顽固性高血压的处理
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顽固性高血压的处理
顽固性高血压的处理
顽固性高血压（refractory hypertension或resistant hypertension）指凡服全剂量的三种或三种以上的不同作用机理（必须包括利尿剂）的降压药物，血压仍≥140/90mmHg[1、2]，或24h动态血压（ABPM）日间平均血压≥128/83mmHg或24h平均动态血压≥125/80mmHg[3]。对诊所测压诊断为顽固性高血压者均应做动态血压来确诊，因为24h动态血压诊断价值优于诊所测压，并且按24h血压分层与预后相关性也明显优于诊所测压[4]。
由于原发性高血压占总高血压人群的90-95%，虽然继发性高血压中顽固性高血压比例很高，但占总顽固性高血压人群比例仅10%左右，其中大多数均发生在原发性高血压病人中，包括遗传及环境因素所致。
一、原发性高血压病中的顽固性高血压
1、医生及病人的问题：在顽固性高血压中约占70%属医生未能正确指导病人服药，如：剂量不足、药物使用不合理、在病人出现不良反应时不能及时指导调整用药，随访病人不及时等以及某些病人不执行医嘱服药。一项对顽固性高血压病人的研究[5]中发现体力劳动，文化层次较低的人群发生较多，可能与病人对高血压病的危害性认识不足及缺乏基本医药常识有关。"HOT"[6]研究证实高血压病人群中服用三种或三种以上降压药物，93%高血压病人均能将舒张压控制在<90mmHg，大约仅7%左右的原发性高血压病人属"顽固性"。
2、肥胖，胰岛素抵抗或糖尿病：随着社会发展，肥胖患病率呈逐步上升趋势。据不完全统计，上海人群肥胖已愈13%左右，欧美高达33%左右，尤其儿童中更明显。肥胖人群中约50%有高血压病。Franminghanm研究60-70%的高血压病人有肥胖，并随年龄增加。血压与体重、腰围相关性成正比上升。一项559例高血压病病人研究发现随体重增加各种降压药物剂量增大，并且在IGT及高胰岛素血症亚组中发现需要与体重指数无关的较高的治疗剂量，提示：肥胖，糖耐量异常和高胰岛素血症，这些与胰岛素抵抗有关的因素均能降低各种降压药物的效果[7、8]。研究已证实对这类病人减肥的降压效果明显优于服各种降压药物，体重减少1kg，血压平均下降1mmHg。不限盐饮食高血压肥胖病人中75%当体重减轻10kg血压达正常。因此对肥胖高血压病人减肥比限盐更重要[9]。但是，最近研究发现服减肥药orlistat（"赛尼可"），sibutramine（"西布曲明"）等虽然体重明显减轻但血压无相应的下降，相反，后者会引起血压轻度上升[10]。因此，高血压病人发现超重应及早采取措施：运动、节食减肥是根本。一般下降10kg的目标比较易达到，再进一步很艰难，因此许多肥胖程度越重患者，对各种方法降压呈抵抗程度也越重。由于肥胖者（BMI >27）88%有胰岛素抵抗，其中有些人有高胰岛素血症，是引起对各种治疗抵抗的原因之一，可能通过钠储留引起周围血管收缩，因此高血压及胰岛素抵抗都可造成肌肉毛细血管素减少，对各种降压药物反应差[5]。在降压药物选择上，有不同的观点，有人认为利尿剂及β受体阻滞剂通过降低细胞内及外液的容量及降低心输出量抑制交感活性，如果选择小剂量对糖脂代谢影响不会很大，但是一些最近的研究还是发现转换酶抑制剂（ACEI，西拉普利）及血管紧张素II受体拮抗剂（ARB，氯沙坦等）对高血压病人代谢作用尤其是降低糖尿病的发生明显优于β受体阻滞剂[11、12] ，但与钙拮抗剂（CCB）比还有争论[13、14]。人们越来越感到β受体阻滞剂对糖耐量及胰岛素抵抗的不良作用，因此倾向于首选ACEI或ARB，其次选择小剂量噻嗪类利尿剂或吲哒帕胺类利尿剂[8、15]。对糖尿病人选择以ACEI（ARB）为基础同时合用吲哒帕胺类利尿剂，α1受体阻滞剂及非双氢吡啶类CCB或长效双氢吡啶类CCB都是较合适的。
3、盐敏感性高血压：常见于老年，糖尿病，肾衰及交感激活状态的高血压病人。占高血压病人群约30-40%。用常规降压药反应不佳时可考虑加入保钾及排钾利尿剂，利尿剂中降压疗效较好的是噻嗪类利尿剂及安体舒通，但有糖尿病时可考虑服吲哒帕胺，该药还有降白蛋白尿作用，当GFR<30%或有大量蛋白尿时则首选襻利尿剂。同时低钠饮食有些顽固性高血压病人经1周低钠饮食（20mEg/天，并用24小时尿钠监测），在原来降压药物不变的基础上血压明显得到控制。双氢吡啶类CCB（如：拉西地平）对老年高血压病人及中年盐敏感高血压病人24h动态血压日间血压下降明显优于盐不敏感组[16]。并与利尿剂等合用可增强降压效应。当胰岛素抵抗与盐敏感性高血压同时存在时如：糖尿病肾病病人血压尤其顽固性升高，不易控制。
4、呼吸睡眠暂停综合症（obstractive sleep apnea，OSA）：由于原发性高血压病人常有肥胖，极易有夜间睡眠障碍（鼾症），反复呼吸暂停引起低氧血症及高碳酸血症，刺激儿茶酚胺及皮质醇释放使夜间血压明显升高，胰岛素、糖代谢紊乱等病理生理改变，因此大约30%高血压病人伴OSA，OSA与高血压的因果关系尚需探讨。由于睡眠时呼吸暂停使病人不易进入深度睡眠和快速动眼睡眠，从而中枢性持续交感神经激活，夜间血压升高呈"非杓型"，表现为顽固性高血压。在降压药物使用上首先应按24hABPM结果来调整用药时间，一般在黄昏时服用中长效降压药较好。噻嗪类利尿剂、双氢吡啶类CCB无明显疗效。首选ACEI（如：西拉普利），由于对快速动眼相血压明显下降同时减少呼吸暂停的次数，例如个别病人首次服用洛汀新10mg后当晚立即鼾音减弱。而相比之下，β受体阻滞剂（美多心安）对快速动眼相无明显作用，呈中性。但心得安可增加呼吸暂停次数。α及β受体阻滞剂，阿罗洛尔也能有效的降低血压，部分改善睡眠呼吸暂停，其作用机理不清。凡是具有中枢抑制作用的药物如：降压"0"号（或复降片）及可乐定等应避免使用。在服用降压药物同时非药物治疗常也能有效改善OSA症状并降压。肥胖者减重10%即有效，鼻部堵塞性疾病或咽扁桃体手术患者行咽软腭成形术或夜间入睡后持续竞争正压通氧治疗（CPAP）均有一定疗效。但对严重的中枢型OSA即呼吸氧流及胸腹部呼吸运动均消失时只能行内科保守治疗[17]。
5、神经元性高血压（Neurovascular hypertension）近几年发现在原发性高血压和延髓腹侧根部的神经血管压迫（neurovascular compression,NVC）之间可能有因果关系。由于延髓腹侧是调节交感和心血管活性的重要中枢，当存在压迫时引起中枢交感神经外流增加，对一组33例高血压病人用核磁共振（MRI）二维成像或立体成像切面检查分出有NVC（NVC+）(n=21)及无NVC（NVC-）(n=12)两组，测定其肌肉交感活性、冷压试验及正常变异性等，发现静态肌肉交感神经活性NVC+组比NVC-组高2倍，而在冷压试验时NVC+组也比NVC-组增加。证实高血压病人延髓腹侧根部NVC+者常伴中枢交感输出增加[18]。在另一组32例严重顽固性高血压病病人中MRI检查发现24例（75%）为NVC+，提示当高血压病病人出现病因不清的顽固性高血压时应考虑NVC。Frank H[19]对8例顽固性高血压经MRI检查证实舌咽及迷走神经根部及周围脑血管环附近有压迫时做微血管手术减压，发现短期内7例血压均恢复正常，随访3.5年发现3例服小剂量降压药物血压仍正常，2例在第一年后逐步血压上升，需增加降压药，但总体血压水平比术前下降10-15%，另外1例死于脑出血，2例发生终末期肾衰，提示手术有一定成功率。在一组69例50岁以上中风病人中发现左侧NVC合并高血压明显多于右侧[20]，但是对神经血管异常与高血压之间的病理生理作用机制尚需进一步研究。
6、其他因素造成的顽固性高血压：大量吸烟（尼古丁）对抗β阻滞剂；饮酒对抗可乐定；对交感激活状态如：更年期，青、老年高血压病人及饮浓咖啡均可对抗抑交感降压药物作用。此外，某些外源性药物干扰降压药物的作用[3] 如：最常见的是高血压病人合并关节、肌肉痉挛者，服用非甾体类消炎药，从60年代的消炎痛到80年代以后问世的选择性与非选择性环氧合酶COX（PGE类限速酶）药物，均可影响钠利尿并引起扩容，抑制肾脏内扩血管的前列腺素，因而对抗利尿剂（如速尿），ACEI（尤其卡托普利）及β受体阻滞剂的降压作用，并且对抗作用随着服用剂量增加而加强[8]。长期服用较大剂量糖皮质激素可使水钠储留，降低利尿剂及其他药的降压作用，出现顽固性高血压，应尽量减少激素用量。终末期肾病服用促红素或肾移植后服环细胞素均会引起顽固性血压升高，可选钙拮抗剂为基础的多种药物组合。
二、继发性高血压中的顽固性高血压
在顽固性高血压人群中约10%为继发性高血压，常见的病因有：肾实质性疾病；肾脏大小血管病变；盐皮质激素过多（如：原发性醛固酮增多症，"原醛"）；糖皮质激素过多（如：柯兴氏症）；嗜铬细胞瘤等。
1、缩容可治性的顽固性高血压：
肾实质性高血压是最多见的继发性高血压，也是常见的顽固性高血压，早期对抑交感降压药有效，但在肾衰终末期60-90%均有高血压，多为容量性的顽固性高血压。首选利尿剂，当肾功能基本正常即Scr<133mmol/L（<1.5mg/dl）时常对噻嗪类利尿剂有良好降压反应（剂量12.5-100mg/天），当肾功能减退（Cr>177mmol/L，即2mg/dl）及明显蛋白尿时则噻嗪类甚至吲哒帕胺类药疗效不佳，需改用襻利尿剂如：短效呋噻米（速尿），每天最大剂量320mg，量效关系呈平顶状，加大剂量降压疗效不增，不良反应增加，并且需日服三次，否则利尿作用在短期内消失后更促使肾对水钠储留，造成相反的效果。最近长效襻利尿剂tosemide已用于临床。若在利尿剂基础上加用ACEI，CCB或α1受体阻滞剂，中枢α2兴奋剂或硝酸酯类扩血管剂，大多能有效的降压，若仍无效则进行透析、缩容治疗，有效率80-90%。对少数仍然无效者双肾切除也可能有效。对尿蛋白>1g/d的病人平均动脉压必须达92mmHg才能有效地延缓肾损害，而且在相同的MAP水平降低SBP及脉压比降低DBP更重要，因此一般应降血压达125/75mmHg，当尿蛋白<1g/d时应达130/80mmHg，但肾功能严重不全，Scr>354mmol/L左右时由于双侧肾小球率过滤极低，残余肾小球已甚少，其他滤过部分已成为必不可缺少的代偿机制，此时肾对AII的调节依赖性强，当服ACEI阻断RAS。尤其在同服利尿剂缩容使RAS处于激发状态下更易引起滤过率突然降低加重肾衰。对透析治疗中的病人可选用ACEI控制血压，其中双通道排泄的ACEI（如：苯那普利，福辛普利等）及ARB中的替米沙坦主要从胆道排泄较为理想。非双氢吡啶类钙拮抗剂CCB（如：异搏定）及长效双氢吡啶类降压制剂，除降压外还能抗系膜增值，减少自由基形成，改善线粒体钙通道等肾保护作用。但是对短效双氢吡啶类CCB（如：硝苯地平）一般由于强烈扩张入球小动脉、增加球内压，不能用于肾衰病人。β、α1、中枢α2受体阻滞剂等药物都具有血压依赖性肾保护作用。
2、原发性醛固酮增多症（原醛）：
顽固性高血压中约5%为原醛，而原醛中有30%为顽固性高血压[8]。原醛包括肾上腺球状束腺瘤及增生。随着诊断技术提高如：肾上腺静脉取血等方法的开展，越来越多的增生型原醛被诊断，特发性增生与腺瘤之比已日趋上升到约5∶1。在早期为低肾素高容量类型的病理生理改变以后，由于"逸脱"现象许多原醛有正常甚至低血容量而且血压和容量不相关，相反容量与总周围阻力（TPR）之间明显负相关。研究发现血容量高的原醛常伴降压药物的抵抗。Browo等对28例大多血容量增高或正常但TPR均升高的原醛伴顽固性高血压病人，加安体舒通200mg/天及HCT（50-100mg/天）到原来的三种降压药物治疗方案中，结果发现28人血压全部降到正常，血容量明显下降（MAP：138±2→103±9mmHg，血容量：114±3→97±2，P均<0.01）。某些病人(如：合并多囊肾或隐匿性肾炎)在应用较大剂量安体舒通时（320mg/天），Scr由正常范围逐步升高达>200mmol/L，减少剂量Scr降到正常，表明大剂量安体舒通对疑有肾功能轻度减退患者应监测肾功能需慎用。也可用阿米洛利（10-20mg/天）代替安体舒通，不良反应较少，但降压作用较弱。双氢吡啶类CCB如硝苯地平能比较有效地降压，但疗效不及利尿剂，与安替舒通两者合用并无明显协同降压作用。当临床及肾上腺CT均证实为原醛腺瘤后，因此，首选有人主张连续服用利尿剂降压3个月以上，不但纠正低血钾等代谢异常，而且常无需服多种其他类降压药，切除术中输液后不会引起血压升高。由于术后3个月常出现醛固酮异常降低，注意术后高血钾，必要时继续服用速尿80-160mg/天[21]。在特发性增生中某些病例在增大的肾上腺中包含结节状微腺瘤，通过计算两例在ACTH负荷0.25mg iv下测定分侧肾上腺取血（AVS）的Aldo/cortisol之比，当患侧大于对侧5倍时手术证实有微腺瘤（≤6mm）。此种微腺瘤的病人肾上腺CT异常阳性率仅48.2%。当AVS中双侧均Aldo明显升高者考虑为特发性原醛（增生型）[22]。原醛腺瘤切除术后一年有30%、术后5年有47%血压仍较高或稍下降后又上升，仍需长期服降压药，但血压较术前易控制[18]。
3继发性醛固酮增多症（继醛）
(1).肾动脉狭窄（主要包括肾动脉粥样斑块，多发性大动脉炎，纤维肌性发育不良）常伴轻度低血钾（3mmol/L左右）、血Aldo↑、PRA↑，一项>65岁顽固性高血压36例研究[5]肾动脉造影发现30%为肾动脉狭窄。随着我国经济发展、人口老龄化，肾动脉粥样斑块的发病呈逐步上升趋势，对短期内血压由较易控制到顽固性高血压病人应考虑及早做DSA等检查，早期做诊断、早期血管成形术等治疗。在降压治疗方面：可能对ACEI外的多种降压药物无效，改服ACEI会出现明显降压，但是当与利尿剂合用时(RAS激活状态)常伴有血肌酐上升，停服血压又回升。若发现顽固性高血压伴单侧肾脏萎缩，则应做分侧肾静脉取血测PRA。若萎缩性肾静脉内PRA明显高于对侧则应手术切除以降压。
(2)某些嗜铬细胞瘤，尤其恶性者常因肿瘤所至儿茶酚胺释放增加有交感激活，有时PRA↑，Aldo稍高于正常，应做B超（肾上腺及腹主动脉旁、盆腔及膀胱）、CT，必要时做131I MIBG或PET。对一般降压治疗药物合用有时呈抵抗，但对α受体阻滞剂如酚妥拉明、苯苄胺，产生明显降压效果，或服哌唑嗪等也有效，但不及苯苄胺强。服用α受体阻滞剂后心动过速者加服β受体阻滞剂如心得安等，降压效果加强，或单服α+β受体阻滞剂如柳胺苄心定也有效。必要时在α及β阻滞剂的基础上加ACEI及/或CCB以增强降压效果。
(3)弥漫性系统硬化：是一种大多以内脏硬化为主要表现，如红斑狼疮，皮肌炎，硬皮病等单纯或混合性存在的结缔组织病，常影响肾内动脉，小球纤维囊样坏死、硬化，表现为肾衰、心衰，常血PRA↑，Aldo↑，恶性高血压，顽固性高血压。对ACEI有良效。80年代ACEI问世，使这种肾小动脉硬化所致肾衰5年存活率由18%上升到65%。个别病人若对ACEI过敏时血压则控制不佳，此外男性、55岁以上、Scr>270mmol/L（3mg/dl）伴心衰时预后更差，透析是一种最后的治疗[23]。
顽固性高血压的处理
顽固性高血压的处理
顽固性高血压（refractory hypertension或resistant hypertension）指凡服全剂量的三种或三种以上的不同作用机理（必须包括利尿剂）的降压药物，血压仍≥140/90mmHg[1、2]，或24h动态血压（ABPM）日间平均血压≥128/83mmHg或24h平均动态血压≥125/80mmHg[3]。对诊所测压诊断为顽固性高血压者均应做动态血压来确诊，因为24h动态血压诊断价值优于诊所测压，并且按24h血压分层与预后相关性也明显优于诊所测压[4]。
由于原发性高血压占总高血压人群的90-95%，虽然继发性高血压中顽固性高血压比例很高，但占总顽固性高血压人群比例仅10%左右，其中大多数均发生在原发性高血压病人中，包括遗传及环境因素所致。
一、原发性高血压病中的顽固性高血压
1、医生及病人的问题：在顽固性高血压中约占70%属医生未能正确指导病人服药，如：剂量不足、药物使用不合理、在病人出现不良反应时不能及时指导调整用药，随访病人不及时等以及某些病人不执行医嘱服药。一项对顽固性高血压病人的研究[5]中发现体力劳动，文化层次较低的人群发生较多，可能与病人对高血压病的危害性认识不足及缺乏基本医药常识有关。"HOT"[6]研究证实高血压病人群中服用三种或三种以上降压药物，93%高血压病人均能将舒张压控制在<90mmHg，大约仅7%左右的原发性高血压病人属"顽固性"。
2、肥胖，胰岛素抵抗或糖尿病：随着社会发展，肥胖患病率呈逐步上升趋势。据不完全统计，上海人群肥胖已愈13%左右，欧美高达33%左右，尤其儿童中更明显。肥胖人群中约50%有高血压病。Franminghanm研究60-70%的高血压病人有肥胖，并随年龄增加。血压与体重、腰围相关性成正比上升。一项559例高血压病病人研究发现随体重增加各种降压药物剂量增大，并且在IGT及高胰岛素血症亚组中发现需要与体重指数无关的较高的治疗剂量，提示：肥胖，糖耐量异常和高胰岛素血症，这些与胰岛素抵抗有关的因素均能降低各种降压药物的效果[7、8]。研究已证实对这类病人减肥的降压效果明显优于服各种降压药物，体重减少1kg，血压平均下降1mmHg。不限盐饮食高血压肥胖病人中75%当体重减轻10kg血压达正常。因此对肥胖高血压病人减肥比限盐更重要[9]。但是，最近研究发现服减肥药orlistat（"赛尼可"），sibutramine（"西布曲明"）等虽然体重明显减轻但血压无相应的下降，相反，后者会引起血压轻度上升[10]。因此，高血压病人发现超重应及早采取措施：运动、节食减肥是根本。一般下降10kg的目标比较易达到，再进一步很艰难，因此许多肥胖程度越重患者，对各种方法降压呈抵抗程度也越重。由于肥胖者（BMI >27）88%有胰岛素抵抗，其中有些人有高胰岛素血症，是引起对各种治疗抵抗的原因之一，可能通过钠储留引起周围血管收缩，因此高血压及胰岛素抵抗都可造成肌肉毛细血管素减少，对各种降压药物反应差[5]。在降压药物选择上，有不同的观点，有人认为利尿剂及β受体阻滞剂通过降低细胞内及外液的容量及降低心输出量抑制交感活性，如果选择小剂量对糖脂代谢影响不会很大，但是一些最近的研究还是发现转换酶抑制剂（ACEI，西拉普利）及血管紧张素II受体拮抗剂（ARB，氯沙坦等）对高血压病人代谢作用尤其是降低糖尿病的发生明显优于β受体阻滞剂[11、12] ，但与钙拮抗剂（CCB）比还有争论[13、14]。人们越来越感到β受体阻滞剂对糖耐量及胰岛素抵抗的不良作用，因此倾向于首选ACEI或ARB，其次选择小剂量噻嗪类利尿剂或吲哒帕胺类利尿剂[8、15]。对糖尿病人选择以ACEI（ARB）为基础同时合用吲哒帕胺类利尿剂，α1受体阻滞剂及非双氢吡啶类CCB或长效双氢吡啶类CCB都是较合适的。
3、盐敏感性高血压：常见于老年，糖尿病，肾衰及交感激活状态的高血压病人。占高血压病人群约30-40%。用常规降压药反应不佳时可考虑加入保钾及排钾利尿剂，利尿剂中降压疗效较好的是噻嗪类利尿剂及安体舒通，但有糖尿病时可考虑服吲哒帕胺，该药还有降白蛋白尿作用，当GFR<30%或有大量蛋白尿时则首选襻利尿剂。同时低钠饮食有些顽固性高血压病人经1周低钠饮食（20mEg/天，并用24小时尿钠监测），在原来降压药物不变的基础上血压明显得到控制。双氢吡啶类CCB（如：拉西地平）对老年高血压病人及中年盐敏感高血压病人24h动态血压日间血压下降明显优于盐不敏感组[16]。并与利尿剂等合用可增强降压效应。当胰岛素抵抗与盐敏感性高血压同时存在时如：糖尿病肾病病人血压尤其顽固性升高，不易控制。
4、呼吸睡眠暂停综合症（obstractive sleep apnea，OSA）：由于原发性高血压病人常有肥胖，极易有夜间睡眠障碍（鼾症），反复呼吸暂停引起低氧血症及高碳酸血症，刺激儿茶酚胺及皮质醇释放使夜间血压明显升高，胰岛素、糖代谢紊乱等病理生理改变，因此大约30%高血压病人伴OSA，OSA与高血压的因果关系尚需探讨。由于睡眠时呼吸暂停使病人不易进入深度睡眠和快速动眼睡眠，从而中枢性持续交感神经激活，夜间血压升高呈"非杓型"，表现为顽固性高血压。在降压药物使用上首先应按24hABPM结果来调整用药时间，一般在黄昏时服用中长效降压药较好。噻嗪类利尿剂、双氢吡啶类CCB无明显疗效。首选ACEI（如：西拉普利），由于对快速动眼相血压明显下降同时减少呼吸暂停的次数，例如个别病人首次服用洛汀新10mg后当晚立即鼾音减弱。而相比之下，β受体阻滞剂（美多心安）对快速动眼相无明显作用，呈中性。但心得安可增加呼吸暂停次数。α及β受体阻滞剂，阿罗洛尔也能有效的降低血压，部分改善睡眠呼吸暂停，其作用机理不清。凡是具有中枢抑制作用的药物如：降压"0"号（或复降片）及可乐定等应避免使用。在服用降压药物同时非药物治疗常也能有效改善OSA症状并降压。肥胖者减重10%即有效，鼻部堵塞性疾病或咽扁桃体手术患者行咽软腭成形术或夜间入睡后持续竞争正压通氧治疗（CPAP）均有一定疗效。但对严重的中枢型OSA即呼吸氧流及胸腹部呼吸运动均消失时只能行内科保守治疗[17]。
5、神经元性高血压（Neurovascular hypertension）近几年发现在原发性高血压和延髓腹侧根部的神经血管压迫（neurovascular compression,NVC）之间可能有因果关系。由于延髓腹侧是调节交感和心血管活性的重要中枢，当存在压迫时引起中枢交感神经外流增加，对一组33例高血压病人用核磁共振（MRI）二维成像或立体成像切面检查分出有NVC（NVC+）(n=21)及无NVC（NVC-）(n=12)两组，测定其肌肉交感活性、冷压试验及正常变异性等，发现静态肌肉交感神经活性NVC+组比NVC-组高2倍，而在冷压试验时NVC+组也比NVC-组增加。证实高血压病人延髓腹侧根部NVC+者常伴中枢交感输出增加[18]。在另一组32例严重顽固性高血压病病人中MRI检查发现24例（75%）为NVC+，提示当高血压病病人出现病因不清的顽固性高血压时应考虑NVC。Frank H[19]对8例顽固性高血压经MRI检查证实舌咽及迷走神经根部及周围脑血管环附近有压迫时做微血管手术减压，发现短期内7例血压均恢复正常，随访3.5年发现3例服小剂量降压药物血压仍正常，2例在第一年后逐步血压上升，需增加降压药，但总体血压水平比术前下降10-15%，另外1例死于脑出血，2例发生终末期肾衰，提示手术有一定成功率。在一组69例50岁以上中风病人中发现左侧NVC合并高血压明显多于右侧[20]，但是对神经血管异常与高血压之间的病理生理作用机制尚需进一步研究。
6、其他因素造成的顽固性高血压：大量吸烟（尼古丁）对抗β阻滞剂；饮酒对抗可乐定；对交感激活状态如：更年期，青、老年高血压病人及饮浓咖啡均可对抗抑交感降压药物作用。此外，某些外源性药物干扰降压药物的作用[3] 如：最常见的是高血压病人合并关节、肌肉痉挛者，服用非甾体类消炎药，从60年代的消炎痛到80年代以后问世的选择性与非选择性环氧合酶COX（PGE类限速酶）药物，均可影响钠利尿并引起扩容，抑制肾脏内扩血管的前列腺素，因而对抗利尿剂（如速尿），ACEI（尤其卡托普利）及β受体阻滞剂的降压作用，并且对抗作用随着服用剂量增加而加强[8]。长期服用较大剂量糖皮质激素可使水钠储留，降低利尿剂及其他药的降压作用，出现顽固性高血压，应尽量减少激素用量。终末期肾病服用促红素或肾移植后服环细胞素均会引起顽固性血压升高，可选钙拮抗剂为基础的多种药物组合。
二、继发性高血压中的顽固性高血压
在顽固性高血压人群中约10%为继发性高血压，常见的病因有：肾实质性疾病；肾脏大小血管病变；盐皮质激素过多（如：原发性醛固酮增多症，"原醛"）；糖皮质激素过多（如：柯兴氏症）；嗜铬细胞瘤等。
1、缩容可治性的顽固性高血压：
肾实质性高血压是最多见的继发性高血压，也是常见的顽固性高血压，早期对抑交感降压药有效，但在肾衰终末期60-90%均有高血压，多为容量性的顽固性高血压。首选利尿剂，当肾功能基本正常即Scr<133mmol/L（<1.5mg/dl）时常对噻嗪类利尿剂有良好降压反应（剂量12.5-100mg/天），当肾功能减退（Cr>177mmol/L，即2mg/dl）及明显蛋白尿时则噻嗪类甚至吲哒帕胺类药疗效不佳，需改用襻利尿剂如：短效呋噻米（速尿），每天最大剂量320mg，量效关系呈平顶状，加大剂量降压疗效不增，不良反应增加，并且需日服三次，否则利尿作用在短期内消失后更促使肾对水钠储留，造成相反的效果。最近长效襻利尿剂tosemide已用于临床。若在利尿剂基础上加用ACEI，CCB或α1受体阻滞剂，中枢α2兴奋剂或硝酸酯类扩血管剂，大多能有效的降压，若仍无效则进行透析、缩容治疗，有效率80-90%。对少数仍然无效者双肾切除也可能有效。对尿蛋白>1g/d的病人平均动脉压必须达92mmHg才能有效地延缓肾损害，而且在相同的MAP水平降低SBP及脉压比降低DBP更重要，因此一般应降血压达125/75mmHg，当尿蛋白<1g/d时应达130/80mmHg，但肾功能严重不全，Scr>354mmol/L左右时由于双侧肾小球率过滤极低，残余肾小球已甚少，其他滤过部分已成为必不可缺少的代偿机制，此时肾对AII的调节依赖性强，当服ACEI阻断RAS。尤其在同服利尿剂缩容使RAS处于激发状态下更易引起滤过率突然降低加重肾衰。对透析治疗中的病人可选用ACEI控制血压，其中双通道排泄的ACEI（如：苯那普利，福辛普利等）及ARB中的替米沙坦主要从胆道排泄较为理想。非双氢吡啶类钙拮抗剂CCB（如：异搏定）及长效双氢吡啶类降压制剂，除降压外还能抗系膜增值，减少自由基形成，改善线粒体钙通道等肾保护作用。但是对短效双氢吡啶类CCB（如：硝苯地平）一般由于强烈扩张入球小动脉、增加球内压，不能用于肾衰病人。β、α1、中枢α2受体阻滞剂等药物都具有血压依赖性肾保护作用。
2、原发性醛固酮增多症（原醛）：
顽固性高血压中约5%为原醛，而原醛中有30%为顽固性高血压[8]。原醛包括肾上腺球状束腺瘤及增生。随着诊断技术提高如：肾上腺静脉取血等方法的开展，越来越多的增生型原醛被诊断，特发性增生与腺瘤之比已日趋上升到约5∶1。在早期为低肾素高容量类型的病理生理改变以后，由于"逸脱"现象许多原醛有正常甚至低血容量而且血压和容量不相关，相反容量与总周围阻力（TPR）之间明显负相关。研究发现血容量高的原醛常伴降压药物的抵抗。Browo等对28例大多血容量增高或正常但TPR均升高的原醛伴顽固性高血压病人，加安体舒通200mg/天及HCT（50-100mg/天）到原来的三种降压药物治疗方案中，结果发现28人血压全部降到正常，血容量明显下降（MAP：138±2→103±9mmHg，血容量：114±3→97±2，P均<0.01）。某些病人(如：合并多囊肾或隐匿性肾炎)在应用较大剂量安体舒通时（320mg/天），Scr由正常范围逐步升高达>200mmol/L，减少剂量Scr降到正常，表明大剂量安体舒通对疑有肾功能轻度减退患者应监测肾功能需慎用。也可用阿米洛利（10-20mg/天）代替安体舒通，不良反应较少，但降压作用较弱。双氢吡啶类CCB如硝苯地平能比较有效地降压，但疗效不及利尿剂，与安替舒通两者合用并无明显协同降压作用。当临床及肾上腺CT均证实为原醛腺瘤后，因此，首选有人主张连续服用利尿剂降压3个月以上，不但纠正低血钾等代谢异常，而且常无需服多种其他类降压药，切除术中输液后不会引起血压升高。由于术后3个月常出现醛固酮异常降低，注意术后高血钾，必要时继续服用速尿80-160mg/天[21]。在特发性增生中某些病例在增大的肾上腺中包含结节状微腺瘤，通过计算两例在ACTH负荷0.25mg iv下测定分侧肾上腺取血（AVS）的Aldo/cortisol之比，当患侧大于对侧5倍时手术证实有微腺瘤（≤6mm）。此种微腺瘤的病人肾上腺CT异常阳性率仅48.2%。当AVS中双侧均Aldo明显升高者考虑为特发性原醛（增生型）[22]。原醛腺瘤切除术后一年有30%、术后5年有47%血压仍较高或稍下降后又上升，仍需长期服降压药，但血压较术前易控制[18]。
3继发性醛固酮增多症（继醛）
(1).肾动脉狭窄（主要包括肾动脉粥样斑块，多发性大动脉炎，纤维肌性发育不良）常伴轻度低血钾（3mmol/L左右）、血Aldo↑、PRA↑，一项>65岁顽固性高血压36例研究[5]肾动脉造影发现30%为肾动脉狭窄。随着我国经济发展、人口老龄化，肾动脉粥样斑块的发病呈逐步上升趋势，对短期内血压由较易控制到顽固性高血压病人应考虑及早做DSA等检查，早期做诊断、早期血管成形术等治疗。在降压治疗方面：可能对ACEI外的多种降压药物无效，改服ACEI会出现明显降压，但是当与利尿剂合用时(RAS激活状态)常伴有血肌酐上升，停服血压又回升。若发现顽固性高血压伴单侧肾脏萎缩，则应做分侧肾静脉取血测PRA。若萎缩性肾静脉内PRA明显高于对侧则应手术切除以降压。
(2)某些嗜铬细胞瘤，尤其恶性者常因肿瘤所至儿茶酚胺释放增加有交感激活，有时PRA↑，Aldo稍高于正常，应做B超（肾上腺及腹主动脉旁、盆腔及膀胱）、CT，必要时做131I MIBG或PET。对一般降压治疗药物合用有时呈抵抗，但对α受体阻滞剂如酚妥拉明、苯苄胺，产生明显降压效果，或服哌唑嗪等也有效，但不及苯苄胺强。服用α受体阻滞剂后心动过速者加服β受体阻滞剂如心得安等，降压效果加强，或单服α+β受体阻滞剂如柳胺苄心定也有效。必要时在α及β阻滞剂的基础上加ACEI及/或CCB以增强降压效果。
(3)弥漫性系统硬化：是一种大多以内脏硬化为主要表现，如红斑狼疮，皮肌炎，硬皮病等单纯或混合性存在的结缔组织病，常影响肾内动脉，小球纤维囊样坏死、硬化，表现为肾衰、心衰，常血PRA↑，Aldo↑，恶性高血压，顽固性高血压。对ACEI有良效。80年代ACEI问世，使这种肾小动脉硬化所致肾衰5年存活率由18%上升到65%。个别病人若对ACEI过敏时血压则控制不佳，此外男性、55岁以上、Scr>270mmol/L（3mg/dl）伴心衰时预后更差，透析是一种最后的治疗[23]。
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