加速超分割放射治疗的理论与实践
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加速超分割放射治疗的理论与实践
复旦大学附属肿瘤医院 姚伟强
一、肿瘤细胞加速再增殖的实验依据
肿瘤的放射治愈意味着肿瘤干细胞丧失无限增殖的能力。假定在整个放射治疗过程中肿瘤的放射敏感性保持不变，则肿瘤治愈剂量依赖于治疗过程中肿瘤干细胞的数量。因此，任何在治疗过程中导致肿瘤干细胞增加的因素必将使肿瘤治愈剂量相应增加。过去，人们一般认为肿瘤的生长不依赖于体内环境的控制而保持自主性生长的特点。然而近几年来放射生物学的研究显示，在放射治疗过程中，肿瘤干细胞能补偿性地加速再增殖，使控制肿瘤的等效剂量发生改变。
早在1969年，Hemens和 Barendsen(7)在研究大鼠横纹肌肉瘤时发现，在一定剂量照射后，肿瘤体积缩小，持续一周后，肿瘤干细胞已开始加速再增殖。Trott(8)的实验更具说服力，他们对经过照射的小鼠乳腺癌作了一系列切片检查，发现在肿瘤退缩阶段，有成千上万的肿瘤细胞在增殖。
Luka Milas(9)分析了单次剂量照射与未照射两组肿瘤的TCD50变化，结果显示接受放射后残存的肿瘤细胞其增殖速率较未放射组明显加快。Suit(10)等的实验发现，随着放射疗程的延长，控制C3H小鼠乳腺癌的剂量也相应增加。
不过并非所有实验结果均支持放疗中肿瘤细胞加速再增殖的观点，如Kummerher(11)应用了6种不同类型的肿瘤，测定疗程为1，2，3周不等的放射治疗后肿瘤增殖动力学的变化，发现有的加速再增殖，有的增殖速率不变，有的甚至下降。
二、肿瘤细胞加速再增殖的临床依据
就目前技术而言，尚无一种手段及方法可直接测定临床放射治疗过程中肿瘤干细胞的加速再增殖，主要依据下述现象间接推断：（1）放射治疗后肿瘤复发的时间；（2）在不同疗程比较达到相同生物效应所需的放射剂量；（3）不同疗程内相同放射总剂量所达到的生物效应；（4）分析肿瘤控制剂量与疗程的关系。
大量的临床资料表明，90%的头颈部鳞癌复发时间在2年内，从理论上推测，因头颈部鳞癌对放射线中度敏感，经足量放射后，大多数肿瘤被杀灭，因而导致肿瘤复发是一个或几个残留的干细胞增殖引起的。推测生长到临床能观察到的瘤体（约109细胞）需30次倍增。根据Withers资料，头颈肿瘤治疗前平均体积倍增时间约为40～60天，据此，2年内残存于体内的干细胞若按治疗前体积倍增时间根本无法完成30次倍增。符合逻辑的推论只能是放疗后肿瘤体积倍增时间大大缩短了，约4～6天，亦即在此期间肿瘤细胞发生了加速再增殖。
近20年来，大量临床资料显示，在头颈部肿瘤存在着明显的时间剂量效应关系。Macciejewsk(12)等分析了300例喉鳞状细胞癌的疗程对治疗结果的影响，平均治愈疗程为5周时为49 Gy，当疗程延长到7 ～8周时为57 Gy，在此范围内每延长1天需外加0.5 Gy的剂量。1975年Million等(13)最早报告了分段治疗和常规放疗对头颈部肿瘤疗效的比较，发现前者导致肿瘤控制率降低而复发率上升。对头颈部肿瘤术后放疗的分析结果也表明，分段放疗导致复发率提高。
J.Fowler(14)分析了12组头颈部肿瘤时间一疗效的关系，其中7组采用了多因素分析，除2组外，均存在着疗程延长，局控率下降的关系。
Withers(15)总结了过去20年头颈部肿瘤的有关资料，对放射治疗的总剂量和疗程之间的关系进行散点图分析，结果当肿瘤控制概率一定时，曲线的斜率范围为0～200cGy/d,平均为60c Gy/d。这表示疗程延长1天抵消加速再增殖所需的追加剂量。当总剂量一定时，疗程每延长1天，肿瘤控制率下降约0～4%。
上述有关时间—疗程的临床资料多集中在头颈部肿瘤，其他部位的肿瘤报道较少。可能存在着上述时间—疗效关系的其他肿瘤尚有宫颈癌、膀胱癌、霍奇金病、肺癌、食管癌和黑色素肿瘤等。唯一较肯定例外的是前列腺癌，临床资料分析未发现其疗效与疗程有关系。
需要指出的是，并非所有学者均支持上述结果。他们认为目前大部分资料均为回顾性分析，来自不同的治疗单位，处方剂量不一，有些疗程延长乃是因为病期较晚，病人全身状况较差，因而可比性不强。再者放疗过程中其他因素，如肿瘤细胞的内在放射敏感性，再氧化等均可影响结论的可靠性。Bentzen(16)等认为上述结论很大程度上取决于有关数据标化的处理方法，他们的分析中未发现肿瘤细胞的加速再增殖。Dubben(17)重新分析了Withers的资料，认为可能是病人选择而产生的假象，而非由肿瘤加速增殖所引起。不过，从越来越多的资料看，有理由相信加速再增殖是存在的，并且是影响肿瘤放疗（可能还有化疗）疗效的重要因素。
三、肿瘤细胞加速再增殖开始的时间
明确肿瘤细胞何时开始加速再增殖有助于临床医生选择符合肿瘤细胞增殖动力学规律的合理的放疗方案。Withers认为放射治疗初期肿瘤细胞增殖速率变化不大，在放疗开始后3～4周增殖速度加快，可达到原来的10倍。Trott(18)研究了192例头颈鳞癌疗程中断对疗效的影响，发现若间断发生在疗程开始的头3周，对疗效的影响不大，但若发生在3周后，则5年生存率从61%降至28%。Roberts的二组分析结果表明(19)，加速再增殖的潜伏期平均为21-29天，95%的可信限为0-31天。
但Abe的实验资料显示(20)，在分割放疗中第一次照射后就发现肿瘤细胞增殖速率加快。综合多数学者的资料，大部分肿瘤细胞的加速再增殖可能开始于治疗开始后约3～4周。
四、肿瘤细胞加速再增殖的可能机理
肿瘤细胞加速再增殖确切的原因和机理尚不清楚，可能与下述因素有关：
（一）细胞丢失。Fowler认为肿瘤细胞加速再增殖的现象实质上是因治疗后肿瘤中生理性细胞丢失逐渐减少，从而在整体上显示出原本应有的增殖速度，即Tpot逐渐等于实际的倍增时间而已(21)。已有的资料表明头颈部鳞癌的Tpot平均为4～6天，恰好与由临床复发时间推得的增殖速率相符。
（二）内控机制。Trott认为起源于某组织类型的肿瘤多少仍保留着原先组织所具有的调控机制。如鳞状细胞癌可能保持了鳞状上皮细胞固有的反馈机制。因之加速再增殖实际上是肿瘤干细胞对于肿瘤细胞因治疗损失而作出的一种代偿反应。
（三）内分泌作用。现有的实验结果提示，放疗可触发肿瘤细胞一系列的基因表达，从而导致生长因子的分泌，包括TGF-α,IL-1,TNF等，这些物质通过一系列的信号传递从而引起细胞的再增殖。可以认为这一学说是对第二种学说的进一步说明。
五、克服肿瘤细胞加速再增殖的加速超分割方案
目前为克服肿瘤细胞加速再增殖的措施有：同时使用化疗，或在放疗间歇期使用化疗；放射治疗中尽量减少不必要的疗程中断；使用近距离治疗的方法等。然而最现实的并已取得较好疗效的首推加速超分割放疗方法。加速超分割放疗有多种形式，但均有以下共同点：（1）每天放疗1次以上；（2）总疗程较常规放疗缩短；（3）总剂量与常规放疗相近或减少。以下就目前几种最具代表性的加速超分割方案作一介绍。
（一）全程加速超分割
该方案的特点是从放疗一开始即采用每天2次或更多次的分割照射，直到治疗结束，所以总疗程明显缩短，总剂量有所减少。其中依据周末是否进行放疗而分为连续加速超分割（CHART）和加速超分割（HART）两种。CHART由英国Mount Vernon医院首创(22)，每天照射3次，每次1.4～1.5 Gy,连续照射12天（包括周末），总剂量为50.4～54 Gy。椐报道使用这一方案治疗非小细胞肺癌，1，2，3年的生存率分别为58%、30%、20%，与随机对照组比有显著差异（P=0.006）。在头颈部癌治疗结果也显示疗效提高，特别是T3-T4的病例。
Herskovic(23)改良了CHART方案，每次照射1.1 Gy，每天3次，其中第1、第3次放射野包括亚临床肿瘤灶，第2次仅包括可见之肿瘤灶，以降低毒副反应。共24个治疗日，总剂量约79.2 Gy，14例非小细胞肺癌应用该方案完全缓解（CR）为42%，有效率为78.5%，较历史对照组疗效明显提高（P≤0.001）。我院傅小龙等(24)采用类似方案治疗非小细胞肺癌60例，结果1，2，3年局控率和生存率较历史对照组明显提高，分别为72%、47%、28%和60%、18%、6%，P<0.001。Kiduchi(25)报道60例食管癌病人，采用上午照射2 Gy，下午照射1.1 Gy～1.2 Gy，总剂量62～64 Gy，照射40次/5周，5年生存率达31%。
（二）分段加速超分割放疗（SCAHF）
每日照射2～3次，1.6 Gy/次，35.2～38.4 Gy后休息10～14天再重复上述剂量使总剂量达到66～70Gy/6～6.5周。美国麻省总医院的Wang(26)使用这一方案，从1970年～1994年共治疗头颈部肿瘤病人已达2500例，与同期对照组病人相比，5年局控率T1～2期的5年局控率无显著差异，T3期的5年局控率高达71%，P<0.0001。目前正在与RTOG合作开展Ⅲ期临床试验。
（三）同时加量照射（CBT）
此法采用在大野照射的某一时期内同时加用小野照射，大野每次1.0～2 Gy,小野1～1.5 Gy，间隔6小时以上，总剂量为69～72 Gy/6周。1990年Ang和Peters(27)报道MD Anderson医院1985～1988年对79例口腔癌和鼻咽癌使用上述方法照射。79例共分三组：第1组在放疗的全过程中每周小野增强照射2次；第2组在放疗的最初2～2.5周，每天小野加照1.5Gy；第3组在放疗的最后2～2.5周，每天小野追加1.5 Gy。结果第3组的疗效要优于第1、第2组，其2年局控率达78%。同一研究小组1995年报道了采用后期缩野加量治疗54例舌根癌的研究结果，5年生存率和5年实际局控率分别为59%和75%。因此，他们认为后期加量缩野的加速超分割方法治疗头颈部肿瘤是非常有效的(28)。我院胡超苏等采用类似的缩野加量方法，对48例鼻咽癌开展前瞻性临床研究，结果3年生存率达75%，对照组为70.8%，研究组3年无1例局部复发，而对照组有6例复发，P<0.05(29)
（四）后程加速超分割（LCAF）
该方案前2/3疗程常规分割照射约44 Gy，后1/3疗程缩野每天2次，每次1.5 Gy，照射9个治疗日，总剂量约68 Gy/41次/6.4周。其优点在于病人耐受性较好，方法简便易行，同时亦符合放射生物学原理。1988年4月，我院施学辉等在国内外率先开展了以LCAF方法治疗食管癌的前瞻性随机临床试验，其中常规对照组42例，LCAF组43例，结果表明多数病人能较好地耐受LCAF，1，2，3，4和5年局控率和生存率LCAF组分别为67.4%、60.5%、58.1%、58.1%、55.8%、和72.1%、55.8%、41.9%、39.5%、32.6%、;常规组分别为38.1%、30.9%、28.6%、26.2%、26.2%、和47.5%、26.2%、19.0%、16.7%、14.3%.两组差异明显（P<0.01,<0.05）(30、31)。河北省肿瘤医院韩春等(32)人采用类似的方法治疗100例食管癌，其中50例接受LCAF，50例为常规放疗组，结果LCAF的1，2，3年生存率分别为84%、56、48%，常规组分别为62%、34%、22%，P<0.05,<0.01。我科用类似的方法治疗182例鼻咽癌，结果3年局控率达91.7%，生存率也有提高。
（五） 其他加速分割
前述几个方案均是每天采用一次以上的分割方法以缩短总疗程。近年来国外有人运用每天一次，每次2Gy，但每周照射七次（即周末不休息）的治疗方法（CAIR）以缩短总疗程。Skladowski等采用这一方法治疗49例头颈部肿瘤，另一组51例患者采用常规治疗方案，总剂量二组相同，结果第一组的局控率和3年生存率分别为82%和78%；常规组为37%和32%。但CAIR组52%的病人有较重的急性黏膜反应，常规组仅5%。后来部分CAIR组病人每天分割量由2Gy改为1.8Gy，黏膜反应减轻，但局控率从85%降至79%（33）。
六、选择加速超分割放射治疗的可能指标
虽然目前的初步经验表明，加速超分割能提高一部分肿瘤的局部控制率和生存率，但有证据表明，并非所有的肿瘤均存在加速再增殖，即使有加速再增殖，其速度也不一样，因此加速超分割放疗方案可能并不适合所有肿瘤。这就需要有一种可靠的能反映肿瘤细胞加速再增殖的指标。目前唯一可供临床参考的是Tpot。限于条件，国内尚未能在临床开展。国外在这方面已做了不少工作，初步结果表明Tpot是有意义的，欧洲肿瘤协作组对68例头颈部肿瘤测得的平均Tpot为4.7天，将Tpot>4或≤4天的分为两组，发现加速超分割对两组的3年生存率无明显差异，分别是65%和68%；而用常规放疗时，前者为60%，后者仅25%。提示Topt≤4天的肿瘤宜采用加速超分割治疗(34)。进一步的研究还表明了Tpot是独立于肿瘤大小、病期和病理分级的预后因子。Awwad(35)对头颈部肿瘤的研究也得到类似的结果。Terry测定16例大肠癌的Tpot，发现Tpot<4天者术前放、化疗疗效明显低于Tpot>4天。法国一组报道也发现Tpot<4天的头颈部肿瘤常规分割疗效要明显差于Tpot>4天者。但Saunders的CHART研究中未发现此种联系。
七、加速分割放射治疗的毒副作用
任何一个放射治疗方案欲取得成功都必须考虑到正常组织的耐受性问题。现有的放射生物学研究表明，早期正常反应组织增殖动力学和修复动力学类似肿瘤组织。故加速超分割放疗在提高了杀灭肿瘤的同时必定也加重了对早期正常组织的损伤。CHART方案中，口腔、口咽粘膜反应均较重，但均能耐受，未发生因此而中断疗程。食管反应在治疗期间（12天）不严重，但在第18～20天时变得比较严重，18例仅能勉强进流质，一半以上能进软食，3例需补液。Wang的研究中，粘膜反应在放疗2.5～3周达到高峰，持续约10天，极少数病人因此需住院治疗，故基本不影响疗程之完成。
后期反应中，最引人注目的是加拿大多伦多研究小组和CHART研究组分别报道的放射性脊髓炎。前者使用加速超分割治疗32例甲状腺癌，均在脊髓安全量内，结果2例发生放射性脊髓炎(36)。后者治疗74例头颈部肿瘤时4例发生放射性脊髓炎。在排除了处方剂量可能的差错、操作、定位等差错外，最后认为可能是间隔时间太短（3～4小时）修复不完全有关。以后他们把间隔时间调整为≥6小时未再发生类似并发症。
Kang使用每天2次，每次2Gy放疗食管癌，总剂量40～50Gy，晚期并发症约20%。Vikremn用同样方法治疗食管癌，总剂量增至60Gy,约10%发生食管狭窄。
八、开展加速超分割放射治疗时应注意的问题
如上所述，加速超分割放疗提高了杀灭肿瘤细胞的效应，但因为每日或每周累积剂量增加同时也增加了早期组织的反应，可能还会增加后期组织的反应。因此，每次分割剂量不宜过高，一般不超过1.6 Gy，而周剂量不宜大于35～40Gy（指每周7天而言）。此外，要特别注意后期反应组织的耐受量。已知后期反应组织的修复速度较慢，如脊髓8小时后仍未完全修复，故一般认为间隔时间应大于6小时。某些疾病如糖尿病、高血压、慢性肝炎等均可影响组织的耐受性，若同时使用化疗亦可加大毒副作用。另一方面为确保每次放疗的足够强度，分割量不宜小于和等于1 Gy。在设计加速超分割方案时，必须使用带时间因子的L-Q修正模式计算等效剂量，否则结果就会不正确。但L-Q模式毕竟为根据动物实验得出的理论公式，还是应该以临床为准。
总之，原则是在早期反应组织能耐受的最短时间内给予晚期反应组织能耐受的最大剂量。
九、展望
综合现有资料看，加速超分割放疗在头颈部肿瘤取得了比较肯定的疗效，在肺癌、食管癌的治疗中也获得了满意的结果。目前仍缺乏多单位合作的、Ⅲ期试验的大宗病例的远期疗效。新近（1997年）Horiot等报道了欧洲放疗协作组（EORTC）对512例头颈部肿瘤随机性前瞻研究的结果。采用的方法如下：第一阶段每天3次，每次1.6 Gy，照射18次/8d，达28.8 Gy后休息12～14天，再重复第一阶段照射至总剂量72 Gy，共45次/5周，间隔时间≥4小时。常规对照组：70 Gy，35次/7周。结果，研究组的局控率（5年以上）显著高于对照组（P=0.02）,5年特殊生存率也高于对照组（P=0.06）。多因素分析显示，加速放疗方法是影响肿瘤控制的独立预后因子(37)。与此同时Dische等也发表了CHART方案治疗头颈部肿瘤的随机研究结果，共918例患者，治疗方法：每日3次，每次1.5 Gy，连续治疗12天，共54 Gy，36次/12d，间隔时间≥6小时。结果总的控制率和生存率两组未见明显差异，但进一步分析表明，年轻病人、分化较差者、或局部晚期的喉癌，CHART组疗效明显高于对照组，P值分别为0.04,0.03,0.02(38)。同样重要的是上述两组大宗前瞻报道中，加速组的急性反应和后期并发症均在可承受的范围内。笔者认为目前通用的几个主要的加速超分割治疗方案无论从早期、晚期反应或临床结果都是可行的，关键在于进一步开展多单位合作的临床随机试验。
复旦大学附属肿瘤医院 姚伟强
一、肿瘤细胞加速再增殖的实验依据
肿瘤的放射治愈意味着肿瘤干细胞丧失无限增殖的能力。假定在整个放射治疗过程中肿瘤的放射敏感性保持不变，则肿瘤治愈剂量依赖于治疗过程中肿瘤干细胞的数量。因此，任何在治疗过程中导致肿瘤干细胞增加的因素必将使肿瘤治愈剂量相应增加。过去，人们一般认为肿瘤的生长不依赖于体内环境的控制而保持自主性生长的特点。然而近几年来放射生物学的研究显示，在放射治疗过程中，肿瘤干细胞能补偿性地加速再增殖，使控制肿瘤的等效剂量发生改变。
早在1969年，Hemens和 Barendsen(7)在研究大鼠横纹肌肉瘤时发现，在一定剂量照射后，肿瘤体积缩小，持续一周后，肿瘤干细胞已开始加速再增殖。Trott(8)的实验更具说服力，他们对经过照射的小鼠乳腺癌作了一系列切片检查，发现在肿瘤退缩阶段，有成千上万的肿瘤细胞在增殖。
Luka Milas(9)分析了单次剂量照射与未照射两组肿瘤的TCD50变化，结果显示接受放射后残存的肿瘤细胞其增殖速率较未放射组明显加快。Suit(10)等的实验发现，随着放射疗程的延长，控制C3H小鼠乳腺癌的剂量也相应增加。
不过并非所有实验结果均支持放疗中肿瘤细胞加速再增殖的观点，如Kummerher(11)应用了6种不同类型的肿瘤，测定疗程为1，2，3周不等的放射治疗后肿瘤增殖动力学的变化，发现有的加速再增殖，有的增殖速率不变，有的甚至下降。
二、肿瘤细胞加速再增殖的临床依据
就目前技术而言，尚无一种手段及方法可直接测定临床放射治疗过程中肿瘤干细胞的加速再增殖，主要依据下述现象间接推断：（1）放射治疗后肿瘤复发的时间；（2）在不同疗程比较达到相同生物效应所需的放射剂量；（3）不同疗程内相同放射总剂量所达到的生物效应；（4）分析肿瘤控制剂量与疗程的关系。
大量的临床资料表明，90%的头颈部鳞癌复发时间在2年内，从理论上推测，因头颈部鳞癌对放射线中度敏感，经足量放射后，大多数肿瘤被杀灭，因而导致肿瘤复发是一个或几个残留的干细胞增殖引起的。推测生长到临床能观察到的瘤体（约109细胞）需30次倍增。根据Withers资料，头颈肿瘤治疗前平均体积倍增时间约为40～60天，据此，2年内残存于体内的干细胞若按治疗前体积倍增时间根本无法完成30次倍增。符合逻辑的推论只能是放疗后肿瘤体积倍增时间大大缩短了，约4～6天，亦即在此期间肿瘤细胞发生了加速再增殖。
近20年来，大量临床资料显示，在头颈部肿瘤存在着明显的时间剂量效应关系。Macciejewsk(12)等分析了300例喉鳞状细胞癌的疗程对治疗结果的影响，平均治愈疗程为5周时为49 Gy，当疗程延长到7 ～8周时为57 Gy，在此范围内每延长1天需外加0.5 Gy的剂量。1975年Million等(13)最早报告了分段治疗和常规放疗对头颈部肿瘤疗效的比较，发现前者导致肿瘤控制率降低而复发率上升。对头颈部肿瘤术后放疗的分析结果也表明，分段放疗导致复发率提高。
J.Fowler(14)分析了12组头颈部肿瘤时间一疗效的关系，其中7组采用了多因素分析，除2组外，均存在着疗程延长，局控率下降的关系。
Withers(15)总结了过去20年头颈部肿瘤的有关资料，对放射治疗的总剂量和疗程之间的关系进行散点图分析，结果当肿瘤控制概率一定时，曲线的斜率范围为0～200cGy/d,平均为60c Gy/d。这表示疗程延长1天抵消加速再增殖所需的追加剂量。当总剂量一定时，疗程每延长1天，肿瘤控制率下降约0～4%。
上述有关时间—疗程的临床资料多集中在头颈部肿瘤，其他部位的肿瘤报道较少。可能存在着上述时间—疗效关系的其他肿瘤尚有宫颈癌、膀胱癌、霍奇金病、肺癌、食管癌和黑色素肿瘤等。唯一较肯定例外的是前列腺癌，临床资料分析未发现其疗效与疗程有关系。
需要指出的是，并非所有学者均支持上述结果。他们认为目前大部分资料均为回顾性分析，来自不同的治疗单位，处方剂量不一，有些疗程延长乃是因为病期较晚，病人全身状况较差，因而可比性不强。再者放疗过程中其他因素，如肿瘤细胞的内在放射敏感性，再氧化等均可影响结论的可靠性。Bentzen(16)等认为上述结论很大程度上取决于有关数据标化的处理方法，他们的分析中未发现肿瘤细胞的加速再增殖。Dubben(17)重新分析了Withers的资料，认为可能是病人选择而产生的假象，而非由肿瘤加速增殖所引起。不过，从越来越多的资料看，有理由相信加速再增殖是存在的，并且是影响肿瘤放疗（可能还有化疗）疗效的重要因素。
三、肿瘤细胞加速再增殖开始的时间
明确肿瘤细胞何时开始加速再增殖有助于临床医生选择符合肿瘤细胞增殖动力学规律的合理的放疗方案。Withers认为放射治疗初期肿瘤细胞增殖速率变化不大，在放疗开始后3～4周增殖速度加快，可达到原来的10倍。Trott(18)研究了192例头颈鳞癌疗程中断对疗效的影响，发现若间断发生在疗程开始的头3周，对疗效的影响不大，但若发生在3周后，则5年生存率从61%降至28%。Roberts的二组分析结果表明(19)，加速再增殖的潜伏期平均为21-29天，95%的可信限为0-31天。
但Abe的实验资料显示(20)，在分割放疗中第一次照射后就发现肿瘤细胞增殖速率加快。综合多数学者的资料，大部分肿瘤细胞的加速再增殖可能开始于治疗开始后约3～4周。
四、肿瘤细胞加速再增殖的可能机理
肿瘤细胞加速再增殖确切的原因和机理尚不清楚，可能与下述因素有关：
（一）细胞丢失。Fowler认为肿瘤细胞加速再增殖的现象实质上是因治疗后肿瘤中生理性细胞丢失逐渐减少，从而在整体上显示出原本应有的增殖速度，即Tpot逐渐等于实际的倍增时间而已(21)。已有的资料表明头颈部鳞癌的Tpot平均为4～6天，恰好与由临床复发时间推得的增殖速率相符。
（二）内控机制。Trott认为起源于某组织类型的肿瘤多少仍保留着原先组织所具有的调控机制。如鳞状细胞癌可能保持了鳞状上皮细胞固有的反馈机制。因之加速再增殖实际上是肿瘤干细胞对于肿瘤细胞因治疗损失而作出的一种代偿反应。
（三）内分泌作用。现有的实验结果提示，放疗可触发肿瘤细胞一系列的基因表达，从而导致生长因子的分泌，包括TGF-α,IL-1,TNF等，这些物质通过一系列的信号传递从而引起细胞的再增殖。可以认为这一学说是对第二种学说的进一步说明。
五、克服肿瘤细胞加速再增殖的加速超分割方案
目前为克服肿瘤细胞加速再增殖的措施有：同时使用化疗，或在放疗间歇期使用化疗；放射治疗中尽量减少不必要的疗程中断；使用近距离治疗的方法等。然而最现实的并已取得较好疗效的首推加速超分割放疗方法。加速超分割放疗有多种形式，但均有以下共同点：（1）每天放疗1次以上；（2）总疗程较常规放疗缩短；（3）总剂量与常规放疗相近或减少。以下就目前几种最具代表性的加速超分割方案作一介绍。
（一）全程加速超分割
该方案的特点是从放疗一开始即采用每天2次或更多次的分割照射，直到治疗结束，所以总疗程明显缩短，总剂量有所减少。其中依据周末是否进行放疗而分为连续加速超分割（CHART）和加速超分割（HART）两种。CHART由英国Mount Vernon医院首创(22)，每天照射3次，每次1.4～1.5 Gy,连续照射12天（包括周末），总剂量为50.4～54 Gy。椐报道使用这一方案治疗非小细胞肺癌，1，2，3年的生存率分别为58%、30%、20%，与随机对照组比有显著差异（P=0.006）。在头颈部癌治疗结果也显示疗效提高，特别是T3-T4的病例。
Herskovic(23)改良了CHART方案，每次照射1.1 Gy，每天3次，其中第1、第3次放射野包括亚临床肿瘤灶，第2次仅包括可见之肿瘤灶，以降低毒副反应。共24个治疗日，总剂量约79.2 Gy，14例非小细胞肺癌应用该方案完全缓解（CR）为42%，有效率为78.5%，较历史对照组疗效明显提高（P≤0.001）。我院傅小龙等(24)采用类似方案治疗非小细胞肺癌60例，结果1，2，3年局控率和生存率较历史对照组明显提高，分别为72%、47%、28%和60%、18%、6%，P<0.001。Kiduchi(25)报道60例食管癌病人，采用上午照射2 Gy，下午照射1.1 Gy～1.2 Gy，总剂量62～64 Gy，照射40次/5周，5年生存率达31%。
（二）分段加速超分割放疗（SCAHF）
每日照射2～3次，1.6 Gy/次，35.2～38.4 Gy后休息10～14天再重复上述剂量使总剂量达到66～70Gy/6～6.5周。美国麻省总医院的Wang(26)使用这一方案，从1970年～1994年共治疗头颈部肿瘤病人已达2500例，与同期对照组病人相比，5年局控率T1～2期的5年局控率无显著差异，T3期的5年局控率高达71%，P<0.0001。目前正在与RTOG合作开展Ⅲ期临床试验。
（三）同时加量照射（CBT）
此法采用在大野照射的某一时期内同时加用小野照射，大野每次1.0～2 Gy,小野1～1.5 Gy，间隔6小时以上，总剂量为69～72 Gy/6周。1990年Ang和Peters(27)报道MD Anderson医院1985～1988年对79例口腔癌和鼻咽癌使用上述方法照射。79例共分三组：第1组在放疗的全过程中每周小野增强照射2次；第2组在放疗的最初2～2.5周，每天小野加照1.5Gy；第3组在放疗的最后2～2.5周，每天小野追加1.5 Gy。结果第3组的疗效要优于第1、第2组，其2年局控率达78%。同一研究小组1995年报道了采用后期缩野加量治疗54例舌根癌的研究结果，5年生存率和5年实际局控率分别为59%和75%。因此，他们认为后期加量缩野的加速超分割方法治疗头颈部肿瘤是非常有效的(28)。我院胡超苏等采用类似的缩野加量方法，对48例鼻咽癌开展前瞻性临床研究，结果3年生存率达75%，对照组为70.8%，研究组3年无1例局部复发，而对照组有6例复发，P<0.05(29)
（四）后程加速超分割（LCAF）
该方案前2/3疗程常规分割照射约44 Gy，后1/3疗程缩野每天2次，每次1.5 Gy，照射9个治疗日，总剂量约68 Gy/41次/6.4周。其优点在于病人耐受性较好，方法简便易行，同时亦符合放射生物学原理。1988年4月，我院施学辉等在国内外率先开展了以LCAF方法治疗食管癌的前瞻性随机临床试验，其中常规对照组42例，LCAF组43例，结果表明多数病人能较好地耐受LCAF，1，2，3，4和5年局控率和生存率LCAF组分别为67.4%、60.5%、58.1%、58.1%、55.8%、和72.1%、55.8%、41.9%、39.5%、32.6%、;常规组分别为38.1%、30.9%、28.6%、26.2%、26.2%、和47.5%、26.2%、19.0%、16.7%、14.3%.两组差异明显（P<0.01,<0.05）(30、31)。河北省肿瘤医院韩春等(32)人采用类似的方法治疗100例食管癌，其中50例接受LCAF，50例为常规放疗组，结果LCAF的1，2，3年生存率分别为84%、56、48%，常规组分别为62%、34%、22%，P<0.05,<0.01。我科用类似的方法治疗182例鼻咽癌，结果3年局控率达91.7%，生存率也有提高。
（五） 其他加速分割
前述几个方案均是每天采用一次以上的分割方法以缩短总疗程。近年来国外有人运用每天一次，每次2Gy，但每周照射七次（即周末不休息）的治疗方法（CAIR）以缩短总疗程。Skladowski等采用这一方法治疗49例头颈部肿瘤，另一组51例患者采用常规治疗方案，总剂量二组相同，结果第一组的局控率和3年生存率分别为82%和78%；常规组为37%和32%。但CAIR组52%的病人有较重的急性黏膜反应，常规组仅5%。后来部分CAIR组病人每天分割量由2Gy改为1.8Gy，黏膜反应减轻，但局控率从85%降至79%（33）。
六、选择加速超分割放射治疗的可能指标
虽然目前的初步经验表明，加速超分割能提高一部分肿瘤的局部控制率和生存率，但有证据表明，并非所有的肿瘤均存在加速再增殖，即使有加速再增殖，其速度也不一样，因此加速超分割放疗方案可能并不适合所有肿瘤。这就需要有一种可靠的能反映肿瘤细胞加速再增殖的指标。目前唯一可供临床参考的是Tpot。限于条件，国内尚未能在临床开展。国外在这方面已做了不少工作，初步结果表明Tpot是有意义的，欧洲肿瘤协作组对68例头颈部肿瘤测得的平均Tpot为4.7天，将Tpot>4或≤4天的分为两组，发现加速超分割对两组的3年生存率无明显差异，分别是65%和68%；而用常规放疗时，前者为60%，后者仅25%。提示Topt≤4天的肿瘤宜采用加速超分割治疗(34)。进一步的研究还表明了Tpot是独立于肿瘤大小、病期和病理分级的预后因子。Awwad(35)对头颈部肿瘤的研究也得到类似的结果。Terry测定16例大肠癌的Tpot，发现Tpot<4天者术前放、化疗疗效明显低于Tpot>4天。法国一组报道也发现Tpot<4天的头颈部肿瘤常规分割疗效要明显差于Tpot>4天者。但Saunders的CHART研究中未发现此种联系。
七、加速分割放射治疗的毒副作用
任何一个放射治疗方案欲取得成功都必须考虑到正常组织的耐受性问题。现有的放射生物学研究表明，早期正常反应组织增殖动力学和修复动力学类似肿瘤组织。故加速超分割放疗在提高了杀灭肿瘤的同时必定也加重了对早期正常组织的损伤。CHART方案中，口腔、口咽粘膜反应均较重，但均能耐受，未发生因此而中断疗程。食管反应在治疗期间（12天）不严重，但在第18～20天时变得比较严重，18例仅能勉强进流质，一半以上能进软食，3例需补液。Wang的研究中，粘膜反应在放疗2.5～3周达到高峰，持续约10天，极少数病人因此需住院治疗，故基本不影响疗程之完成。
后期反应中，最引人注目的是加拿大多伦多研究小组和CHART研究组分别报道的放射性脊髓炎。前者使用加速超分割治疗32例甲状腺癌，均在脊髓安全量内，结果2例发生放射性脊髓炎(36)。后者治疗74例头颈部肿瘤时4例发生放射性脊髓炎。在排除了处方剂量可能的差错、操作、定位等差错外，最后认为可能是间隔时间太短（3～4小时）修复不完全有关。以后他们把间隔时间调整为≥6小时未再发生类似并发症。
Kang使用每天2次，每次2Gy放疗食管癌，总剂量40～50Gy，晚期并发症约20%。Vikremn用同样方法治疗食管癌，总剂量增至60Gy,约10%发生食管狭窄。
八、开展加速超分割放射治疗时应注意的问题
如上所述，加速超分割放疗提高了杀灭肿瘤细胞的效应，但因为每日或每周累积剂量增加同时也增加了早期组织的反应，可能还会增加后期组织的反应。因此，每次分割剂量不宜过高，一般不超过1.6 Gy，而周剂量不宜大于35～40Gy（指每周7天而言）。此外，要特别注意后期反应组织的耐受量。已知后期反应组织的修复速度较慢，如脊髓8小时后仍未完全修复，故一般认为间隔时间应大于6小时。某些疾病如糖尿病、高血压、慢性肝炎等均可影响组织的耐受性，若同时使用化疗亦可加大毒副作用。另一方面为确保每次放疗的足够强度，分割量不宜小于和等于1 Gy。在设计加速超分割方案时，必须使用带时间因子的L-Q修正模式计算等效剂量，否则结果就会不正确。但L-Q模式毕竟为根据动物实验得出的理论公式，还是应该以临床为准。
总之，原则是在早期反应组织能耐受的最短时间内给予晚期反应组织能耐受的最大剂量。
九、展望
综合现有资料看，加速超分割放疗在头颈部肿瘤取得了比较肯定的疗效，在肺癌、食管癌的治疗中也获得了满意的结果。目前仍缺乏多单位合作的、Ⅲ期试验的大宗病例的远期疗效。新近（1997年）Horiot等报道了欧洲放疗协作组（EORTC）对512例头颈部肿瘤随机性前瞻研究的结果。采用的方法如下：第一阶段每天3次，每次1.6 Gy，照射18次/8d，达28.8 Gy后休息12～14天，再重复第一阶段照射至总剂量72 Gy，共45次/5周，间隔时间≥4小时。常规对照组：70 Gy，35次/7周。结果，研究组的局控率（5年以上）显著高于对照组（P=0.02）,5年特殊生存率也高于对照组（P=0.06）。多因素分析显示，加速放疗方法是影响肿瘤控制的独立预后因子(37)。与此同时Dische等也发表了CHART方案治疗头颈部肿瘤的随机研究结果，共918例患者，治疗方法：每日3次，每次1.5 Gy，连续治疗12天，共54 Gy，36次/12d，间隔时间≥6小时。结果总的控制率和生存率两组未见明显差异，但进一步分析表明，年轻病人、分化较差者、或局部晚期的喉癌，CHART组疗效明显高于对照组，P值分别为0.04,0.03,0.02(38)。同样重要的是上述两组大宗前瞻报道中，加速组的急性反应和后期并发症均在可承受的范围内。笔者认为目前通用的几个主要的加速超分割治疗方案无论从早期、晚期反应或临床结果都是可行的，关键在于进一步开展多单位合作的临床随机试验。
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