TTC、安全阈值（SCT）、界定阈值 (QT)、PDE和分析评价阈值(analytical evaluation threshold，AET)等各种阈值简介

先介绍TTC

TTC 被定义为 ：针对所有化学物质的一个暴露水平，当低于该暴露水平时，无论是否获得化学特异性的毒性数据，在终身服用的情况下对人体健康都不会产生明显的危害。以下将按照时间顺序简述TTC的发展应用历程。

1、 1967年，Frawley在英国工业生物研究协会(British Industrial Biological Research Association，BIBRA)年会上对食品包装材料的安全管理问题作了报告，首次提出了某种缺乏毒性数据的化学品在其摄入量低于某一阈值水平时，其对人体健康的风险可以忽略不计这一概念。Frawley分析了220种化学品2年期慢性毒性的非肿瘤发生终点的数据集，提出任何的食品包装材料在低于食物质量0.2%的水平下，对公共卫生安全是没有显著影响的。

2、 之后的10多年中，随着毒理学的发展，人们积累了越来越多化学物质的毒性数据。

3、 到了20世纪80年代，Gold等建立了一个致癌潜因数据库(Carcinogenic Potency Database，CPDB)，该数据库中包含了770种化学物质的3000多个长期、慢性实验的毒性数据。随后，Rulis等对Gold致癌潜因数据库中的343种啮齿类致癌物进行了分析，建立了慢性剂量-风险概率分布图(图1)，按照致癌风险为10 -6 外推，食品中化学物质浓度安全阈值被确定为0.15μg/(人·d)。

4、1990年以后的研究显示致癌物在生产中所用的化学物质中所占的比例大约为5%～10%。因此，如表1所示，如果假设潜在致癌性化学物质所占百分比为10%，在1.5μg/(人 · d)的暴露量下，将有高达96%的化合物终身致癌风险低于10 -6 (目标风险为10 -6 的情况下)。Rulis等提出使用1.5μg/(人 · d)的安全阈值已经能够满足对公众健康的保护。

5、1993年，基于以上研究，美国FDA提出可以使用0.5ppb食物作为对食品接触材料的管理阈值(threshold of regulation，ToR) 。如果按照每人每天摄取3kg食物计算，那么ToR可以换算为1.5μg/(人·d)。FDA于1995年正式将ToR用于食品接触材料的管理。FDA规定用于食品接触材料的，对于致癌性未知的，并且不包含致癌性警告结构(structural alerts)的化学物质，当在饮食中的浓度低于0.5ppb(如果按照每人每天摄取3kg食物计算，摄入量为1.5μg/(人·d))时，不需要对该物质进行毒理学测试。

6、以上安全阈值的研究都是基于Gold等建立的致癌潜因数据库CPDB中的致癌物。对于大部分非致癌物来说，其安全阈值都要比致癌物高。

7、1996年Munro等建立了一个包含了613种非致癌化学物质的数据库。这个数据库包含了啮齿类和兔类动物经口的亚慢性、慢性、生殖毒性和发育毒性的多种非致癌毒性终点的数据。这些毒性终点是以无明显作用剂量(no-observed-effect levels，NOEL)表示。Munro等对这613种化学物质进行了化学结构和毒性关系的分析，首次提出了以结构类为基础的多层次TTC方法。

Munro等将这613种化学物质使用Cramer的结构分类决策树进行了化学结构的分类。Cramer决策树分类是根据化合物分子结构反映的毒性大小将化合物分成3类：其中结构类Ⅲ毒性最大，结构类Ⅱ毒性居中，结构类Ⅰ毒性最小。结构类Ⅰ是具有简单的化学结构和有效的代谢模型存在的物质，具有较低的口服毒性；结构类Ⅱ是毒性大于结构类Ⅰ的物质，但不包含像结构类Ⅲ物质的毒性结构特征；结构类Ⅲ是含有不安全的化学结构的物质，甚至可能会具有明显的毒性或有反应性官能团。依据Cramer决策树将数据库中的613种化合物进行分类后，其中结构类Ⅰ有137个、结构类Ⅱ有28个、结构类Ⅲ有448个。

8、1996年FAO/WHO食品添加剂联合专家委员会(The Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives，JECFA)在第46届JECFA会议上，根据Munro等1996年所提出的以结构类为基础的多层次TTC方法，制定出了一套对食用香料物质的安全性评价方法的决策树。

9、1999年研究人员对进一步扩展的Gold致癌潜因数据库CPDB中709 种啮齿类致癌物进行了分析。同样通过线性外推的方法来估算了低于10 -6 终生风险的安全阈值，肯定了FDA对不包含致癌性警告结构的化学物质所采用的0.5ppb的ToR的有效性。

10、2004年，欧洲国际生命科学会(ILSI，( International Life Sciences Institute)专家组建立了一套以决策树为基础的，多层次TTC方法，以用于对饮食中低水平存在的化学物质进行安全性评价。这个多层次的TTC决策树方法如图4所示。值得注意的是，包括蛋白质、重金属和多卤化二恶英等物质相关物质都不适用于该方法。

如果具有潜在遗传毒性，那么TTC值设定为0.15μg/(人·d-1)。如果没有潜在遗传毒性，那么在摄入量高于1.5μg/(人·d-1)才需进行下面的安全关注。之后的步骤则是比较每一类化合物的摄入量和该类化合物的TTC值。对于有机磷酸盐类，TTC值为18μg/(人·d-1)。Cramer结构类Ⅲ、Ⅱ和Ⅰ的TTC值分别为90、540、1800μg/(人· d-1)(表3)。 

11、总结

总结：TTC方法从提出至今已将近半个世纪，TTC方法从最初用于食品接触材料中安全阈值的确定，到之后发展出了以结构类为基础的多层次TTC方法，TTC概念和方法经过不断的发展和完善，已经被FDA 、JECFA 、欧洲食品安全局(EFSA) 等权威组织在食品接触材料和食用香料物质的风险评估中得到了广泛的应用。在非食品方面，TTC方法还被用于药品、工业化学品、化妆品等领域。

根据目前的研究实践，具有遗传毒性的化合物在任何暴露量下都有可能对 DNA 产生损伤，而这种损伤可能会引发肿瘤。因此，对于遗传毒性致癌物质，即使每天摄入量水平远低于无可观测不良效应水平 (NOAELs) 时，仍然存在明显的致癌风险。应谨慎认为这些物质不存在明确的阈值，任何暴露都可能在一定程度上增加致突变和 ( 或 ) 致癌的风险。因此，对于基因毒性和致癌物质，推荐使用TTC 方法进行风险评估。对于结构未知或者缺乏毒理学数据的化学物质的评估，从最大程度保证安全性的角度考虑，也推荐使用 TTC 法。

TTC 值 ：0.15μg/d，在低于该阈值时，终身服用的致癌风险低于 10-6 概率。另外，由于药物所带来的益处，专家也一致接受可将终身致癌风险上调至 10-5 概率，对应的 TTC 值 ：1.5μg/d 作为遗传毒性杂质的可接受摄入量。根据药物临床使用差异，例如疾病的治疗周期、严重程度等，还可进一步提高阈值限度。由于黄曲霉素、偶氮类和 N- 亚硝基等化合物具有高致癌性，因此不适宜采用 TTC 方法进行安全性评价。