重度儿科急性呼吸窘迫综合征临床救治的出路

引用本文: 洪小杨, 封志纯. 重度儿科急性呼吸窘迫综合征临床救治的出路 [J]. 中华儿科杂志,2018,56( 5 ): 324-326. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2018.05.002

从1994年的"美欧专家共识"到2012年的"柏林标准"再到2015年的"儿童急性呼吸窘迫综合征（pARDS ）：儿童急性肺损伤共识会议推荐"，急性呼吸窘迫综合征（ARDS ）和pARDS的定义、诊断和治疗不断进行修订；加之呼吸支持技术的进步，成人ARDS的死亡率从20世纪80年代的55%～65%，下降到目前的35%～40%，pARDS总体死亡率也下降到与成人相仿水平（35% ）[1,2,3]。但是重度pARDS死亡率仍居高不下，困境如何**？救治出路在何方？笔者谨在此抛砖引玉。

一、体外膜肺氧合（ECMO）应用

机械通气是pARDS救治的基石，近年来最大的进展是"肺保护通气"策略用于避免呼吸机相关性肺损伤（VALI）。Amato等[4]主张控制高驱动压是避免VALI的关键，但迄今未取得共识；目前既有资料支持小潮气量通气，也有研究发现10 ml/kg潮气量预后更佳[5]。不过，这些争论并未影响该策略在pARDS临床救治中的广泛应用；只是在呼吸机参数设置满足肺保护通气要求的前提下往往无法保证重度pARDS患儿最低限度换气和通气[6,7]，因而期待有更进一步的临床救治技术措施[8]。

ECMO可直接有效地改善氧合和通气，更重要的是同时保障了肺保护通气策略实施。Green等[9]研究显示，危重程度匹配的53对pARDS患儿，ECMO联合肺保护通气组的病死率显著低于常规机械通气组。但ECMO在pARDS应用仍存在两个方面问题：一是介入时机，指南推荐ECMO用于氧合指数（OI）>40或动脉氧分压（PaO2 ）／吸入氧浓度（FiO2）<60的极度危重pARDS[10]。Erickson等[11]研究提示pARDS的OI值从13上升到16以上时，死亡率增加40% ；OI>40的指征是否过严、导致介入过晚而丧失救治机会？二是我国儿童重症监护室（PICU）的ECMO技术尚局限在少数单位，ECMO实施的成本较高、操作有创、管理复杂、医生成长周期较长、潜在并发症较多[12]，在不同程度上约束了儿科ECMO技术的推广。

现今，我国经济发展使ECMO费用不再成为问题；而且各地已普遍开展了儿科体外循环手术，具备了一定的技术基础；近年在先行ECMO中心的推动下，一些单位也开始了尝试。笔者单位近10年已开展儿科ECMO逾百例，其中重度pARDS救治取得了显著疗效。我们体会到开展ECMO技术的关键是需要体外循环、心血管外科和PICU医护人员的积极参与且密切配合；在国家当今大背景下，如果相关医疗机构领导充分重视、有力组织，在未来3~ 5年内各省、市、自治区均建立一至数个儿科ECMO中心是完全可行的。在此基础上再开展多中心研究探讨ECMO救治pARDS最优化的介入时机，获得具有自主知识产权的成果，有望更有效地改善重度pARDS救治效果。

二、具体分析与综合救治并重

ECMO在内的体外生命支持意义主要是争取器官损伤恢复的时间窗口，而不能代替重度pARDS救治中对因对症治疗等疾病根治措施。

研究表明ARDS与新生儿呼吸窘迫综合征直接原因都是肺表面活性物质（PS)功能异常，临床表现和组织学特征也类似；不同之处是ARDS的PS异常是继发于不同病因导致的肺部炎症反应，PS异常之前已存在弥漫性肺泡损伤和急性肺泡上皮、肺毛细血管内皮细胞损伤。pARDS的炎症性病因众多，需要具体分析对因施治。

目前公认可根据病因将pARDS分为肺内和肺外两型[13]。肺内型pARDS救治对因治疗相对简单，严重低氧血症时PS替代治疗可有较好疗效[14]。肺外型pARDS叠加于脓毒症、创伤等全身性重病之上，临床诊治更为复杂、困难，单一措施的应用可能有相应方面的改善，但难以取得根本好转，如PS治疗可能在一定时段改善低氧血症而往往不能改善其他器官功能，妥善的综合救治才有可能改善预后。

有研究证明重视原发病治疗和其他重要脏器的支持能改善ARDS预后，如合并肾功能障碍时尽早给予连续肾脏替代治疗[15]。辅助治疗也需要关注，Girard等[16]研究显示，给予镇静镇痛可以降低ARDS患者氧耗和减轻继发肺损伤，缩短机械通气、重症监护室（ICU）停留和住院时间；Wiedemann等[17]研究发现，在满足循环灌注的前提下避免液体超负荷，可缩短ARDS机械通气时间和ICU停留时间。

可见，重度pARDS的病理机制决定了临床处置必须具体分析与综合救治并重。此外还需指出，循证医学评价疗效的终点是死亡，而重症患者的存活需要综合措施共同妥善运用，这可能是重症医学领域循证研究结果经常相互矛盾的原因，值得认真商榷。

三、从技术到科学

21世纪信息技术、生物技术和新材料三大技术**浪潮的不断推进，现代重症医学特别是器官功能替代装备和技术得到持续发展，如智能化呼吸机、一氧化氮吸入、连续血液净化、ECMO等明显提高了危重症患儿的救治成功率，但重度pARDS疗效依旧，受何制约？笔者认为其瓶颈是基础研究没有突破性进展。

Menezes等[18]研究显示pARDS肺内型损伤最初靶细胞是肺泡上皮细胞损伤，而肺外型损伤主要是炎症因子介导的肺毛细血管内皮细胞损伤。脓毒症致ARDS的机制首先是内毒素引起白细胞介素8(IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性因子释放并活化中性粒细胞，造成肺毛细血管内皮细胞损伤；其次是炎症反应激活的凝血级联反应。

据理论推测，采用细胞和分子生物学、临床组学、生物信息学等技术方法，从不同层次认识炎性瀑布反应中各种因子及其作用的复杂交织关系，发现损伤或修复的关键物质以及它们产生和作用的机制，筛选基因或抗体疗法的作用靶点，研究相应的基因治疗或抗生物活性因子抗体的新药，可能是探索有效防治ARDS的新策略和方法。

抗血小板药物阿司匹林应用于ARDS救治已经初步显示了可能的前景。早在1982年，脓毒症ARDS尸体病理解剖发现肺部毛细血管大量微血栓形成，血小板在其中扮演重要角色[19]。血小板被炎症因子活化后出现变形、表达P选择素和脱颗粒作用，活化血小板与中性粒细胞和肺毛细血管内皮细胞黏附，局部微血栓形成并进一步释放促炎因子[20,21]。动物模型中发现阿司匹林可以减少ARDS模型动物肺组织血小板和中性粒细胞的募集，下调炎症反应强度[22]。临床研究也发现住院前应用阿司匹林的ARDS人群，出现重度ARDS的比例和死亡率均明显降低[23]。

内毒素清除值得研究。一项随机对照研究发现，利用多黏菌素B包被的血液灌流装置救治腹源性严重脓毒症或脓毒性休克患者，可以明显降低循环中内毒素水平，改善预后[24]。

此外，病因的早期鉴别也很关键。Calfee等[25]和Meyer等[26]根据pARDS肺内和肺外型损伤的靶细胞差别，通过检测血清中特异的生物标志物快速鉴别pARDS病因，结果有助于具体分析精准地治疗。

综上所述，重度pARDS救治的根本出路在于科学研究及其成果的临床转化。我国儿童重症学科目前尚处于技术的生长阶段，相关科学研究工作欠深入。临床技术属应用或学习层次，侧重于解决"做什么""怎么做"的问题，是救治患儿生命的手段；而科学研究属探索或认识层次，侧重于揭示疾病和诊治客观过程的因果性、规律性，是技术发展的理论基础。技术和科学研究两手都要硬，大力加强重度pARDS的科学研究，获取成果转化为临床高新技术，才能形成良性循环，取得重大突破。