EMT发生的分子机制之Wnt/β-catenin信号通路

近年来研究发现，EMT，即上皮间质转化的异常与肿瘤的发生和发展有着密切的联系。大量研究结果显示，众多细胞内信号转导途径参与了EMT过程。本文简要阐述目前研究最多的Wnt/β-catenin信号通路。

Wnt/β-catenin信号通路不仅在胚胎发育中发挥了一定的作用，而且与许多人类肿瘤的发生发展也有密切联系。例如在乳腺癌、大肠癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤中均发现Wnt的过量表达。

当Wnt与其受体卷曲蛋白（frizzled ，Frz）结合后，Frz作用于胞质内蓬乱蛋白（Dishevelled，Dsh），该蛋白能够抑制GSK-3β的活性，阻断β-catenin的降解途径，使β-catenin在细胞质中蓄积，并进入细胞核，与T细胞因子（T cell factor/ lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）相互作用，激活下游靶基因（如 c-myc，cyclinD1，WISP等）的转录。其中，c-myc能够诱导哺乳动物上皮细胞形态变化，增强细胞的非锚定依赖生长能力；而WISP与结肠癌的发生具有一定的联系。因此，这些基因的活化能够促进EMT的发生，启动肿瘤生长和转移程序。

另有研究表明，GSK-3β的活性受到抑制时，其对转录因子Snail的磷酸化作用减弱，导致Snail的降解途径被阻断，在细胞核内的蓄积增加。Snail是EMT过程中的重要转录因子，属于锌指结构转录因子Snail家族的医院，又被称为Snail1，最初被发现于黑腹果蝇中。Snail除促进胚胎发育过程中原肠胚和中胚层的形成外，还具有其他广泛的生物学功能，如调节细胞分化、运动、凋亡等。Snail与辅抑制子蛋白mSin3A、组蛋白去乙酰化酶HDAC形成复合体后，进而与E-钙粘蛋白的E-box结合，导致E-钙粘蛋白的启动子区组蛋白H3/H4乙酰化水平降低和组蛋白H3甲基化水平的升高，使染色体形成紧密构象，从而下调E-钙粘蛋白的表达，并破坏细胞膜上的E-钙粘蛋白/β-catenin复合物。这将大大增加胞质内β-catenin的表达水平，进而增强TCF/LEF的转录，导致EMT的发生和肿瘤转移。

研究显示，Wnt与其他信号通路相互整合，促进EMT的发生发展过程。RTK/Ras/MAPK通路中的MAPK 和PI3K/ILK/PKB通路中的PKB均具有抑制GSK-3β活性的功能，因此这两条通路能够与Wnt/β-catenin信号通路共同作用于GSK-3β，上调Snail的水平，进而降低E-钙粘蛋白的表达，促进EMT的发生和肿瘤转移。Wnt信号还能够激活Wnt-Ca2+、Wnt-JNK等非典型通路及其它通路，其中Wnt-Ca2+通过钙离子依赖性蛋白激酶、钙调蛋白和转录因子NF-AT发挥作用；Wnt-JNK信号通路通过Dsh激活JNK，并迁移入核，调节转录因子c-jun、ATF2、Elk1、DPC4、p53等的活性而起作用。这些非典型通路的活化，在EMT和肿瘤侵袭转移过程也发挥了重要的作用。

除Wnt/β-catenin信号通路以外，还有许多信号通路也参与了EMT过程，将在之后的文章中一一阐述，敬请关注！