幽门螺杆菌感染的全球流行病学

《Gastroenterology》2017年8月刊出一篇较为全面的幽门螺杆菌Hp感染的全球流行病学综述，该文系统分析了62个国家的Hp流行病学数据，并按照联合国地理区划列表对Hp患病率进行区域化统计与分析。其中，以非洲的Hp患病率最高（70.1%），而大洋洲的Hp患病率最低（24.4%）。在单个国家中，以瑞士的Hp患病率最低（18.9%），尼日利亚的Hp患病率最高（87.7%），而中国的Hp患病率（55.8%）要明显高于美国（35.6%）和英国（35.5%）。据推算，2015年全球约有44亿人遭受幽门螺杆菌感染。

【作者&单位】

James K. Y. Hooi、Wan Ying Lai、Wee Khoon Ng、Michael M.Y. Suen：香港中文大学消化疾病国家重点实验室医学与治疗系

Wee Khoon Ng：新加坡陈笃生医院 胃肠疾病与肝病科

Fox E. Underwood、Divine Tanyingoh：加拿大卡尔加里大学医学与社区健康科学系

Peter Malfertheiner：德国马格德堡大学胃肠病学、肝病学与传染病学系

David Y. Graham：美国贝勒医学院胃肠病学系

【摘要】

背景&目的：幽门螺杆菌感染的流行病学随着卫生和根除方法的改善而在发生变化。我们进行系统的评估和荟萃分析，以评估幽门螺杆菌Hp感染的全球流行病学。

方法：在MEDLINE和EMBASE数据库中系统检索1970年1月1日至2016年1月1日期间发表的Hp感染的流行病学研究。在联合国地理区划列表及单个国家的基础上，对数据进行分析。使用随机效应模型来计算具有95%置信区间（CI）的汇总流行率估计值，按照研究的规模大小进行加权。以2015年的流行病学数据推测Hp感染的个体数量。

结果：在检索出的14,006项报道中，我们鉴定出有关Hp感染的263篇全文报道，最终将184篇纳入研究，数据源于62个国家。非洲的Hp患病率最高（70.1%，95%CI：62.6-77.7），而大洋洲的Hp患病率最低（24.4%，95%CI：18.5-30.4）。在单个国家中，以瑞士的Hp患病率最低（18.9%，95%CI：13.1-24.7），尼日利亚的Hp患病率最高（87.7%，95%CI：83.1-92.2）。根据区域患病率估计，2015年全球约有44亿人患有幽门螺杆菌感染。

结论：在评估世界范围内幽门螺杆菌患病率的系统评价和荟萃分析中，我们观察到各地区之间存在明显的差异性—全球约有一半以上的人群被Hp感染。这些数据可被用于开发定制的根除策略，以实现全球根除Hp。

关键词：细菌；患病率；欧洲；胃部

【正文】

1.简介

幽门螺杆菌Hp是感染胃部上皮层的一种革兰氏阴性菌。Hp于1983年被发现是消化性溃疡的病因，使这一曾经难以治疗、令病患衰弱的疾病变成一种能够通过一个疗程的抗生素有效治愈的普通疾病，尽管因为抗生素的耐药性上升而引起不断的关注。在很多国家，因为生活水平的改善，Hp感染的发生率一直在下降。然而，这种细菌的盛行现象仍然普遍存在，特别是在远东地区。Hp是慢性胃炎的主要原因，也是胃癌和消化性溃疡病的主要病因。在大多数地区，主要的传播机制是家庭内传播。大多数发展中国家的患病率仍然很高，并且一般与社会经济地位和卫生水平有关。到目前为止，尚未系统报道过全球和区域的Hp患病率。

将Hp根除作为消除胃癌的一种策略，是最近的研究焦点。然而，Hp感染的流行病学和临床表现一直在变化，特别是在发达国家。例如，胃癌和消化性溃疡在西欧、美国和日本的发病率在持续下降。全球根除策略需要有关Hp患病率和疾病负担的最新信息。

本文对报告不同时间不同国家Hp患病率的基于人群的研究进行系统的评价，前提是这些数据能提供有关Hp全球疾病负担的重要更新信息，以及为分配保健资源而制定适当的根除策略所需要的信息。我们汇总不同区域和国家的Hp患病率估计值，研究过去40年Hp感染的趋势，同时估测全球Hp感染的人数。了解Hp的全球流行病学模式将有助于我们优化和定制公共卫生工作，以更好地管理这种疾病的负担。

2.材料与方法

2.1文献检索与研究筛选

本篇系统综述是根据2009年PRISMA（系统评价和荟萃分析的优选报告项目）指导原则进行的。通过OvidSP在MEDLINE和EMBASE中使用医学主题标题和免费文本组成的关键词进行搜索，包括与Hp和流行病学相关的术语。鉴定出1970年1月1日至2016年1月1日期间发表的全部的合适论文，然后使用EndNote X7进行编目。检索策略见附表1。

预先确定全方位的入选和排除标准（见表1），以便于目标论文的筛选。只有关于能够反映国家或亚国家水平总人群中Hp患病率的原始研究报道，才被入选。系统综述、荟萃分析、会议陈述以及信函或书简，均被排除。手动搜索出的合适论文，也被入选。仅针对不是反映总人群的具体子群体的报告，也被排除在外（例如移民和囚犯）。第一阶段由3位审评员（J.H., W.Y.L.和M.S.组成的审评小组），使用预先设定的标准，各自独立地对全部的报告进行编目分类。此初步分类的结果随后由该组内不同的评审员进行交叉检查，以确保其准确性达到90%的一致水平。在第二阶段，获取全部的全文论文，以详细分析是否符合纳入标准。所有的意见冲突和不确定性都与第三方审查人员（W.K.N.，W.T.和S.C.N.）进行讨论，并以达成共识的方式进行解决。论文的检索不受语言限制。不是以中文或英文书写的论文，已通过谷歌翻译或由熟悉该语种的同仁进行翻译，以评价这些论文的适用性。对于选定的论文中出现的任何不确定性或数据缺失（例如，未明确说明研究周期），都曾尝试与相应的作者联系，以进行澄清说明。然后，将这些研究报告按国家分组，随后根据联合国统计司设计的联合国地理区划列表，进一步将报告按区域划分。图1详述了文献报告的筛选流程。

表1 文献的筛选标准

标准

研究的选择、分级与说明：

1. Hp的诊断必须通过以下其中一种试验进行确证：Hp血清学、Hp粪便抗原、尿素呼吸试验、弯曲杆菌样生物检测、快速尿素酶试验、组织学或培养基；

2. 研究的参与者必须能反映该区域的总人群；

3. 多中心和多国家的研究数据按照国家和地区进行单独提取与分类；

4. 按国家（如果报告或多中心研究涉及多个区域）、亚国家（如果仅评估特定地区）及城市等级对研究进行分类；

5. 如果可能，有跟研究的相应的作者联系，以取得缺失数据的澄清说明（例如，未明确HP的诊断方法或研究周期）；

6. 尽可能咨询相应的作者，尝试纠正研究中发现的任何数据错误。

排除标准：

1. 发表类型

指导原则；

观点、信函；

非正式出版的会议摘要或介绍；

系统综述或荟萃分析；

Hp监督登记或国家疾病通报；

未明确研究周期的研究报道。

2. 研究类型

经济学分析；

建模、时间序列或传播研究；死亡率或存活率分析；诊断检查或测试性能研究；动物研究。

3. 研究人群

与Hp高流行率典型相关的人群（例如，胃癌和消化性溃疡患者）；

高风险的群体（移民、难民、囚犯、被列为低社会经济地位的个体人群、无家可归的人、被收养的人）；

局限于所选年龄组的人群（例如，儿童和老年人）。

4. 试验

使用上述4种常规试验以外的方法进行Hp诊断；

未说明Hp诊断方法的研究；

自我报告的Hp感染；

没有报告估计流行率所依据的个体数量的研究。

2.2数据提取与质量评价

对选出的全部论文进行全文评价，按以下变量对数据进行提取与分类：研究名称、主要作者、刊物、发表年份、研究周期、研究类型、研究所在地（国家与亚国家区域）、所用的Hp诊断方法、参与者详情（数量、年龄、性别比例）、参与者总数、Hp阳性参与者数量、Hp粗略患病率。以95%的置信区间（CIs）记录或计算Hp阳性参与者数量相对检测的总人群数量的百分比，作为患病率的数据。尽管尝试联系相应的作者，但是丢失数据的论文要被排除在外。剩余论文的质量采用Cochrane协作机构颁发的新堡-渥太华质量评估量表进行评分，该量表旨在评价基于人群的流行病学研究的各要素。每份论文的质量评价见附表2。

2.3数据总结

通过汇总达到入选标准的各个论文中的数据，来预估各个国家的Hp患病率。我们使用随机效应模型来计算95%CIs的汇总患病率。使用I2测量值和Cochran Q统计量评估异质性。开展以下分层级分析，以解决异质性的来源问题：（1）基于UN分类的地理区域；（2）分1970-1999年和2000-2016年两个时间段，来评估Hp患病率；（3）仅针对成年人群分析（18岁及以上人群）；（4）Hp检测的主要方式，包括血清学、尿素呼吸试验、粪便抗原、弯曲杆菌样生物或组织病理学。

按照UN地理区划列表划分的地理区域，对患病率数据进行分组：北美、拉丁美洲和加勒比、欧洲（北部、南部、西部、东部）、非洲、亚洲（中东、东部、南部、东南部、西部）和大洋洲。对聚焦美国和澳大利亚本土人群的报告，进行区别于该国家总人群的单独分析。如果报道的是超过了一个时间段的多年流行病学数据，那么就将此类研究纳入覆盖最新数据的时间段。如果多个研究报道了相同国家相同时间段的流行病学数据，那么就进行汇总估计。采用流行病学数据的四分位数，创建分级统计图。接着，我们创建一个基于网络的交互式地图，以显示与每个国家的Hp流行病学相关的评论。静态与交互式的图均使用QGIS 2.16.3进行创建，交互式图还用到HTML Image Map 插件。地理数据由自然地球社区（Natural Earth Community）创建。

报告同一国家两个或多个时间点Hp流行病学的人群研究，被用于时间趋势分析。为了评估Hp患病率随时间推移的潜在变化，我们将患病率的估计分为1970-1999年和2000-2016年两个时间段。为了获得受到Hp影响的人数，我们将患病率推算至2015年生活在联合国人口司规定的国家和地区的人口总数。我们假设某个区域内数据缺失的国家具有与我们汇总的平均流行率相当的流行病学数据。

使用0.99.903版R Studio进行统计学分析。利用R-metafor程序包，从逻辑回归模型生成95%CIs，然后使用expit转换将其转化为流行率。然后，将汇总流行率的估计值按照地理区域进行组织。

2.4基金来源

本研究没有资金来源。相应的作者可以完全访问研究中的所有数据，并对提交出版的决定付最终责任。

3.结果

图1 研究报告的筛选流程

一共在数据库中检索出14,006项记录，其中，6,188项为重复记录，7611项记录因不满足入选标准而被排除，22项因无法获取全文而被移除，3项记录无法翻译（见图1）。另手动检索出2项记录，经全文审阅后，共有184篇论文入选（非洲11篇、亚洲75篇、欧洲66篇，拉丁美洲和加勒比13篇、北美13篇，以及大洋洲6篇），这些论文共报告了62个国家的Hp患病率，在总计531,880名参与者中，257,768名参与者检测出Hp阳性结果（患病率48.5%）。论文篇数最多的国家是中国（n=21）、韩国（n=12）、日本（n=11）、美国（n=10）、德国（n=8）以及伊朗（n=8）。各区域的论文分布总结见附表3，单份论文的详情（包括年龄范围、性别、Hp诊断方法）见附表4和5。

美国和澳大利亚本土人群中的Hp患病率要高于总人群中的患病率。在澳大利亚，总人口的汇总Hp患病率约为24.6%（95%CI 17.2%-32.1%），而在西澳大利亚居住的本土人群中的Hp患病率却高达76.0%（95%CI 72.3%-79.6%）。在美国，总人口的汇总Hp患病率约为35.6%（95%CI 30.0%-41.1%），而在阿拉斯加的本土人群中的Hp患病率却高达74.8%（95%CI 72.9%-76.7%）。

Hp患病率最高的国家是尼日利亚（87.7%; 95%CI 83.1%-92.2%）、葡萄牙（86.4%; 95%CI 84.9%-87.9%）、爱沙尼亚（82.5%; 95%CI 75.1%-90.0%）、哈萨克斯坦（79.5%; 95%CI 74.9%-84.2%）和巴基斯坦（81.0%; 95%CI 75.6%-86.4%）。Hp患病率最低的国家是瑞士（18.9%; 95%CI 13.1%-24.7%）、丹麦（22.1%; 95%CI 21.4%-26.5%）、新西兰（24.0%; 95%CI 21.4%-26.5%）、澳大利亚（24.6%; 95% CI 17.2%-32.1%）和瑞典（26.2%; 95%CI 18.3%-34.1%）。

Hp患病率最高的区域是非洲（70.1%; 95%CI 62.6%-77.6%）、南美（69.4%; 95%CI 63.9%-74.9%）和西亚（66.6%; 95%CI 56.1%-77.0%）。Hp患病率最低的区域是大洋洲（24.4%; 95%CI 18.5%-30.4%）、西欧（34.3%; 95%CI 31.3%-37.2%）和北美（37.1%; 95%CI 32.3%-41.9%）。表2和表3列举了6个UN区域内总人口的Hp患病率和感染人数。按国家和UN区域分级绘制的汇总Hp患病率的森林图，见附表6。各区域的汇总分析中，有观察到明显的异质性（附表6）。为了评估异质性的潜在来源，按照Hp的检测方式（附表7）和仅限于成人研究（附表8）对汇总患病率进行分级。

采用两个时间段（1970-1999年和2000-2016年），以分析Hp患病率随时间的变化趋势。在欧洲、北美及大洋洲，2000年以后的Hp患病率要低于2000年以前，欧洲由2000年以前的48.8%（95%CI 39.4%-58.2%）降至2000年以后的39.8%（95%CI 34.2%-45.3%），北美由42.7%（95%CI 32.7%-52.6%）降至26.6%（95%CI 19.0%-34.1%），大洋洲由26.6%（95%CI 20.4%-32.8%）降至18.7%（95%CI 11.6%-25.7%）。但是，在亚洲、拉丁美洲和加勒比地区，2000年前后的Hp阳性比例却相似，亚洲2000年之前53.6% VS. 2000年之后54.3%，拉丁美洲和加勒比地区2000年之前62.8% VS. 2000年之后60.2%。各个国家和地区内Hp患病率随时间的变化趋势，见附表9。经推算至2015年世界总人口，全球Hp阳性的人数约为44亿（表3）。

表2 按联合国区域分组统计的各个国家总人口中Hp患病率和感染人数

 a根据《联合国2015年修订版世界人口展望》对总人口的估计值。

b瓜德罗普：法国属地，位于加勒比海东部背风群岛。

c与本土人群相关的数据未包括在本表中。

d因人口特征不同，瓜德罗普的数据未包括在法国的汇总分析数据中。

表3 联合国各区域总人口中Hp的患病率与感染人数

a根据《联合国2015年修订版世界人口展望》对总人口的估计值。

4.讨论

Hp感染依旧是世界上的一个主要的公共卫生问题。本篇全球系统综述表明，2015年全世界估测约有44亿人为Hp阳性。这也是一份最全面、最新的全球Hp流行病学系统综述。我们证实，Hp患病率在不同区域和国家之间存在大的差异性。以非洲（79.1%）、拉丁美洲和加勒比（63.4%）以及亚洲（54.7%）的Hp患病率最高；而北美（37.1%）和大洋洲（24.4%）的患病率最低。21世纪初，在西方世界高度工业化的国家，Hp患病率已在下降；而在新兴的工业化和发展中国家，Hp患病率仍然居高不下。这一日益扩大的流行病学差距，对未来全世界与Hp相关的后遗症（包括消化性溃疡和胃癌）的发病率具有重要的影响。Hp感染的这些差距，可能反映了城市化水平、卫生设施、清洁水的可利用情况以及不同的社会经济地位。即使是在同一国家内部，Hp的患病率也存在显著的差异。在美国，不同的种族人群具有不用的Hp患病率。据报道，非西班牙裔白人的患病率为18.4%至26.2%，非白种人为34.5%至61.6%。阿拉斯加原住民人口的患病率可高达75.0%。

我们的综述表明，世界上的大部分地区仍存在显著的Hp感染。即使是Hp患病率最低的瑞士（18.9%），也有大约160万人受到感染。胃癌的根除，将需要进一步的努力，开展更多的针对Hp感染预防和Hp根除的研究。对诸如非洲、印度和南美洲等地区，可能需要采取创新性的策略来降低Hp患病率，因为这些地区的医疗保健和资源可能有限。

Hp已被国际癌症研究机构确定为I类致癌物，目前被认为是胃腺癌的必要但不充分的原因。大约89%的胃癌可被归因于Hp感染。胃癌仍然是全球第三大癌症，半数以上来自中国、日本和韩国。胃癌的预后不良，每5例患者中只有1例能存活5年以上。Hp根除与胃癌发病率的降低有关，并且无论风险群体如何，都有这种益处。还有证据表明，中国年轻人中Hp的筛查和根除将具有成本效益，有助于在每4~6例中预防1例胃癌。适当的策略可能因国家而异，而且由于抗生素耐药性增加而使问题进一步复杂化，这可能是阻碍根除的主要障碍。越来越多的预防性Hp接种似乎可作为一个选择。Hp疫苗的开发一直具有挑战性，但是目前市场上还没有可使用的有效疫苗。一项在中国开展的有希望的口服疫苗3期试验，已经证明了疫苗介导的抗Hp的保护效应，致使年轻群体中Hp感染的风险降低。Hp在世界上很多地区的高患病率，以及发达国家非递减的Hp患病率，都应成为研究者们加速开发有效疫苗的动力。有趣的是，Hp疫苗也已在美国被证明具有成本效益，美国也是全球Hp患病率最低的国家之一。

在非洲，尽管Hp患病率很高，但所报道的胃癌的发生率要明显低于中国或日本，并且被假定为与非洲占主导的非萎缩性胃炎有关；原型hpAfrica2型菌株大量局限于南非，其cagA致病基因完全丢失；最后，肠道寄生虫感染调节抗Hp的Th2型（抗炎症）免疫应答，可降低胃癌风险。曾被称为“非洲谜”的现已不存在的现象是由于通过内窥镜数据获得的非洲人口抽样不足，抽取的是获得医疗保健的机会有限而且平均寿命相对较短的人群。有关非洲胃溃疡和胃癌发病率的最新、更有力的数据已证明，它并非如以前报道的那么低。持续努力以系统的方式监测Hp患病率及其疾病负担至关重要，因为它将尽可能减少任何偏差的数据，而这些偏差的数据可能会对医疗保健资源的分配产生不利影响。

正如文献中的报道，我们也观察到Hp在特定族群中的患病率要更低一些，比如马来西亚，尽管这些族群与其他族群具有相似的环境暴露。马来西亚的人口中，大约有67.4%的马来人，其汇总的Hp患病率低至28.6%。在马来西亚的不同种族中，马来人当中的Hp患病率是19.6%，要显著低于中国人（40.0%）和印度人（50.7%）。除马来西亚以外，新加坡的马来人同样具有低的Hp患病率25.0%。有趣的是，相比胃癌在中国男性当中的年龄标准化发病率为5.6/100,000，在中国女性当中的年龄标准化发病率为4.1/100,000，胃癌在马来人男性当中的年龄标准化发病率为1.7/100,000，在马来人女性当中的年龄标准化发病率为1.1/100,000。马来人及其他族群发病率更低的原因，需要进一步探究，还必须要同时评估遗传因素和环境因素。另外，发达国家本土人群中的Hp患病率要明显偏高。例如，美国阿拉斯加原住民中的Hp患病率为75.0%，而西澳大利亚州的马尔杜族患病率为91.0%。这些差异可能反映了在本土人群中观察到的医疗差距、卫生薄弱以及较低的社会经济地位。

本研究具有一定的优势。这是21世纪有关Hp全球流行病学进展的最全面、最新的综述之一。我们仅纳入基于人群的研究，这就限制了筛选的偏差。第二，我们汇总数据，以突出世界不同区域之间以及区域内部之间的差异。Hp患病率近年来在下降—特别是在工业化程度更高的国家，比如美国、中国和日本—可能是由于生活水平的上升和卫生状况的改善。然而，与这些变化相关联的世代效应，对于后续稳定患病率而言，已经变得不那么重要。目前尚不清楚的是，Hp患病率是否会继续下降还是保持稳定。无论如何，监测那些追踪疾病负担的族群以及预防策略，对发现或确证可疑的环境因素至关重要。

本篇述评也具有一定的局限性。该篇系统综述仅涵盖了全球196个国家中的62国的论文报告。这些报告分别在不同的时间段开展，部分国家还缺少最新的数据，这些会限制区域比较的准确性。Hp患病率在发展中国家普遍偏高，但是许多发展中国家的报告却无法获得。对于某些报告而言，仅抽取了部分国家选定区域（而非整个国家，即次国家级）的样本，这也限制了反应国家真实患病率的准确性。我们假设某个区域内数据缺失的国家具有与我们汇总的平均流行率相当的流行病学数据。未来有必要对缺少Hp患病率数据的区域进行研究，以证实本文的估计值。同时，我们的汇总分析还显示出显著的异质性。我们探索了一些异质性的来源，包括年龄、地理区域、时间段和Hp检测方式。然而，对异质性的全面评估因可利用的信息（较少）而受到了限制。还有一点，Hp在很多国家并不是一种必须报告的疾病，其流行率主要源于基于人群的研究中的自愿参与者。这些报告可能低估了真实的患病率，特别是在一些医保设施利用途径较为薄弱的区域。常规的健康检查通常也不包括Hp，这就减少了在普通人群中鉴定出这种疾病的机会。再者，这些报告使用不同的方式和检查方法进行Hp的诊断，而这些方法具有不同的灵敏度和专属性，就可能会限制区域比较的准确性。另外，可能会低估老年受试者的终生患病率，因为感染会随着Hp引起的胃损伤的恶化而逐渐消失，从而导致循环IgG抗体浓度的下降。尽管存在这些限制，但IgG血清还是被经常使用，因为它是筛选大量人群的相对简单、较少侵入性和方便的方法。在发展中国家，确定Hp的患病率更加具有挑战性，因为很多国家缺少能够将结果编入基于人口的登记册的医疗保健系统。

因此，在本文所观察时间段的早期以及发展中国家发表的论文中，其报告的Hp患病率可能是低估的数值。这就可能解释了为什么与欧洲、北美和大洋洲的发达区域（因诊断条件更好，但Hp患病率在下降）相比，亚洲部分区域、拉丁美洲以及加勒比地区的Hp患病率似乎没有变化。Hp的患病率和儿童的患病率有关，而儿童的患病率又与卫生和清洁水有关。尽管在中国、韩国和日本，儿童Hp患病率在快速下降，但由于人群的混合，总的Hp患病率仍保持相对稳定，这将需要几十年的时间才能显示出显著的变化。最后，大多数研究都缺乏关键的协变量来建立回归模型，以评估与Hp患病率显著相关的任何附加因素。

尽管存在上述局限性，但本篇系统综述提供了Hp流行病学的综合述评。在不同的地理区域和时间观察到的Hp患病率的差异，表明患病率受生活条件的影响，比如卫生状况和社会工业化水平。因此，这些数据可用于支持预防和根除Hp的区域举措，以期减少Hp的并发症。

5.附件材料

本文的附件材料可参见《Gastroenterology》在线版本：

www.gastrojournal.org

http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.04.022.