肿瘤坏死因子TNF家族及其受体基础概述

肿瘤坏死因子（TNF）是在能够杀死小鼠中的癌细胞的血清中发现的细胞因子。现在已经发现的肿瘤坏死因子超家族包括19个配体和29个不同的受体。TNF超家族的配体成员主要要NF-kB配体的TNF-α、TNF-β、淋巴毒素-β、CD40L、FasL、CD30L、4-1BBL、CD27L和OX40L，TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL），LIGHT受体激活剂（RANKL），TNF相关的凋亡诱导因子（TWEAK），增殖诱导配体（APRIL），B细胞激活因子（BAFF），血管内皮细胞生长抑制剂（VEGI），胞质素A（EDA-A1，EDA-A2）和GITRL。

肿瘤坏死因子TNF超家族成员与29个受体特异性识别，构成配体-受体作用系统（见下图）。TNF受体（TNFR）主要是跨膜蛋白，参与一些生理过程，如宿主防御、炎症、细胞凋亡、自身免疫、以及免疫、外胚层和神经系统的发育和器官发生等。

肿瘤坏死因子TNF超家族成员的配体及受体命名已经被国际委员会标准化，分别称为为TNF超家族（TNFSF）和受体（TNFRSF）（详细内容表1）。许多不同的免疫和非免疫细胞类型均可产生TNF，包括巨噬细胞、T细胞、肥大细胞、粒细胞、天然杀伤（NK）细胞和非造血细胞，如成纤维细胞、神经元、角质形成细胞和平滑肌细胞。表达每个配体或受体的细胞类型可以查看表1。

表1：人肿瘤坏死因子TNF家族受体及其配体表达图谱

肿瘤坏死因子TNF超家族各成员在细胞生物学中重要作用。TNF超家族的所有成员几乎都具有促炎活性，部分通过转录因子NF-kB活化。有些成员通过激活各种有丝分裂原激活的激酶，在造血细胞中表现出增殖活性，还有一些分子在细胞凋亡中起作用。当然也有数据研究证明TNF超家族的一些分子在细胞形态发生和分化中起作用（图1）。比如肿瘤坏死因子（TNF）超家族可以活化信号通路，用于细胞存活、死亡和分化，编码淋巴、乳腺、神经元和外胚层组织的发育、组织和体内平衡。

肿瘤坏死因子TNF超家族具有许多重要的生理和病理作用。TNF引起肿瘤细胞坏死（细胞肿胀、细胞器破坏、细胞裂解）和细胞凋亡（细胞收缩、凝聚体形成、DNA断裂）。TNF在各种免疫和炎症过程中起关键作用，包括细胞活化、存活、增殖、坏死和凋亡。此外，在TNF-α或TNFR缺陷小鼠中的研究表明，TNF在胚胎发育和睡眠-苏醒周期的调节中起重要作用，TNF对于淋巴结滤泡和生发中心形成以及宿主防御是重要的，针对细菌和病毒感染。已经显示TNF是引起发烧的内源性热原。虽然TNF-α在稳态条件下与B细胞的生理增殖和分化有关，但也与各种各样的疾病，包括癌症、心血管、神经系统、肺、自身免疫和代谢紊乱有关。

肿瘤坏死因子TNF超家族各成员与疾病之间的关系可以说是一把“双刃剑”。TNF可以有造血功能、抗细菌感染、免疫监视和肿瘤退化等作用，但其失调也可以导致多种疾病。由TNF驱动的炎症通路的失调被认为是导致免疫介导的炎性疾病（IMID）的常见的潜在机制。尽管这些疾病的临床表现各有不同，但是在大多数IMID中，TNF被上调的结果得到了支持。TNF抑制剂类药物已经用于临床，比如类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎和克罗恩病等，并且有显著治疗效果。TNFR在免疫反应方面具有重要作用，如FASL和APO2L/TRAIL通过p53非依赖性机制诱导细胞凋亡。

肿瘤坏死因子TNF超家族各成员与肿瘤发生、肿瘤发展、侵袭和转移具有相关性。TNF不仅诱导其自身的分泌，而且还刺激其他炎性细胞因子和趋化因子的产生。TNF在内毒素诱导的败血性休克具有重要作用，还参与晚期肺癌患者化疗引起的败血性休克。TNF在自身免疫性疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮和系统性硬化症中起核心作用。TNF在免疫、心血管、神经、肺和代谢疾病中的作用正在变得越来越明显。TNF超家族成员是药物开发的主要目标。