如何选择关键靶点PI3K、AKT和mTOR的抑制剂？针对癌症中的PI3K / AKT信号通路

原创 2018-07-23 订阅号APExBIO

PI3K / AKT信号通路的异常激活会导致癌症的发展。PI3K家族分为四类：I类，II类，III类和IV类。I类可以进一步分为IA和IB类。本文主要介绍IA类PI3K。

IA类PI3K是由调节性p85亚基和催化性p110亚基组成的异二聚体。前者由PIK3R1（p85α，p55α和p50α）和PIK3R2（p85β）基因编码，后者由PIK3CA（p110α），PIK3CB（p110β）和PIK3CD（p110δ）编码。

PI3K的信号传导是在细胞表面受体激活时触发的。p85与活化的受体酪氨酸激酶（RTK）或相关的衔接蛋白的结合激活催化亚基并使其更接近质膜。在那里，p110磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2，质膜的次要组分）以产生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），其作为激活各种效应蛋白（包括AKT）的第二信使。AKT的活化是通过3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）和mTOR复合物2（TORC2）的磷酸化完成的。反过来，AKT的激活导致TORC1的激活，AKT和TORC1均调节促进细胞的存活、生长和增殖等途径。另外，p110α和p110δ可以被Ras（GTP酶转换蛋白）进一步激活，Ras不与p110β结合。Rac和Cdc42蛋白有助于激活p110β以响应G蛋白偶联受体（GPCR）激活。TORC1信号传导还充当负反馈调节机制以抑制来自RTK的信号传导。最后，肿瘤抑制因子PTEN使PIP3去磷酸化并返回PIP2（图1）。

图1 PI3K（IA类） / AKT信号通路的激活

（此图列出了多种抑制剂，不知如何选择抑制剂的可作为参考）图2 PI3K（IA类） / AKT信号通路的药理学抑制。PI3K通路可以在多个节点上被药理学抑制，包括pan-PI3K和同种型特异性抑制剂，只靶向TORC1或同时靶向TORC1和TORC2的mTOR抑制剂以及AKT抑制剂，这些抑制剂可以直接抑制PI3K活性。值得注意的是，选择性mTOR抑制剂仅显示有限的长期功效，可能是由于RTK下游TORC1信号传导的反馈抑制的释放，导致PI3K / AKT活化增加。为了解决这个难题，已经开发了许多双PI3K / mTOR抑制剂。该图显示在不同临床开发水平下的抑制剂，突出了靶标和组织特异性。

由受体酪氨酸激酶或Ras过度活化驱动的癌症在很大程度上依赖于p110α的信号传导，而PTEN缺陷的肿瘤通常依赖于p110β的存活。最初和最成功的策略之一是针对血液系统癌症中的p110δ。Idelalisib（CAL-101）是一种选择性p110δ抑制剂，是美国FDA批准用于治疗B细胞恶性肿瘤的第一种PI3K抑制剂。鉴于p110δ的表达仅限于白细胞，该抑制剂能够实现有效和选择性的靶向，对其他组织的副作用最小。最近，美国FDA加速批准copanlisib（BAY 80-6946）作为复发性滤泡性淋巴瘤患者的治疗方法。Copanlisib是一种静脉注射的PI3K抑制剂，对p110α和p110δ同种型具有显著活性。最近，也有研究报道了p110α特异性抑制剂alpelisib作为实体瘤单一药物用于首次人体Ia临床试验。

原始论文：

Isoform-Selective Phosphatidylinositol3-Kinase Inhibition in Cancer.

Journal of Clinical Oncology.（影响因子：26.303）

PMID: 29517943.