人体微生态典型论文梳理（2017）

  以肠道微生态为代表的人体微生态的研究是当前国际生物医学研究热点，重点聚焦人体微生态失衡与多种重大慢性疾病的互作关系，及其在疾病预防、诊疗中的重要作用。但由于人体微生态本身特征及其与疾病关系过于复杂，相关研究还处于进一步攻坚阶段，但随着宏基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等组学技术的飞速发展，人体微生态相关研究正得到深入、系统的推进。鉴于人体微生态与肿瘤、免疫系统疾病、代谢系统疾病等多种重大慢性疾病具有强相关，且我国当前疾病负担的80%以上是慢病，因此以人体微生态结构为研究切入点，研究人体微生物在多种重大慢性疾病发生和发展过程中的动力学变化，阐明微生态失衡与代谢、免疫调控的网络作用关系及其在肿瘤、消化系统疾病、代谢系统疾病等多种慢性病的发生、发展中的作用机理，推进医学转化研究，为重大慢病的治疗和预防提供新思路和新策略，开发对应的疾病预防、治疗的微生态制剂和药品，从而有效降低我国居民慢病负担，提升总体健康水平。

   人体微生态领域研究重点在如下两方面，一是人体各部位微生物分布、种类及结构的组成及其动态变化；二是人体微生态与肿瘤、消化系统疾病、免疫系统、代谢系统疾病、神经精神系统疾病、循环系统疾病等重大慢病间的关系研究。2017年该领域学者在人体微生态领域取得了诸多突破和典型成果，多篇论文在Nature、Science、Cell、NatureMedicine等顶级期刊发表。我国学者在该领域也有较多研究，但高影响力的典型成果欠缺。通过研究探索人体微生态与多种慢性疾病发生发展的关系，从微生物角度寻找多种疾病早期诊断和治疗的标志物与靶标，通过另辟蹊径开发新型的针对肠道微生态为靶点的防治策略和药物，将是当前和未来人体微生态研究重点。本报告依托2017年度人体微生态领域代表性论文综合梳理年度科研重点发现与进展。

1.人体各部位微生物种类、分布及结构研究

人体微生态特点、种类、分布及结构研究是人体微生态研究的起点，同时也是基于人体微生态的疾病诊疗相关研究的基础。

（1）美国人体微生物组计划发布第二阶段数据

9月份，Nature刊载美国NIH“人类微生物组计划”（HumanMicrobiome Project，HMP）第二阶段iHMP的最新研究数据（首份报告于2010年公布），在这项报告公布了来自265个人的取自多种身体部位以及不同的时间点的1631份样本，利用DNA测序工具进行分析的宏基因组学结果。研究精确鉴定出了不同的身体部位的微生物间的差异，以及随着时间的推移不同微生物各自会发生怎样的变化，该部分研究结果提供了一个关于人体微生物中病毒和真菌最大的描述；鉴定出了每个身体部位中含有特定菌株的微生物群；描述了使微生物帮助维持人类健康的生化活动；鉴定出了随着时间的变化人体微生物及它们的生物化学过程会如何变化（DOI:10.1038/nature23889）。

（2）人体微生态生物多样化三维空间结构图谱研究

今年10月，PNAS杂志公布了采用探针和光学现象方法的人体不同部位微生物的三维空间结构，揭示了肠道菌群和身体其他部位（口腔）菌群之间的区别，口腔中观察到了高度结构化的微生物群落，而肠道微生物是极度混合状态存在，这种混合效应使宿主和微生物之间保持了稳定的共生关系（DOI:10.1073/pnas.171596114）。

（3）人体微生态菌群在发育期间就已经定植人体

1月份，Nat Med论文指出在直到6周时，不同生产方式出生的婴儿体内的微生物组成与数量并没有明显差异，人体微生物主要定植于体内发育时期，而非接种于生产阶段。（DOI:10.1038/nm.4272）

（4）肠道菌群营养代谢机制研究

1月份，Nature发表纽卡斯尔大学关于肠道细菌细胞膜通过一个底物结合蛋白（SusD）和一个通道转运蛋白（SusC）组成的蛋白复合体摄取营养物质过程，为众多肠道菌群研究提供了重要的基础（DOI:10.1038/nature20828）。

（5）抗生素影响肠道微生态机制研究

4月，NatureCommunications论文指出动物试验表明，生命早期施用低剂量青霉素对肠道菌群、脑生理和社会行为都有持续影响，联合施用一种益生菌可以预防这些改变（DOI:10.1038/ncomms15062）。

（6）肠道菌群与人体交互作用机制研究

今年9月，Nature论文揭示肠道菌群与人类细胞对话机制，肠道微生物中通过富含N-酰基酰胺合成酶基因，编码的脂质可以和人体细胞G-蛋白偶联受体（GPCR）相互作用，以调节胃肠道生理学特征（DOI:10.1038/nature23874）。

2.人体微生态与肿瘤

多项研究结果显示人体微生态与肿瘤的发生和发展有密切关联，且直接并影响参与肿瘤的免疫治理和化疗的过程和结果。

（1）Oncotarget：人体局部微生态与肿瘤关系密切

今年10月，Oncotarget论文指出乳房组织局部微生物组紊乱与乳腺癌的发生密切相关，而健康女性乳房组织中含有更多的甲基杆菌属细菌。

（2）Gastroenterology：肠道微生物可导致结直肠癌

8月，Gastroenterology刊载香港中文大学研究成果，通过将结直肠癌患者的粪便微生物移植给了有癌症发生条件的小鼠，发现可以直接这推进了小鼠肿瘤的出现，其中脆弱拟杆菌增加、普氏粪杆菌减少和细菌多样性的减少与促癌过程密切相关，该研究为肠道微生物导致直肠癌提供了直接的证据（DOI:10.1053/j.gastro.2017.08.022）。

（3）肠道微生态与肿瘤免疫疗法治疗效果密切相关

今年10月， Neoplasia刊载Harold C. Simmons癌症综合研究中心关于恶性黑色素瘤患免疫治疗研究成果指出，肠道内存在特定微生物（Bacteroides thetaiotaomicron, Faecalibacteriumprausnitzii, Holdemania filiformis）的患者会对癌症免疫疗法（免疫检查点抑制剂nivolumab）产生较好的反应（DOI: 10.1016/j.neo.2017.08.004）。

11月，Science连续刊载两篇论文证实肠道微生物影响PD-1/L1抗体的肿瘤治疗效果。美国德州大学安德森癌症中心关于肠道菌群响癌症对免疫疗法作出的反应的研究结果指出，接受抗PD-1抗体免疫治疗的黑色素瘤患者的口腔微生态和肠道微生态检测结果显示，口腔菌群未发现明显差异，而肠道微生态显著影响癌症的免疫治疗效果。研究结果显示更高的肠道细菌多样性的患者免疫治疗效果更佳，肠道微生物组拟杆菌（Bacteroidales）可抵抗免疫治疗富含瘤胃球菌（Ruminococcaceae）可促进免疫治疗效果、粪杆菌（Faecalibacterium）对免疫治疗效果无相关性、拟杆菌水平与更快的疾病进展相关联（DOI:10.1126/science.aan4236）。另一篇研究法国古斯塔夫•鲁西癌症研究所的研究证实肠道微生态对于PD-1/L1抑制剂抗体治疗晚期肺癌、肾细胞癌和膀胱尿路上皮癌等肿瘤患者效果具有非常重要的作用，其机制可能Akk菌和希拉肠球菌等微生物诱导树突细胞释放炎性介质白介素-12（IL-12），从而募集更多的CD4+T细胞集中到肿瘤周围有关，而影响肠道微生态失调的抗生素可使PD-1/L1抗体失去肿瘤治疗效果（DOI:10.1126/science.aan3706）。

（4）Science：人体局部微生态影响肿瘤化疗效果

9月份，Science论文指出胰腺瘤中的携带胞苷脱氨酶（cytidine deaminase, CDD）的基因的细菌可代谢化疗药物吉西他滨（gemcitabine），从而使化疗失效，在化疗的基础上进行抗生素治疗可能显著地优于单纯的化疗（DOI:10.1126/science.aah5043）。

3.人体微生态与消化系统疾病

由于肠道微生态一直是人体微生态研究的重点，且肠道微生态直接参与人体正常生理过程，因此对于消化系统的生理和病理过程有着直接相关性。

（1）Science论文揭示肠道菌群保持肠道健康机制

    8月份，Science论文指出肠道细菌通过消化膳食纤维产生的副产物（短链脂肪酸），短链脂肪酸与为微生物消化膳食纤维造成的厌氧环境共同协助肠道细胞维持肠道健康（DOI:10.1126/science.aam9949）。

（2）Science论文揭示肠道菌群降低肠道炎性水平机制

8月份，Science刊载动物实验证据表明肠道罗伊氏乳杆菌通过代谢色氨酸产生3-吲哚乙酸，从而增加肠道上皮内耐受性的T细胞（CD4+CD8αα+）产生，降低肠道炎性反应，从而总体降低炎性肠病的发生（DOI:10.1126/science.aah5825）。

（3）Hepatology论文指出粪便菌群移植能用于治疗顽固性乙肝

   1月份，Hepatology杂志发表厦门大学附属中山医院论文指出粪便菌群移植（FMT）可以诱导相当一部分长期抗病毒治疗后仍为持续的HBeAg阳性病例的HBeAg清除（DOI:10.1002/hep.29008）。

4.人体微生态与免疫系统

（1）肠道微生态可提升免疫水平和总体健康水平

11月份，Cell发表论文指出将野生小鼠肠道细菌移植给实验室“无菌”小鼠后，可显著降低实验系统炎症，提高流感病毒感染的生存率，提升结肠肿瘤（炎症或突变导致的）的抵抗力（DOI:10.1016/j.cell.2017.09.016）。

（2）肠道微生态与人体免疫系统关联机制研究

11月份，Nature发表斯坦福大学的论文，指出肠道中存在的生孢梭菌通过代谢色氨酸产生吲哚丙酸（IPA），改变血液IPA浓度，进而影响免疫系统和整体健康水平（DOI:10.1038/nature24661）。8月份，Science论文指出罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）是可以调节特殊免疫细胞的肠道微生物，且色氨酸是辅助有益菌发挥重要成分（DOI: 10.1126/science.aah5825）。

（3）肠道微生态与类风湿性关节炎高度关联

   7月份，JCI文章指出肠道常见的细菌分泌的两类蛋白质（GNS和FLNA）能够引发类风湿性关节炎患者体内的免疫反应，GNS以及FLNA两类蛋白属于类风湿性关节炎的特异性自体抗原物质，均能够引发T细胞与B细胞的免疫反应（DOI: 10.1172/JCI93450）。

（4）肠道微生态与1型糖尿病有密切关联

   9月份，PNAS论文指出生活在机体肠道中的微生物菌群等环境因素或能影响个体1型糖尿病的发生，通过修饰肠道菌群或有望治疗1型糖尿病（DOI: 10.1073/pnas.1705599114）。同月PNAS另一篇研究指出人体发育特定阶段肠道微生态的紊乱可使得机体抵抗自身免疫系统疾病机制（组织相容性复合体基因）失去效果，从而引导1型糖尿病等自身免疫系统疾病的发生（DOI: 10.1073/pnas.1712280114）。

1月份，JCEM论文指出1型糖尿病可能与肠道炎症和细菌密切相关，1型糖尿病患者与未患糖尿病的正常人以及腹腔疾病患者在消化道炎症以及肠道细菌构成方面存在差异（DOI：10.1210/jc.2016-3222）。

（5）肠道微生物与自身免疫系统机制

9月份，Cell发表Santamaria和卡明医学院关于肠道微生物组与自身免疫疾病存在关联机制论文，揭示肠道微生物组调节促炎性细胞和抗炎性细胞的新机制。肠道细菌拟杆菌（Bacteroides）通过表达的一种蛋白（整合酶，integrace）招募白细胞来杀死一种导致炎症性肠病（inflammatorybowel disease, IBD）的免疫系统细胞，从而阻止IBD发生。这些相同的过度活化的白细胞也是导致糖尿病等其他的自身免疫疾病的细胞，从而证实了肠道微生物组对免疫系统的直接影响（DOI:10.1016/j.cell.2017.09.022）。

（6）肠道微生态与多发性硬化症密切关联

今年9月，PNAS论文指出肠道细菌可能在多发性硬化症（MS）的发展中起作用，微生物群有望作为疾病的治疗靶点，其中A. muciniphila和A. calcoaceticus加重了炎性免疫应答，而P. distasonis可缓解炎症。（DOI: 10.1073/pnas.1711235114; DOI:10.1073/pnas.1711233114）

10月，PNAS发表Rutgers大学关于肠道微生物影响多发性硬化疾病恶化的动物实验证据，证明肠道菌群可以促进、诱发多发性硬化具有重要的作用，且该相关性在幼年时期最为明显（DOI:10.1073/pnas.1615715114）。

（7）肠道微生态与红斑狼疮密切相关

7月份，Microbiome发表来自弗吉尼亚理工大学的研究者动物实验研究证据，肠道乳酸杆菌可有效缓解狼疮病患者的后期肾脏疾病损伤，而睾酮可影响该有益效果（DOI:10.1186/s40168-017-0300-8）。

5.人体微生态与代谢系统疾病

近年来，越来越多的证据显示人体菌群与肥胖、糖尿病等人体代谢系统疾病的发生发展密切相关。

（1）NatMed论文指出肠道细菌可用于肥胖症和糖尿病的治疗  

   1月份，Nat Med发表论文提出动物实验显示，肠道细菌Akkermansia muciniphila可以抑制和持久改善肥胖和糖尿病（doi：10.1038/nm.4236），接种灭活后的菌群可有效果。

（2）ScientificReports论文指出调节肠道微生态可预防2型糖尿病

4月份，ScientificReports论文指出血清中高浓度的吲哚丙酸可以预防2型糖尿病，而吲哚丙酸是肠道细菌产生的代谢产物，人体可以通过高纤维食物增强吲哚丙酸的产生（DOI:10.1038/srep46337）。

（3）NatMed论文指出二甲双胍通过调节肠道微生态产生降糖效果

   今年5月，NatMed发表论文指出二甲双胍通过促进了细菌Akkermansia和Bifidobacterium的生长达到降低血糖效果。（DOI:10.1038/nm.4345）

6.人体微生态与感染性疾病

  在我国感染患者众多，既往研究指出肠道菌群的保护和破坏后的重建对于复杂感染性疾病治疗具有极其重要的意义。

8月份，Nature论文指出接种有益肠道细菌可预防新生儿败血症。采用简单的合生素（益生菌+益生素）的植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）与果寡糖（fructooligosaccharide）的组合在新生儿中能够有助预防有时是致命性的败血症和降低下呼吸道感染（DOI:10.1038/nature23480）。

同月，Science论文指出肠道细菌通过代谢类黄酮可抵抗流感病毒感染造成的肺部损伤  这种被称作Clostridiumorbiscindens的肠道细菌降解类黄酮从而产生一种增强干扰素信号的代谢物（脱氨基酪氨酸，desaminotyrosine, DAT），干扰素是一种协助产生免疫反应的信号分子，可以阻止小鼠发生流感相关的肺部损伤。整个过程是靶向病毒作出的免疫反应的信号通路（DOI:10.1126/science.aam5336）。

7.人体微生态与神经精神系统疾病

肠道微生态与神经系统关联机制得以解释。6月份，Cell论文揭示肠嗜铬细胞发挥着化学传感器从而联系肠-脑神经反射的机制（doi：10.1016/j.cell.2017.05.034）。    

  在精神系统研究方面，8月份，Biological Psychiatry论文指出婴儿的认知发展水平与特定种类的肠道微生物显著相关（DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2017.06.021）。

8.人体微生态与代谢系统疾病

肠道微生态与代谢调节密切相关。今年11月，Cell Metab论文指出肠道微生态在“隔日断食”方法带代谢调节效果中起到重要作用。研究证实隔日断食的方法能够刺激白色脂肪组织内形成具有棕色脂肪细胞特征的米色脂肪，并且能够显著地改善肥胖状态、胰岛素抵抗和脂肪肝，肠道菌群的发酵产物（醋酸和乳酸）介导了该路径（DOI: 10.1016/jNaNet.2017.10.007）。  

9.人体微生态与心血管系统疾病

11月份，Nature发表MIT关于肠道菌群通过TH17轴调节血压的研究论文，证明了高盐饮食会降低某种有益细菌（乳酸杆菌等）的数量，导致Th-17的促炎性免疫细胞的数量升高，导致高血压的发生，而增加了肠道有益细菌可阻止高盐饮食诱导的高血压（DOI:10.1038/nature24628）。

本文来自贾晓峰科学网博客。