药品注册入门法规（扫盲贴）

将相关内容整理如下，望各位大神批评指正。

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友情提示：

此帖最早成稿于2017-9，内容以该时间节点之前的法规为主。而近一年国内法规有较大变动（如，CFDA收回大部分申报受理权、临床改备案制、接受境外临床数据等），但未能及时更新，烦请大家选择阅读。

个人认为，近一年诸多法规的**和调整，可以看作是CFDA在逐步落实 《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字[2017]42号）的要求，所以请诸君务必仔细研读该意见。

——写于2018年8月底

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1.      现行法规

现行的《药品注册管理办法》（以下简称，管理办法）仍为2007年10月颁布的第28号令。虽然后来有过修订版本，但均为征求意见稿，并未正式实施。故相关法律依据还是以第28号令为准。

此版管理办法包括6个附件（中药、化药、生物药、补充申请、再注册和新药监测期），详细规定了注册分类及其申报资料的要求，以及临床要求等内容。申报资料主要包括综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料和临床试验资料。

药品分为中药、化药和生物药三类。其中生物药又分为治疗用和预防用两种，单抗属于前者，后者主要是疫苗类产品。中药分为9类，化药分为6类（在2016年3月**了新的化药分类方法，变为5类，将新药定义为全球新），治疗用和预防用生物制品均分为15类。

生物创新药可按照1类、2类和7类申报；生物类似药可按2类、7类和15类申报，但均需按照新药申请的程序申报（《管理办法》第12条）。进口生物制品需要按1类、7类和15类申报。【国内单抗多以2类申报】

1类、2类和7类的申报资料要求差异不大，申报时对照资料目录准备即可。各项资料对应的研究内容基本上都有相应的指导原则，可在CDE网站上查询下载。现在药品研发注册讲求QbD，需要在刚开发的时候就严格按照各项要求进行。

 2.      申请类型

新药上市申请分为临床申请（IND）和上市申请（NDA）两个阶段。非创新药的申请包括验证性临床和ANDA（仿制药、改剂型）。

ANDA：不需要提供临床前（动物）和临床（人体）数据来证明其安全性和有效性，但必需提供产品生物等效性的证明材料。

在美国，IND既不需要批准，也不需要不批准。如果30天内FDA没有同申办者联系，则表明临床实验可以开始了。

3.      生物类似药的开发

CFDA在2015年2月**了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[1]，对一些共性的问题进行了阐述，但并未对细节问题进行说明。值得注意的有两点：

第一，  生物类似药的定义。《指导原则》里规定，生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。【个人理解：如果氨基酸序列都不一样，则后续需要大量药学工作证明产品与原研一致】

第二，  适应症外推。需要首先证明产品与原研的临床相似，才能为推到“临床相关的病理机制和/或有关受体相同，且作用机理以及靶点相同的”适应症。【上市以后，超适应症使用是另一回事儿】

业内有生物类似药可减免临床II期的说法，但未找到明确的法律规定，推测为生物类似药开展临床的通用做法。但减免临床II期，应以产品前期药学研究与原研的高度一致为前提，否则，直接跳过临床II期（100例）开展III期（300例），也有很大的风险。

以上提到的临床病例数，为《管理办法》规定的最低病例数。实际临床过程中，可以通过与CDE协商，最终确定入组病例数。

[1] http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/115103.html

4.      受理号

2005年后，我国药品注册申请的受理号开始规范，由4位字母+7位数字组成，有时后面还有各省的简称。不过这个汉字的简称主要是方便体现受理的省局，没有的话对注册也影响不大。

★ 前面4个字母的含义

    第一个字母：只有2种情况，分别代表国内注册（C）和进口注册（J）。

    第二个字母：一般有4种情况，分别代表新药（X，原化药1~5类，中药1~8类，生物制品1~14类）、仿制药（Y，原化药第6类，中药第9类，生物制品第15类）、补充申请（B）和再注册（Z）。【B一般在补充申请被拒后申请复审时出现，如CBHR即为国内化药补充申请后申请复审】

   第三个字母：一般有4种情况，分别代表化药（H）、中药（Z）、生物制品（S）、辅料（F，如化药常规辅料和生物制品大多数试剂盒）。

   第四个字母：一般有6种情况，分别代表申请生产或者销售（S，国内是申请生产，进口为申请销售），申请临床（L），进口分包装（F），补充申请（B），再注册（Z），复审（R）。

★ 7位数字的含义

   前面2位是受理年份的后两位。后5位一般是流水号。

注：紧挨着年份的2位数字的第一位如果是9的话，说明该品种是企业完成生物等效性后直接寄国家局药审中心申请生产，由药审中心发的。

 5.      药品批准文号

药品批准文号的格式为：国药准字H（Z、S、J）＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。

《进口药品注册证》证号的格式为：H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号；《医药产品注册证》证号的格式为：H（Z、S）C＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。

新药证书号的格式为：国药证字H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。

2002年后，要求每种药品的每一规格发给一个批准文号[1]。

[1] 关于统一换发并规范药品批准文号格式的通知http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/10061.html

注：我国药品批准文号在2001年和2002年进行过2次集中换发和规范。“8位数字”中第1、2位为原批准文号的来源代码，其中“10”代表原卫生部批准的药品，“19”、“20”代表2002年1月1日以前国家药品监督管理局批准的药品，其它使用各省行政区划代码前两位代表原各省级卫生行政部门批准的药品（比如“13”为河北省、“61”为陕西省）。“8位数字”中的第3、4位为换发批准文号之年公元年号的后两位数字，但来源于卫生部和国家药品监督管理局的批准文号仍使用原文号中年号的后两位数字。如在2000年的批准文号为“卫药准字（1997）X—01（1）”换发为“国药准字H10970001”，“国药准字H11020001”中“H”表示化学药品，“11”为北京市行政区划代码前两位，“02”为换发之年2002年的后两位，“0001”为新顺序号。

6.      提交药品申请的时间

虽然《管理办法》第19条规定，对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。但2009年开始实施的《专利法》第69条第5款：“为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的”，以及中国的法律效力体系，仿制药的申报时间不再受专利期满的限制。药企可在专利期届满前完成临床试验，甚至拿到生产批件，但不允许上市销售。

7.      临床申请（新法规：递交国家局）

在2015年11月之前，临床试验需要分期申请。CFDA颁发的临床批件内容标明“批准I期临床试验”，待申请人完成临床I期后，需要提交补充申请，经审批后才能开展II期或III期临床。

根据2015年11月CFDA颁布的《关于药品注册审评审批若干政策的公告》（2015年第230号），对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式。在I期、II期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。

可在CDE官网的临床试验登记平台[2]查询国内临床试验的开备案情况。但需要注意的是，此平台是2013年9月以后才启动的，仅收录了2013年以后开展的临床试验，2013年之前结束或开展的临床试验尚未找到官方收录。

[2] http://www.chinadrugtrials.org.cn/

新药临床注册流程如下：

药物临床试验应当在批准后3年内实施，逾期未实施的，原批准证明文件自行废止。各期临床试验开展前均需要在CDE网站上备案，获批件1年内未完成首次提交备案公示的，申请人须提交说明；3年内未完成首次提交公示的，批件自行废止。

临床信息备案平台是CFDA于2013年9月建立的[3]。公告要求，凡获国家药品监督管理部门临床试验批件并在我国进行临床试验（含生物等效性试验、PK试验、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等）的，均应登陆CDE信息平台，按要求进行临床试验登记与信息公示。此外，备案记录与药品技术审评和监督检查工作关联，药物临床试验进程中的沟通与交流将仅对已在信息平台中登记的申请人开放。

[3] CFDA关于药物临床试验信息平台的公告（第28号）http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/92620.html

随着审评速度的加快，未来几年内可实现按规定时限进行审评。若申报顺利（不需要发补），则有望在6-9个月内拿到临床批件。

8.      上市申请（新法规：递交国家局）

若申报顺利（不需要发补），则有望在9-12个月内拿到生产批件。新药生产注册流程如下：

9.      多规格申报

国产药品多规格申报没有硬性规定，可合并申报，也可分开申报；进口药品多规格要求分开申报。

    国产药品：应根据提交资料是否独立成套，确定规格项填写一个或多个规格。各规格独立成套的，一表[1]一规格，各自发给受理号；各规格资料共用一套的，一表填入多个规格，只发给一个受理号。有多个包装规格的填写在一份申请表内。合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂等非注射制剂，在制剂处方不改变时，其装量、尺寸等不同的，按照不同的包装规格管理，填写同一份申请表。【（国产）治疗用生物制品药品临床试验批准（2006年）[2]】

   进口药品：一表一规格，各自发给受理号；多个包装规格填写在一份申请表内。合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂等非注射制剂，在制剂处方不改变时，其装量、尺寸等不同时，按照不同的包装规格管理，填写同一份申请表。【进口（含港、澳、台）治疗用生物制品临床试验批准[3]（2012年）】

[1] 药品注册申请表

[2] http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0372/24056.html

[3] http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0371/76175.html

 10.      多适应症申报

  不同适应症，应单独提交申报。申报资料可共用相同的药学研究部分，但适应症、立题依据、稳定性数据、部分分析方法、对比研究（参比制剂不同）等资料可能有差异，无法共用。

 11.      增加适应症

  增加国内已批准或未批准的适应症的适应症均可按照补充申请，省局审核，国家局审批。

• 增加境内已批准的适应症应该是按补充申请3（增加中药功能主治、天然药物适应症或者化药、生物制品国内已批准的适应症）

• “国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症”相关申请事项，可按照现行《药品注册管理办法》附件4中国家局审批的补充申请事项第3项进行申报。【《化学药品注册分类改革工作方案》政策解读（二）[4]】

增加已有国内同品种使用的功能主治或者适应症者，须进行至少60对临床试验，或者进行以使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。【《管理办法》附件4，注册事项说明及有关要求】

[4] http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1790/167408.html 

 化药（新分类）：

•      增加已上市药品境内外均未批准的适应症，按2类；

•      增加境外已批准，但境内未批准的适应症，按3类；

•      增加境内已批准的适应症，按4类