21年孕妇用药安全咨询利巴韦林专项调查二次追踪报告

21年孕妇用药安全咨询利巴韦林专项调查二次追踪报告

辛学俊（浙江省台州市第一人民医院，临床药学，浙江黄岩318020）

2017-02-11

摘要 目的 对孕妇安全用药咨询利巴韦林专项调查作二次追踪。方法 根据2013年首次追踪调查记录，选取5例健康婴儿原始记录，逐个电话二次回访，咨询婴儿生长发育情况。同时复查临床用药咨询原始记录（1996年至2016年），提取孕妇应用利巴韦林遗漏案例记录。回顾2013年首次调查分析报告。结果 21年临床用药安全咨询总例数4678例，涉及孕妇安全用药1049例，占22.42%（1049/4678）；含有利巴韦林26例，占2.47%（26/1049）；产下健康婴儿7例占26.92%（7/26）；流产15例，占57.69%（15/26）。其中，主动流产7例，被动流产8例；回访未果5例，占19.23%（5/26）；用药时间：距离末次月经12天～45天，均未知怀孕；孕妇文化教育：大专以上8人；医药卫生人员3人（均产健康婴儿）；利巴韦林双联应用1 例，产健康婴儿。利巴韦林的动物实验致畸性达国际共识，列为孕妇禁用。各文献一致标示妊娠前6 个月，男女双方应避免使用利巴韦林，但实际执行屡屡困难。利巴韦林滥用现象严重。结论 未知妊娠治疗用药利巴韦林，发现妊娠后即停用，产下婴儿未发现致畸。动物实验强致畸性结论。对人类妊娠期应用利巴韦林的胎儿安全性，需要开展更大范围和持久的追踪回访。合理应用利巴韦林，纠正滥用现象需举国整治。

关键词  利巴韦林，孕妇  妊娠  哺乳  致畸  世界卫生组织（WHO）  二次追踪

1，调查背景与结果

本院2008年台州市科技计划项目（编号：081KY34）《10年孕妇安全用药咨询追踪调查》，研究工作报告中提出；“延长调研周期，获取较全面信息，为我国提供准确的数据”。未知怀孕应用利巴韦林，发现怀孕后即停用，其说明书示“孕妇禁用”，使医患双方面临棘手的应对难题。国内外资料显示其动物实验强致畸性，但人类缺乏数据库。2013年2月，本院启动国内首次孕妇应用利巴韦林追踪专项调查。调研报告《17年孕妇用药咨询利巴韦林专项调查报告》，于2013年全国临床药学会议（杭州）交流，并获优秀论文奖，全文发布于丁香园合理用药版及妇科版。为进一步获悉利巴韦林孕妇应用后婴儿的健康状况，在首次调查的基础上，于2017年1 月，开展二次追踪，并扩大原始记录调查年限（1996年至2016年），提取遗漏孕妇应用利巴林案例。

结果：21年临床用药安全咨询总例数4678例，涉及孕妇安全用药1049例，占22.42%（1049/4678）；含有利巴韦林26例，占2.47%（26/1049），首次19例，二次7例；产下健康婴儿7例占26.92%（7/26），首次5例，本次追踪均发育良好；二次2 例；流产15例占57.69%（15/26），首次11例，二次4例。在15例流产中，主动流产7例，被动流产8例；回访未果5例，占19.23%（5/26），首次4例，二次1例；用药时间：距离末次月经12天～45天，均未知怀孕；孕妇文化教育：大专以上8人；医药卫生人员3人（均产健康婴儿）；利巴韦林双联应用1 例，产健康婴儿。利巴韦林的动物实验致畸性达国际共识，列为孕妇禁用。各文献一致标示妊娠前6 个月，男女双方应避免使用利巴韦林，但实际执行屡屡困难。临床利巴韦林滥用现象严重。

2，分析与讨论

2，1，利巴韦林致畸性国际国内资料

2，1，1，世界卫生组织（WHO）药品不良反应（ADR）数据库，有关利巴韦林的不良反应报告，共8600余例，涉及不良反应26000余例次；其中表现胎儿异常126例次，明确畸形45例次；肿瘤81例次；溶血性贫血123例次。

1988年至2006年5月，国家不良反应监测中心有关利巴韦林的病例报告共1315例, 未收到致畸、致癌的相关病例报告【1】。

2,1，2, 美国《妊娠期和哺乳期用药》对利巴韦林妊娠评估【2】。

妊娠风险等级：X；胎儿风险总结：禁忌。

利巴韦林对所有动物引起剂量依赖性的致畸作用，或胚胎致死性。动物试验有后代畸形发生，生产厂家提醒，配偶育龄（或已怀孕）男性不能应用，有效避孕应该持续到停用病毒唑6个月后。

本节介绍孕妇接受病毒唑生下健康婴的例外资料：（1）女，34岁，孕33 周，病毒唑吸入，产一正常女活婴，1岁时仍健康；（2）10名妊娠中、晚期用药利巴韦林，1 名孕21周接受治疗5天后选择性终止妊娠，余9名娩出正常婴儿；（3）2名丙肝男性接受利巴韦林（800mg 和1200mg/d）和一年干扰素α2b联合治疗5个月，妻子妊娠均娩出健康足月儿，4个月龄时发育正常。（4）1个例报告，末次月经前4 周直到整个妊娠期，父亲接受干扰素α2b和利巴韦林（1000mg/d ），结果娩出健康足月男婴，未发现畸形。

其他：文献【3】：孕妇及男性伴侣禁用。妊娠试验阴性者才可开处方用本品，用药期间及停药后6个月必须实施可靠避孕。文献【4】本品有较强的致畸作用，家兔日剂量1mg/kg即引胚胎损害，故禁用于孕妇和可能怀孕的妇女。毒理学：药物对仓鼠等动物可引起多器官畸形，子代成活减少，但灵长类动物实验并未发现药物对胎仔的影响。文献【5】对动物显示致畸作用，孕妇和可能受孕妇女禁用。文献【6】虽无适当的人类数据，却已发现几乎对所有的各种动物都有致畸和致胚胎死亡的作用。

2，2，全世界利巴韦林致人类致畸发生率未找到数据。

WHO有关利巴韦林的不良反应报告，共8600余例，涉及不良反应26000余例次；其中不良反应表现为胎儿异常的有126例次。致畸率0.48%（126/26000），是致畸数与不良反应例次之比，并不是暴露于利巴韦林孕妇总数之比。即人类真正的利巴韦林致畸率现仍未见答案，中国更没有数据。

美国文献【2】也仅论述动物的实验资料，且还报告人类孕期暴露利巴韦林后生下健康婴儿的案例。

利巴韦林胶囊百度检索：未见人类致畸资料，有动物实验依据和动物心脏毒性剂量关系。

药理毒理

毒理学动物实验发现本品可诱发各种良性肿瘤，但对人体的致癌性并未肯定。药物对仓鼠等动物可引起各器官畸形，子代成活减少，但灵长类动物实验并未发现药物对胎仔的影响。给予小鼠、大鼠和猴口服利巴韦林，剂量分别为30、36和120mg/kg或持续4周以上，出现心脏损伤。

文献【7】“临床前研究表明，利巴韦林是致畸的、胚胎毒性的、致癌的和可能的性腺毒性物质。”

综上所述，利巴韦林为国际公认致畸药，主要基于临床前研究资料。对人类的致畸性和发生率，还需要进一步研究和药物流行病学追踪调查，逐步完善数据。

2，3，利巴韦林致畸剂量与人体常用剂量的换算

2，3，1，各文献提供的致畸剂量，经换算，成人常用量即达致畸剂量

说明书【4】提供致心脏损伤的剂量相关性数据，相当人用剂量：体重5kg儿童4.8、12.3和111.4mg/kg，或体重为60kg成人2.5、 5.1和40mg/kg。(按体表面积折算），出现心脏损伤。无致畸剂量相关资料。

病毒唑_百度百科：无致畸作用剂量分别为0.1和0.3mg/kg（根据表面积推算，分别相当于人的等效剂量0.015 mg/kg和0.04mg/kg）。（ http://baike.baidu.com/view/738614.htm ）

常规临床用量（说明书）：成人：每次100mg～200mg，每日3次；肌肉注射或静脉滴注；成人及小儿每日10mg/kg～15mg/kg，老人每日10mg/kg，分2次肌肉注射或静脉滴注。经计算，远大于上述无致畸作用剂量（表2）。

2，3，2，各文献提供的动物试验生殖毒性剂量：经计算，人常用剂量已达生殖毒性剂量。

生殖毒性：雄性小鼠，在35-150mg/kg时，可导致生精管萎缩，精子浓度降低、形态异常精子数增加。停药后3-6个月，生精能力部分恢复。其它几项毒性试验也提示，成年大鼠经口服剂量低至16mg/kg时，可引起睾丸损伤（生精管萎缩），未进行更低剂量的研究。对雌性动物的生殖能力尚未研究。不同种属的动物研究已证实利巴韦林有明显的致畸和／或杀胚的潜在毒性。

人类的生殖毒性剂量按上述提供的“无致畸作用剂量分别为0.1和0.3mg/kg（根据表面积推算，分别相当于人等效剂量0.015和0.04mg/kg）。换算：动物试验下限剂量35mg/kg的人体等效剂量为5.25-4.66mg/kg，上限剂量150 mg/kg对应人体的等效剂量为22.5-20.0， (说明书)成人的用量10-15mg/kg/日，处于5.25—22.5 mg/kg之间,，处于有生殖毒性剂量范围之间。

所有种属的动物中均已证实利巴韦林有明显的致畸和/或杀胚胎的毒性作用（在低于人体用量的1/20时即可出现）。多种畸型的发生率和严重程度随剂量的增加而增加，胎儿和子代的存活率降低【1】。

2，3，3，各文献利巴韦林消除半衰期的两种参数：血浆消除半衰期和非血浆消除半衰期。

血浆中消除半衰期，文献【3】【4】示：t1/2 0.5-2h，但文献【7】单剂口服后平均血浆半衰期30-40 h，连用4 周达稳血浓度可增大到200-300 h；文献【8】298 h。

非血浆消除半衰期，指连用4 周后达稳态血浆浓度，此时利巴韦林在红细胞内有强结合力，高于血浆药物浓度60倍【8】，消除半衰期达300 h。

消除半衰期不同类型理论，对分析临床用药利巴韦林妊娠结果，有很好参考价值。

以上数据在《利巴韦林专题讨论会纪要》（2004年）中集中体现。新近研究【9】幼年鼠和成年鼠在生殖细胞有抑制作用方面存在差异，但也否认不了利巴韦林的生殖毒性。

2， 3，4，利巴韦林“妊娠前6个月内禁用”的执行难度！

各文献一致提议：“利巴韦林禁用于孕妇，及孕妇的男性配偶。女患者和正在用利巴韦林治疗的男性患者的女性配偶在治疗期间和治疗结束后6个月应严格避孕。治疗期间和治疗后6个月内至少应采用两种可靠的避孕方式。”文献【5】还提示“有效避孕措施并且每月进行妊娠试验检查。男性患者的配偶已妊娠，需用避孕套以减少阴道对利巴韦林的暴露”。此精神在利巴韦林颗粒剂说明书【10】也已体现

现在要关注是执行力问题。从“打折堕胎”的广告，足以说明少女未婚先孕成多严重的社会问题，迫切需要对公众认识利巴韦林对妊娠的危害性的防范教育。

2，3，5，“一旦怀孕立即报告医生”！医生如何回答？

文献【1】【10】：“服用利巴韦林的男女均应避免怀孕，一旦怀孕应立即告知医生”。健康报2012-10-12（5版）报道：《怀孕诉求主动说》，制作提示牌。怀孕了报告医生。医生该怎么回答？拿什么依据叫病人保胎或怎样？全社会的出生缺陷发生率逐年上升，医生能挑起这个担子吗？！文献【11】推荐给临床药师解答。笔者安全用药咨询中孕妇用药居首位。文献【12】1 813 例药学咨询案例中孕期用药问题居多， 其中孕早期用药咨询比例最高。

2，4，加强科普宣教，加强药物流行病学调查是关键。

2，4，1，处理流程：利巴韦林孕妇安全性问题已得到广泛共识。但未知怀孕，用药利巴韦林一次或少量，是否就要流产？这是一个现实又具体需要解答的问题。利巴韦林一次或几次剂量是否达文献所述的剂量相关性致畸，仍是未知数。本院常规处理流程如下：

（1）确定用药、停药时间，按药物半衰期，计算受精卵着床时间与药物残量的关系；此处，药物是否达稳态浓度成为一个重要参数，因达稳态消除很慢。。

（2）宣讲利巴韦林是国际研究公认致畸药及研究进展情况。

（3）宣讲当前社会因素致畸率的调研报告情况；

（4）特别要阐明，无人敢肯定该药是否安全问题；

（5）特别要强调，要结合自身和家人的期望值和自已主、客条件，综合评估，自已作决定继续妊娠或放弃。

（6）必须接受随访，记录双份联系电话备案，供后续追踪随访。

新见文献【11】报告：未知妊娠，应用利巴韦林、左氧氟沙星、克林霉素，连续3 天后发现怀孕。妇科医生推荐向临床药师咨询，药师分析了“不同孕期用药特点及药物对胎儿的影响；患者所用药物潜在胚胎发育毒性；左氧氟沙星潜在的胚胎发育毒性；克林霉潜在的胚胎发育毒性”。给予“继续妊娠”的肯定建议，产下一健康婴儿。唯独缺少国际公认致畸药利巴韦林关键性分析！可能信息量不足。本人意见，此例可以继续妊娠，但必须详尽分析告知药物风险的概率及药物之外的风险，让患者和家属自行决策。

2，4，2，咨询对象文化背景的影响

孕妇用药咨询，基本规律，受教育程度越高，思想负担越重，优生优育条件越差，要求越苛刻。反之，受教育程度低，了解信息量少，思想负担轻。但两者最终生育结果，受文化影响因素差异不大。

典型案例1：某女， 28岁，高中文化，二胎，2008年用药病毒唑（相当孕期，6-7天），经向某亲戚药师咨询后，流产；2009年，再次发生未知怀孕，用药病毒唑，再次流产；2010年，又一次未知怀孕，用药病毒唑+头孢菌素类药，次日发现怀孕。当地某医生说：头孢问题不大，病毒唑不行。患者咨询了妇保院工作的同学各项产前检查知识后，一股勇往直前的勇气：“生下再说”，结果生一健康女婴。

典型案例2：女，26岁；大专文化；男，本科文化；未婚，怀孕头胎， 2011年孕妇母亲陪同，三人同来咨询。多种药物应用汇报，含病毒唑。在解答病毒唑各项国际研究资料，正当二年轻人犹豫不决时，孕妇母亲很强硬，坚持要生头胎。“我生你的时候，哪有这么噜苏的，第一胎就是不能流产的。”回访结果；产下健康女婴。仅产后短期甲状腺功能指标异常，现已正常。

2，5，利巴韦林我国是否存在滥用？

2005年浙江省药学会议上，北京大学循证医学中心詹思延教授点评了我国的利巴韦林使用情况：美国利巴韦林用于丙肝治疗（联合α-干扰素）；对治疗婴儿呼吸道合胞病毒感染的疗效尚无充分证据，需要更大的随机对照试验。我国利巴韦林标注广谱抗病毒药，广泛使用。文献【8】更明确表达“本品与α干扰素合用治疗丙肝，疗程需要一年以上”。

詹思延在“系统综述和Meta分析”【13】中，对利巴韦林系统评价的结论：1，在适用疾病、使用剂量和适用人群方面，我国和国外有许多不同；2，对人类“三致”作用（致畸、致癌、致突变）缺乏直接证据，但WHO的报告是一个信号，需进一步研究；3，严重不良反应为过敏性休克和血液系统障碍，有6例致死性报告；4，联合干扰素治疗丙肝有明确疗效，获益超过风险，但其不良反应不容忽视，应用该药时应明确相关禁忌症；5，在治疗呼吸道合胞病毒感染方面，疗效远低于不良反应得分，应尽量规范该类用途。对其他疾病的疗效尚待证实。

新核准的利巴韦林注射剂说明书【4】，[注意事项]第3条：本品不宜用于未经实验室确诊为呼吸道合胞病毒感染的患者。

在临床治疗感冒症状，利巴韦林处方广泛，要孕前避免不用，需下大力宣教，包括医务人员和患者等群体教育。

2，6，开展药物流行病学调查需要全社会支持

国家药监局药品评价中心沈璐，在国外访问归来，撰文《妊娠期用药评价浅析》，提出：妊娠期用药评价与再评价势在必行【14】。

产科专家胡亚莉访谈报告【15】“---如ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)，开始应用谁知道它会造成胎儿低血糖、与胎儿宫内生长迟缓有关，也是因为一部分人作了“牺牲者”，而后才逐步发现”。国内目前还没有妊娠用药的数据库，只能呼吁大家自觉关心药物不良反应，注意上市后再评价。

本院《10年孕妇安全用药咨询追踪调查》科研项目，周期长，缺经费，难度大。在目前所见资料中，尚属首次。本次对利巴韦林孕期用药二次追踪，为该项目的后续之作。前10年咨询总量174例，一期随访未果者142例（81.6%）。补救措施后，后期咨询者记录双电话号。但本次回访，仍有部分未获结果。原因，与回访未能定时和及时，联系方式变更等有关。

孕妇用药安全研究是一项惠及全人类的基础研究，需要全社会各界支持和赞助，更需研究者坚韧不拔。

参考文献

【1】2006年国家药监局第十一期《药品不良反应信息通报》）

【2】杨慧霞 段 涛 主译，妊娠期和哺乳期用药，人民卫生出版社，2008年4月第1版1087页；

【3】国家药典委员会 编 中华人民共和国药典 临床用药须知 化学药和生物制品卷（2010年版）828页

【4】芜湖康奇制药，利巴韦林注射液说明书，（核准日期：2006年11月01日；修改日期：2010年10月01日（包装盒）

【5】 李大魁、金有豫、汤  光，等译，马丁代尔药物大典（原著35版），化学工业出版社，，2009年1月第1 版，704页

【6】王贤才主译，临床药物大典，青岛出生版社，1994年12月第一版，1406页；

【7】古德曼 吉尔曼 治疗学的药理学基础  人民卫生出版社，2004年7月第1版1033页。

【8】胡雁 主译，（美）药物与母乳喂养（第12版），人民卫生出版社，2007年4月第1版872页；

【9】苏聪娟，马国静，白亚灵，利巴韦林药理毒理研究进展，《黑龙江医药》， 2011，24（3）： 446-447；,

【10】关于修订利巴韦林颗粒剂说明书的通知，国食药监注[2006]69号

【11】倪勇 袁晋，临床药师参与妊娠前期用药分析与计划生育决策建议的实践，******， 2013，10（2）：60-61。

【12】虞燕霞 a ， 陈久艳 a ， 张经 b ，等 ，1 813 例围产期妇女用药咨询分析与探讨，中国药学杂志，2012， 47（11）：872-874；

【13】 詹思延，《系统综述和Meta分析》，道客巴巴网； http://www.doc88.com/p-991218355728.html

【14】沈璐，妊娠期用药评价浅析，中国处方药，2005年9期，61—63页。

【15】周唯，产科专家对妊娠期用药的"再评价"--访产科专家胡娅莉教授，中国处方药,2005年09期（总42 期）64-65页;

2017-02-15完稿