案2文，纠正药物性肝损害，药师作用突出，值得推荐分享。结论：医药护联合协作，更有利于推进丙氨酰－谷氨酰胺的安全用药建立。

关键词：丙氨酰谷氨酰胺  不良反应  药学监护  肝损害 配伍禁忌  临床药剂学

1，材料与方法

以本次调研获取的文献分类整理，提取不良反应组专题文献，共16文例报告，其中个例报告10文，综述分析5文，实验报告1文1文。现报告如下。

2，结果与分析

2，1，不良反应报告概况：

2，1，1，个例报告10文【1-10】。

文献【1】=【3797】-1，致定向力障碍1例；文献【2】=【3821】致严重呕吐2例；文献【3】=【3846】 致肝损害伴药疹1例；文献【4】=【3833】应用第18天发生皮疹；文献【5】=【3841】配伍山梨醇静脉滴注致不良反应1例；文献【6】=【3844】出现呼吸困难， 肢体抖动，不能平卧，2 例；文献【7】=【3853】报告血清尿素升高；文献【8】=【3792】报告1例肝硬化合并上消化道出血患者肠外营养支持的药学监护；文献【9】=【3791】 报告临床药师参与肠外营养相关性肝损害患者治疗的药学监护经验；文献【10】=【3387】以应用中发生不良反应，推断氨基酸注射液与丙谷胺酰胺存在配伍禁忌。笔者评论，需进一步佐证，目前依据不足。从不良反应报告角度，为个例报告。

2，1，2，综述分析5文【11-15】

文献【11】=【3828】报告不良反应17例分析：9 例配制浓度过高，6 例超说明书用药，1 例不合理用药，1 例滴速过快。严重 ADR 1 例和新的 ADR 1 例外，15 例均表现为恶心、呕吐、口干、心慌、心悸、腹胀，在停用、减慢滴速、止吐对症等相应措施后，症状消失、好转。本文讨论较有水平。   

文献【12】=【3822】26例不良反应分析。本院排名：2013—2015 年ADR丙氨酰谷氨酰胺注射液例数排名第一。不良反应累;转氨酶升高、肝损害为主。其中转氨酶升高、肝损害 25 例，呕吐 1 例。严重程度: 一般21 例 (80. 77%)，严重5 例 (19. 23%)。用药对象：主要用于治疗肿瘤、颅脑损伤、骨折、脑出血及蛛网膜下腔出血等。

评论ADR与用法用量关系: 要求:1 ：5(体积), 浓度不超 3. 5%,20g本品应500ML溶媒，临床供应不能容纳600，（浓度3.3%）药师建议：医嘱475ML使浓度超高（3.48%）。评论配伍关系：26例ADR中 “本品 20 g + (18AA) 475ml + 氯化钾 10 ml”2 例 ，“本品20 g+ (18AA) 475 ml + 胰岛素 7 IU/ml”1例。笔者点评：本人查阅，可配氯化钾；作者报告，和兰索拉唑、多种微量元素有配伍禁忌，应冲管；笔者点评：质子泵抑制任何药都不能配伍，微量元素配伍，早有争论。

作者评论ADR与临床表现：说明书规定 “本品连续用药不得超过 3 周”转氨酶升高、肝损害 25 例，呕吐 1 例。上述 26 例中，24天，25 d各1例，1 例呕吐，浓度为 3. 64% ＞3. 5%。

文献【13】=【3799】检索国内文献个案报道 １４例，分析，以消化系统不良反应较多，与溶媒及溶媒配比、静滴速度等有一定的相关性。

文献【14】=【3798】分析2015年1月～2017年10月于该院53例不良反应病例资料，18例未严格按照说明书用药，1例静脉滴速过快；除1例出现过敏反应外，其余以出现恶心、寒战、呕吐病例较多，出现恶心的有47例（88.68%），出现呕吐寒战的有23例（43.40%），出现呕吐的有13例（24.53%）。

文献【15】=【3913】报告该院2007—2009年20个临床科室报告的31例TPN输液反应病例进行分析。结果引起输液反应的原因主要有药物、患者体质、环境等因素。结论合理用药，注意配伍，严格遵守无菌操作规程，规范静脉输液的监控和管理，改善临床输液调配环境等是减少输液反应的关键。

2，1，3，实验报告1文

文献【16】=【3797】本文通过运动实验就其安全性进行评价。

（1）体外溶血试验---无溶血现象；（2）血管刺激试验--对血管无刺激性；（3）致敏实验--均为 0 级， 判为阴性；（4）同种皮肤被动过敏实验 （PCA）--抗血清均没有蓝斑形成， 结果为阴性。

2，2，药学监护典型案例，

2，2，1，文献【8】=【3792】报告临床营养药师在肝硬化合并上消化道出血患者肠外营养支持中的作用，通过两次会诊，建议患者的营养液中不再加入胰岛素，将20％脂肪乳调整为20％中／长链脂肪乳、复方氨基酸18AA．V)调整为六合氨基酸,葡萄糖酸钙1．0 g调整为0．7 g，并增加甘油磷酸钠10mL、丙氨酰谷氨酰胺滴速由2mL／min降至1．5mL／min，葡萄糖(i00mL：50 g)由300mL增加至350mL，同时检测血糖。结果：医师采纳了临床营养药师的建议，患者病情稳定，血糖控制平稳，直至患者上消化道出血症状得到控制，饮食恢复正常，未再出现低血糖症状。体现了临床营养药师参与患者的肠外营养支持等相关药学监护，对改善患者的营养状况及预后具有积极的作用。

用药分析与药学监护分享：

（1）肝功能异常的药学监护：

不合理的肠外营养药物会加重对患者肝功能的损伤。肝脏是芳香氨基酸分解代谢的场所，骨骼肌是支链氨基酸分解代谢的场所。中链脂肪乳，是肝功能异常、肝硬化患者的首选。

（2）肠外营养液稳定性的药学监护：

肠外营养液以胶体溶液、乳浊液的混合形式共存，属于不稳定体系，电解质超量会影响脂肪乳的稳定性，2价阳离子Ca2+<宜少于1．7 mmol/L，该患者处方中葡萄糖酸钙用量过大，将其用量由1．0 g减为0．7 g，可保持营养液的稳定性，避免引发油水分离现象。

（3）禁食患者肠外营养药物成分的药学监护：

丙氨酰谷氨酰胺是条件必需氨基酸，在高温下会变为有毒的焦谷氨酸，故一般的氨基酸溶液中没有该成分。在患者正常进食的情况下，丙氨酰谷氨酰胺为肠道所供应的能量约占总能量的70％以上，该患者上消化道出血，禁食、禁水，临床营养药师建议在营养液中加入注射用丙氨酰谷氨酰胺10 g，可加快肠内上皮细胞的更新速度、增强修复。老年患者在住院期间易发生低磷血症，该患者禁食、禁水，肾功能正常，营养药师建议在营养液中添加甘油磷酸钠注射液10 mL，预防低磷血症。

（4）肝硬化非蛋白热卡比例对患者血糖影响的药学监护：

肝脏是降解胰岛素的主要器官，肝硬化后，肝脏摄取的胰岛素减少，与胰岛素降解有关的酶活性降低，会失去对葡萄糖摄取的调节能力。肝糖原含量仅为正常人肝脏的1／2，生成量仅为正常人的62％，而糖异生量则超过正常人的2倍。该患者屡屡出现低血糖，临床营养药师首先调整了输注速度，由2 mL／min降至1．5 mL／min，并调整了非蛋白热卡比例，降低脂肪乳用量，增加25 g葡萄糖用量，使患者的低血糖症状得到了改善。药师先调速，后撤离，控制血糖。

      肝硬化会使脂肪的吸收、合成、储运、氧化分解等功能减退，每日的脂肪供给不宜过多，一般以40～50 g即可。该患者开始给予20％中／长链脂肪乳注射液(C8-24)中／长链脂肪乳注射液脂肪乳注射液(C8-24)250mL，0．5～1 h后出现低血糖症状，考虑系脂肪给予过多造成的。临床营养药师调整脂肪乳用量，减少至200 mL。通过将葡萄糖与脂肪乳与比例由1．3：1调整为1．75：1，增加葡萄糖用量，减少脂肪乳用量，减轻了患者的肝脏负担，缓解了低血糖症状。

2，2，2，文献【9】=【3791】报告临床药师在肠外营养相关性肝损害 （PNALD） 患者的临床营养治疗中的作用.他、分享如下：

【治疗过程药师建议】

建议将原有的 “全合一” 营养液配方中：(1)5％葡萄糖氯化钠注射液氯化钠注射液500 mL调整为0.9％氯化钠注射液500 mL；(2) 30％长链脂肪乳剂250 mL调整为20％中/长链脂肪乳剂250 mL；(3) 8.5％复方氨基酸注射液（18AA）复方氨基酸注射液（18AA） 1 000 mL调整为8％复方氨基酸注射液 （15AA） 750 mL；(4)并加用20％丙氨酰谷氨酰胺注射液100 mL和10％ ω-3鱼油脂肪乳注射液100 mL， 其余配方不变；(5)另加用保肝药物还原型谷胱甘肽、 S-腺苷蛋氨酸进行保肝退黄治疗；(6)并逐渐减少肠外营养 （PN）的量， 过渡到肠内营养 （EN） 。

    结果，医师采纳临床药师的调整建议，该患者的肝功能逐渐恢复正常。结论： PN使用时间， PN中脂质种类、 摄入量， 营养物过剩等是造成PNALD的主要因素。临床药师在患者的临床营养治疗中开展药学监护可确保营养药物安全、 有效地利用， 减少并发症及药物不良反应的发生。

【临床药师会诊分析发生肝损害的原因】

(1) PN制剂与患者肝损害的关联性评价：

3]，药物性肝损害的诊断仍属排他性诊断，首先要确认存在肝损害，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损害与可疑药物的相关程度。

经排查,可排除其他疾病及职业或环境引起的肝损害；可排除胆道病变、酒精性肝损害;可排除病毒性肝炎及自身免疫性肝炎。患者出现的肝损害与原患疾病及其他病因相关性均不大。

入院初始治疗的药物, 卡络磺钠、血凝酶、丙戊酸钠、奥硝唑等对对肝功能影响较小. ，头孢唑肟钠对肝功能的影响为一过性的, 。使用上述药物时患者肝功能无异常表现，故可排除本次使用的药物对肝损害的影响。使用PN制剂之前肝功正常，使用PN制剂12 d 后出现疲倦、巩膜黄染，检查发现肝功能异常，经临床药师会诊后排除其他药物因素，考虑为PNALD。调整“全合一”营养液的配方后，患者肝功能异常指标得到明显改善，ALT、AST在7 d 后基本恢复正常，TBIL 7 d 内下降20％；继续减少PN制剂的量，逐渐过渡到EN，最后恢复正常饮食，患者胆红素峰值水平14 d 下降50％，30d 肝功基本全部恢复正常。结合PNALD文献报道[4]，考虑该患者的本次肝损害与PN制剂的使用相关性大。

(2)PNALD可能的发病机制

该患者而言，PN 使用时间，PN 中脂质种类、摄入量，营养物的过剩，过多的氨基酸、糖以及热量的摄入可能才是影响PNALD的重要因素。

【PN使用时间】 

PNALD的基本病变为胆汁淤积，而胆汁淤积需要一定的过程和时间，一般在PN 应用后约2 周出现。PNALD 的发生率与PN 使用时间呈正相关，并且随着PN使用时间的延长，肝损害的程度越来越重[。

【脂质种类与摄入量】

 目前已证实长期行PN 患者胆汁淤积的发生与大豆油脂肪乳剂量呈正相关[6]，血清胆红素随着脂质用量减少而下降，这说明PN 中脂质是PNALD发病的重要因素

    传统的长链脂肪乳剂清除速度及水解速度均较慢。中链脂肪乳剂浆清除率和利用率更高，因而可能更适用于应激状态。脂肪乳剂是否对肝功能产生损害的关键是用量，目前认

为将PN配方中脂肪乳剂的量控制在1.0 g/（kg·d），可以避免或减少PNALD的发生。，临床药师建议调整脂肪乳剂的品种，将长链脂肪乳剂调整为中/长链脂肪乳剂，调整方案后患者的肝功能得到了改善。

【营养物过剩】

除了过多的脂质摄入因素，糖还是氨基酸营养物过剩也都会引起肝脏病理及生化改变，静脉能量过剩将引起转氨酶升高及肝脏脂肪变性。临床药师在调整营养方案时建议减少营养底物的摄入，调整葡萄糖和脂肪的供能比例，减少氨基酸的剂量

【饮食】

长期禁食的患者易发生PNALD。肠蠕动减少，胃肠激素水平降低，导致胆汁淤积。，长期禁食导致细菌及内毒素增殖、易位；而感染也是形成PNALD 的重要因素。

3，讨论

丙氨酰谷氨酰胺注射液临床不良反应，需要进一步跟踪研究。以消化道反应多见，肝功能损害占一定比例。临床营养药师参与临床肠外营养治疗，是药学知识实践与临床结合的综合体现，有更大发展空间。临床药师必须走专科化发展道路。

文献

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