【原创】影像学分析在肺泡蛋白沉积症诊断中的价值并国内文献回顾

影像学分析在肺泡蛋白沉积症诊断中的价值并国内文献回顾

前 言
肺泡蛋白沉积症（Pulmonary alveolar Proteinosis，PAP），也称肺泡磷脂沉积症，是一种病因不明的罕见疾病，病理特点是：以肺泡及终末呼吸性细支气管内大量的主要含磷脂和蛋白质的颗粒状物质沉积为特征。该沉积物呈过碘酸雪夫(Periodic acid-Schiff，PAS)染色阳性，且对淀粉酶有抵抗（diastase-resistant）[1,2,3]。其临床表现为静息或活动时呼吸困难，干咳，低氧血症。
PAP的自然史不明，临床病程变化多端。病变或保持稳定或自发缓解，或进展出现呼吸衰竭。容易并发肺部感染（有时为条件致病菌）是此病的一个重要特征[4]。
临床上可将PAP分为三大类：先天性PAP（Congenital PAP，cPAP），继发性PAP（Secondary PAP，sPAP）和获得性/特发性PAP（Acquired / Idiopathic PAP，aPAP）。
先天性PAP包括一组不同种类的疾病，是由于编码表面活性蛋白B、C或作为GM-CSF受体的 C链的基因突变所致[5,6,7,8,9]，婴幼儿较多见。继发性PAP的发生与导致呼吸功能损害或肺泡巨噬细胞数量减少等因素有关，包括：多种出血性恶性肿瘤、免疫抑制剂、接触无机粉尘(如二氧化硅,铝,钛)或有毒气体、某些慢性感染（如结核分支杆菌感染）、卡氏肺孢子虫、病毒、骨髓及骨髓外增殖性疾病等[10,11,12,13,14,15]。获得性（或称特发性）PAP于1958年由Rosen首次报道至今，在其发病机理方面，近年虽有不少进展但仍不十分明确，是一种充满神秘感的病变[3]。目前认为，PAP不止是一种单一的疾病，很可能是一个临床综合征。
由于PAP罕见、发病隐匿，起病初期的临床表现无特异性，临床医师对本病缺乏足够的认识，极易漏诊和误诊。胸部影像学检查（CXR和CT）具有一定的特征性，对本病诊断有重要的提示作用。但是，其表现呈现多样化且非特异性的特点，需要与其他许多疾病（如肺炎、肺结核、肺泡细胞癌、特发性肺间质纤维化等）的影像学表现进行鉴别。此外，影像学异常表现的程度和临床表现的严重程度经常不成比例。但其范围和严重程度与肺功能或血气分析所反映的肺部受损程度密切相关。
本文分析经病理和支气管肺泡灌洗术（Bronchoalveolar lavage，BAL）确诊的12例PAP患者的胸部影像学检查（CXR和CT）的表现，并结合临床表现、肺功能、血气分析等综合分析，归纳PAP的临床特点和影像学表现，探讨影像学分析在PAP诊断中的价值，同时回顾复习了国内（1989-2004年）的相关文献。目的在于提高对本病的诊断和鉴别诊断的能力。

材料和方法
一、临床资料
1996年到2004年本院收治的12例PAP确诊患者。男8例，女4例，年龄29～64岁，平均45.8±12.83岁。其症状为：活动性呼吸困难（12例）、咳嗽（11例）、咯痰（9例）、胸闷（5例）、咯血（1例），发热、胸痛、消瘦、乏力（0例）。体征为：吸气性爆裂音或裂帛音（9例）、叩诊浊音（4例）、紫绀（3例）、杵状指（2例）。合并肺部感染（8例）。1例有铁尘接触史（铸造厂工作2年）。所有男性患者均有吸烟史（平均20支/日×20年）。所有患者均否认肺结核、哮喘、COPD病史。
二、辅助检查
血常规Hb＞135 g/L 3例，WBC＞10×109/L 3例。血生化4例血清乳酸脱氢酶(LDH)增高(正常值180 U/L)，血清甘油三酯和胆固醇分别有8例和5例轻度增高。血沉、血清免疫球蛋白(Ig)、补体C3(C3)测定12例均在正常范围。血气分析：静息时有9例氧分压(PaO2)＜60mmHg，酸碱度(PH)、二氧化碳分压(PaCO2)无异常。
肺功能检查12例，提示限制性通气功能障碍10例(肺活量降低，残气量正常)。5例作CO弥散功能(DLCO)检查均提示CO弥散量明显降低。纤维支气管镜检查：12例中10例无阳性发现，2例镜检见支气管粘膜充血、水肿。12例同时予支气管肺泡灌洗，11例灌洗液外观呈乳白色，1例呈米黄色。肺活检9例：5例经纤支镜肺活检，3例开胸肺活检，1例在胸腔镜下行肺活检。
三、影像学检查
所有病例均接受CXR和CT/HRCT检查。
本院CT的参数：一般CT扫描采用1Omm层厚，HRCT薄层扫描采用2mm扫描；曝光条件:一般CT扫描采用120kv.77mA.4.8秒；薄层扫描采用120kv.55mA.4.8秒；窗宽技术:一般CT扫描肺窗宽750，窗位500～600，纵隔窗宽300，窗位20，薄层扫描肺窗宽750，窗位550～750，纵隔窗宽400，窗位-30～-20。
四、误诊情况
12例中误诊10例，误诊为支气管肺炎5例，肺结核2例，特发性肺间质纤维化(IPF)2例，肺泡细胞癌1例。误诊时间最长2年，最短2个月，平均6个月。

结 果
一、灌洗液
BAL和 WLL获得的灌洗液，外观为稠厚浑浊的黄白色牛奶样物质，静置后沉淀分层，容器底部肉眼可见米黄色淤泥样沉积物。
二、肺功能变化
表 灌洗前后肺功能的变化
项目 灌洗前 罐洗后
TLC占预计值% 76.4±11.1 83.3±7.4*DLCO占预计值% 50.3±13.4 69.7±10.1**FEV1/FVC 87.7±2.8 88.3±2.6VC占预计值% 81.3±16 87.3±11*
t检验: p**<0.01; p*<0.05
三、病理结果
BAL细胞学：支气管肺泡灌洗液(BALF)光镜检查12例，镜见HE染色呈大颗粒状的嗜伊红性物质，结构均一，无细胞结构，PAS染色阳性；电镜检查2例，观察到肺泡Ⅱ型上皮细胞增生，在肺泡腔内充满细胞碎片、细颗粒状结构、嗜锇板层体及大量泡沫样外观的肺泡巨噬细胞，部分有排空现象，即板层体溢出后形成的空泡。
活检组织病理：肺活检检查9例,光镜见肺泡腔、细支气管内有嗜伊红性颗粒状蛋白性物质，PAS染色阳性，奥新(alcian)蓝反应阴性，用唾液淀粉酶消化后PAS染色仍阳性。部分肺泡内可见含有丰富脂质的单核细胞。肺泡Ⅱ型上皮细胞肥大增生，肺泡间隔正常或轻度增厚，无间质的炎症和纤维化。
四、影像学检查(CXR和CT/HRCT)
（一）影像学表现
CXR和CT/HRCT表现具有一定的特征性，基本上可归纳为以下主要5种影像学表现（典型表现见附图）：
1、地图样表现：11例。CXR显示不佳，CT尤其是HRCT显示优良；两肺可见弥漫性斑片状阴影，边界与周围组织分界清楚，两者相间分布，形似“千岛湖样”。斑片近胸膜处较少。
2、肺水肿样表现：8例。CXR常显示细小结节或融合成片状的边缘模糊的弥漫型阴影，较为浓密地集中在肺野中央部，自肺门向外放射，类似肺泡性肺水肿的“蝶形”或“蝙蝠翼形”（“Bat wing”）阴影，但没有左心功能不全的其他影像学表现（如心脏扩大、Kerley-B线、叶间裂增厚和胸腔积液等）。CT表现为实变阴影，但无下垂部位分布倾向。
3、碎石路样表现：6例。HRCT扫描显示斑片状磨玻璃样阴影, 层叠的小叶内结构和小叶间隔增宽,呈典型的多边形,称为“碎石路”（“crazy paving”）样表现。在普通CT扫描（层厚10mm）上此特征不明显。
4、间质纤维化样表现：5例。CXR显示膈肌上抬，肺野呈磨玻璃样改变，两肺缩小。CT表现为广泛粗大网状影，伴结节状、斑片状密度增高影，以中下肺野外围显著。没有蜂窝状气肿和肺大泡。
5、肺实变样表现：3例。在疾病晚期，大量蛋白样物质沉积在肺泡，导致肺脏体积缩小。两肺透亮度降低，密度增高，以两下肺野为主。实变内可见结节影或片状模糊影，支气管充气征阳性。
CXR的表现多种多样，阴影可出现在临床症状之前。最常见的阴影为：以肺腺泡为基本单位的肺实变阴影，即主要显示肺泡性浸润。从两中下肺开始，沿肺纹理有粗糙的结节状阴影，大小不一，随疾病的发展可相互融合。肺泡性浸润主要表现为两肺广泛的结节、斑片，大片实变影和玻璃影，部分斑片影与周围正常肺实质的分界锐利，形成地图样改变。间质异常主要表现为线状、网状影及小叶间隔增厚影，小叶间隔增厚常出现于磨玻璃样改变区，形成碎石路样表现。
CXR是诊断PAP的一项基本检查，但胸部CT既能显示肺部浸润又能显示间质异常，在评价病灶分布范围、病变类型（腺泡型或间质型）方面比胸片优越。CT，特别是HRCT的应用，对于PAP有了更深刻更全面的认识，可评价疾病的严重程度和对治疗的反应。在HRCT检查出现之前，PAP患者从出现症状到确诊的平均时间是2年，但HRCT检查出现之后，该时间缩短至8～12个月。HRCT能准确观察病变的形态和分布，但往往在PAP发展的中晚期才具有特征性表现。PAP典型的胸部HRCT表现（如地图样表现，碎石路样表现）与病理改变一致，具有一定的特征性，是临床诊断的有用方法，其对PAP早期的诊断和鉴别诊断价值则有待于进一步评价。
（二）治疗前后变化
PAP的影像学表现呈现多样化且非特异性的特点。
早期表现为范围较小的斑片状阴影（地图样表现），肺脏体积正常；如果病情进展，斑片状阴影逐渐增大融合，集中在肺野中央自肺门向外放射（肺水肿样表现），或形成以两中、下肺野外围为主的粗大网状影，肺野呈磨玻璃样改变（间质纤维化样表现），肺脏体积逐渐减小；晚期则出现两肺透亮度降低，密度增高，支气管充气征明显，肺脏体积明显缩小（肺实变样表现）[16]。
近胸膜处（subpleural areas of the lung）病变少见[17]。
12例患者经全肺灌洗（Whole lung lavage，WLL）后，肺部阴影明显减少，但仍遗留不同范围的弥漫性小片状阴影。伴随灌洗的反复进行和时间的延长，肺部阴影可逐渐消退。在1～3个月(平均6周)后，PAP的影像学表现的改善最为明显。

讨 论
一、  PAP的临床特点
（一）临床表现
多数患者起病隐匿，近1/3患者无症状，可于体检时被发现。
最常见的临床症状是进行性加重的活动性呼吸困难（52%～79%）[22,32]，少数严重的病人在休息时也出现呼吸困难。咳嗽是另一常见症状（24%～79%）[22,32]。常为干咳，或咯不等量白色泡沫样黏液痰，吸烟者咳嗽时痰较多，痰的特征一般无助于诊断。咳乳样痰液非常少见。发热、咯血较少见，但在继发感染时可出现，少数病人即使没有合并感染也可以出现低热。此外，可有乏力、胸痛、全身不适和体重下降。病史中缺乏具有重要临床意义的环境性肺暴露因素或其他潜在的病因。体检结果无特异性表现，约50%的病人可出现吸气相爆裂音（inspiratory crackles）或裂帛音（velcro’罗音），但本病往往无肺内体征，主要是由于周边含气肺组织被蛋白样物质填充，吸入气体难以使其移动，从而不能在呼吸过程中产生湿罗音。如果出现发热或肺内出现明显湿罗音，应考虑继发肺部感染。此外，约25%的病人存在紫绀，约20%～30%的病人有杵状指[18,19,20,21]。
总之，PAP在临床上特征地表现为症状、体征分离的现象。
（二）辅助检查
获得性PAP的常规血细胞计数、血生化和尿常规检查结果通常无殊[22,23]。典型的实验室异常包括红细胞增多症,高丙种球蛋白血症和血清LDH水平升高。后者经常轻度升高，或许可以成为反映疾病严重程度的一种有用的标记物。据报道约有25%的PAP病人血清LDH升高，最高可达正常值的2～3倍，而其它肺部弥漫性疾病很少有LDH增高2倍以上，提示血清LDH测定对PAP诊断有一定的参考价值[24,25]。国内的研究认为LDH水平与肺泡—动脉氧弥散梯度[P（A-a）O2]相关，可以反映PAP的疾病严重程度[26]。本文有4例血清LDH增高，其中3例增高2倍以上，与国外Raminez报道相似，惜本组病人未作进一步的LDH的连续测定，未能明确LDH与肺部病变衍化的关系。此外，CEA、细胞角蛋白19、粘液素KL-6等的预测价值皆不明确[27,28,29]。近年来国内外学者对PAP病人的肺表面活性物质蛋白-A、肺表面活性物质蛋白-D(Surfactant –associated protein, SP-A、SP-D)浓度进行测定（用抗SP的单克隆抗体检测），发现SP-A、SP-D在PAP病人的BALF、血清中都有明显增高，而且有较好的特异性。痰中SP-A 的浓度是正常人的400倍[30,31]。SP-A、SP-D的检测有望成为诊断PAP的一个新的有效手段。尤其适用那些对肺活检有禁忌的人。近年来有学者发现在获得性PAP患者血清中存在GM-CSF的中和性自身抗体(neutralizing autoantibody),对获得性PAP诊断的敏感性为100%,特异性为98%,因此血清GM-CSF抗体检测可作为诊断获得性PAP的血清学指标之一[45]。
肺功能检查（Pulmonary function test,PFT）可以评估疾病的严重程度、进展情况以及治疗的效果。PFT可能正常。但是典型者表现为限制性通气功能障碍--伴有用力肺活量（Forced vital capacity，FVC）和肺总量（Total lung capacity，TLC）的轻度受损--以及不成比例的、严重的CO弥散能力（Carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）的下降。如果患者吸烟，可以合并有阻塞性通气功能障碍。动脉血气分析显示低氧血症, 肺泡—动脉氧弥散梯度 [P（A-a）O2]增加，这主要是由于肺泡充满表面活性物质而不能进行有效的通气，引起右向左分流增加所致。通气灌注不匹配和肺内分流导致 P（A-a）O2的增加，是产生低氧血症的病理生理基础。P（A-a）O2值的大小及其在运动后的变化同样可以预测肺功能受损的程度，如果PaO2>70mmHg或者P（A-a）O2<40mmHg，提示患者自行缓解的可能性较大，反之，患者的病情有可能进展得较快[32]。Martin等研究了12例PAP病人，在吸入100%的纯氧时，其肺内分流量达20%，而对照组的35例平均肺内分流量仅为8.9%，两组间存在显著差异。因而有学者认为，如果在吸入100%纯氧时肺内分流≥14%，结合血清LDH升高，有助于PAP诊断。因条件限制，本组病人未作此项检查。
二、  流行病学和发病机制
（一）流行病学
获得性PAP的发病率约为0.37 / 100,000，并且占所有PAP病人的90%。大多数病人为20～50岁的男性，诊断年龄平均39岁。男女比约为2～3：1。72%有吸烟史。男性病人占优势可能和曾经频繁吸烟有关[33,34,35,36]。
（二）发病机制
获得性PAP的发病机制至今仍不清楚。最初，大家认为是吸入性物质（如硅）或感染性因素增加了肺泡内衬自然物质的产生，从而导致PAP[23，39]。但是，在大多数PAP病人的肺穿活检标本中未能发现此类物质，所以并不支持这种观点。获得性PAP和吸烟密切关联的现象提示这两者之间可能存在某种关系，但有关这种关系的更多证据却没有。最近来自转基因鼠获得性PAP模型和人类获得性PAP的研究提供了有关其发病机理方面的重要线索。
目前认为获得性PAP的发病机制可能为：
1、肺泡Ⅱ型上皮细胞肥大增生，板层体分泌过剩，排入至肺泡腔内不能及时清除[38]。
2、肺泡表面活性物质的增多，刺激巨噬细胞增生，并大量吞噬肺表面活性物质。巨噬细胞裂解，将细胞内容物质释放至肺泡腔。
3、GM-CSF的自身缺乏[16,39]。
4、与吸入有害物质有关，如大量绝缘纤维材料、硅、铝等[40,41,42]。
5、抗GM-CSF的抑制性抗体导致肺泡巨噬细胞的功能缺陷，使肺泡表面活性物质清除减少[43,44,45,46]。
表面活性物质在降低肺泡壁气-液分界面的表面张力方面发挥着重要的作用，从而防止肺萎陷和减少毛细血管液渗出至肺泡腔[47]。90%的表面活性物质组成成分是脂质（主要是磷脂），约10%是蛋白质，碳水化合物只占不到1%的成分。肺泡内表面活性物质由表面活性蛋白A、B、C、D组成，它们完成了表面活化的系列功能，如参与表面活性物质的代谢、调理微生物病原体、激活肺泡巨噬细胞的防御功能等[48,49,50,51]。肺泡Ⅱ型上皮细胞合成、储存和将脂质与蛋白质分泌入肺泡，这些物质的清除工作则由肺泡Ⅱ型上皮细胞和肺泡巨噬细胞共同摄取来完成。机体通过控制表面活性物质合成、再生和代谢的机制来密切调控表面活性物质的量[52]。
老鼠PAP模型的研究进展，使我们对继发性PAP发病机制的探索取得突破性的成绩。有关PAP发病机制的重要线索出现在1994年。源于GM-CSF缺乏的基因敲除老鼠出现了和人类获得性PAP相似的肺部病变[53,54,55]。但是随后的研究排除了继发性PAP由于GM-CSF自身的缺乏导致[56]。人们发现，来自PAP病人的支气管肺泡灌洗液（BALF）可以抑制GM-CSF刺激正常单核细胞增殖的能力，同时竞争性抑制GM-CSF与其受体细胞的结合。正是BALF中存在某种抑制性抗GM-CSF的Ig抗体导致了这种抑制现象。此抗体出现于所有获得性PAP病人的BALF和血浆中，而在先天性和继发性PAP病人、其他严重的肺部疾病和正常对照组中则没有此抗体出现。抗GM-CSF的自身抗体与获得性PAP的这种特殊关系则强烈支持了一个新的观点：获得性PAP是一种针对GM-CSF的自身免疫性疾病。患者体内存在抑制性抗GM-CSF的Ig抗体。此抗体导致肺泡巨噬细胞的功能缺陷，损害表面活性物质的分解代谢，破坏表面活性物质的稳态。PAP肺泡内PAS染色阳性的颗粒状物质，其实就是肺泡表面活性物质，由于清除减少而非合成增加导致了该物质的积聚 [44，57,58,59]。
三、影像与临床的关系
就影像与临床的关系而言，PAP最主要的特点就是：影像学的异常表现和临床表现的严重程度经常不成比例，即影像学和体征分离的现象。但影像学改变范围和严重程度与肺功能或血气分析所反映的肺部受损程度密切相关。
获得性PAP的临床过程有三种形式：病情稳定但伴有持续的症状；进行性恶化；或自发缓解[3]。一项包含303例PAP的回顾性分析发现临床自发缓解率为8%。另一项包含343例PAP的回顾性分析认为五年生存率为75%，而其中死亡病例中有72%是直接死于PAP导致的呼吸衰竭，只有20%是死于PAP并发难以控制的感染[35]。
当病变＜全肺1/4时，影像学常表现为地图样或碎石路样改变，常无临床表现，动脉血气分析（Arterial blood gas，ABG）和肺功能检查（Pulmonary function test,PFT）可能正常。本病进展缓慢，即使临床过程进行性恶化的PAP，影像学表现出现大片状阴影（如肺水肿样表现或间质纤维化样表现），如果不合并肺部感染，患者除了咳嗽、胸闷外，日常生活仍可以基本维持，但是活动时呼吸困难加重，可出现ABG异常,如低氧血症和呼吸衰竭。一旦进入大面积肺实变期，则出现明显的临床症状，如平静状态下出现的呼吸困难，ABG示PaO2＜60mmHg。本病一般不出现PaCO2的升高，如有升高则提示病情危重。PFT表现为限制性通气功能障碍，以及DLCO的下降。
国外研究提示，PAP患者CT/HRCT和CXR所显示的肺部病变（磨玻璃样病变的范围、严重性）与PFT显示的限制性通气功能障碍、DLCO下降、低氧血症的关系非常密切，尽管CT/HRCT与肺功能的关系更为紧密，但是CXR的表现足以满足随诊的要求。可见PAP患者的影像学表现足以反映肺功能或血气分析所代表的肺部受损程度[60]。
四、诊断和鉴别诊断
（一）PAP的临床和影像学诊断
胸部平片和HRCT结合BALF检查和临床表现是目前确立PAP诊断的基本手段[22，32]。但确诊依赖于BALF、TBLB或开胸肺活检。
临床和影像学的发现经常提示PAP的诊断。尤其是出现典型的临床表现（症状：进行性加重的活动性呼吸困难和咳嗽；体征：吸气性爆裂音或裂帛音、紫绀、杵状指等），典型的影像学表现（地图样表现、碎石路样表现等），且肺部阴影相对稳定（即短期内如无肺部感染，则肺部阴影不会发生显著变化）。若临床表现和影像学表现不平衡（即缺乏和影像学表现严重性相对应的临床症状），高度提示本病的诊断。
诊断性BAL是一个非常安全简便实用有效的诊断方法。在约75%的可疑病例中，支气管肺泡灌洗（Brochoalveolar lavage，BAL）标本的检查结果能够明确诊断[22]。PAP病人的灌洗液外观呈现为浑浊的乳状物。它含有大量肺泡巨噬细胞、类单核细胞的肺泡巨噬细胞及数量增加的淋巴细胞。其他类型的炎症细胞则相对较少。同时存在大量PAS染色阳性的非细胞性、嗜酸性颗粒状物质以及表面活性蛋白水平升高[22,61,62]。电镜显示此肺泡内物质由无定形的颗粒状碎屑（内含大量嗜酸性的、融化的膜结构）组成。
肺活检（TBLB和开胸肺活检）是诊断PAP的金标准。但是它并不是必需的诊断步骤，而且也存在采样误差导致的假阴性结果[22,63]，由于PAP病灶呈斑片状，TBLB的敏感性为11%～83%，诊断价值有限。开胸肺活检并发症较多，危险性较高，难以常规开展。
活检组织光镜所见肺实质结构保持完好，除非合并感染。典型的表现是肺泡上皮和间质细胞正常,但肺泡内充填着含各种血清和非血清蛋白的无定形PAS染色阳性颗粒，未被破坏和正在退化中的巨噬细胞很明显。免疫组化染色提示大量表面活性蛋白积聚。肺泡内脂含量高,可能是因为肺泡磷脂的清除异常。间质纤维化少见。病理过程可能为弥漫性或局限性，可能进展亦可能稳定,或自行消失。胸膜和纵隔不受影响。
（二）PAP的误诊和鉴别诊断
因本病罕见，症状、体征分离，影像学表现和临床表现的严重程度不一致，影像学表现多样化且非特异性的特点，故极易导致临床误诊。本组研究显示误诊情况：12例中误诊10例（83.3%），误诊为支气管肺炎5例，肺结核2例，特发性肺间质纤维化2例，肺泡细胞癌1例。误诊时间最长2年，最短2个月，平均6个月。国内文献回顾（1989-2004年）确诊的106例PAP中误诊53例（50%），误诊为支气管肺炎21例（男17例，女4例），肺结核15例（男12例，女3例），肺癌9例（男6例，女3例），特发性肺间质纤维化(IPF)4例（男4例）。误诊时间最长3年，最短3个月，平均8个月。
Dubois等观察的10例患者，从发病到首次诊断所用时间的中位数是2年[64]。Goldstein等报道20例患者，有10例是在发病1年以后作出诊断[65]。分析上述病例的误诊原因，除了各地医疗机构硬件水平参差不齐外，最主要是与临床医生（尤其是呼吸科）对本病认识不足有关。因此，必须加强对本病的理论学习，提高诊断和鉴别诊断的水平。
临床上，PAP需与肺炎（支气管肺炎、真菌性肺炎、肺孢子虫肺炎）、肺结核、肺泡细胞癌、特发性肺间质纤维化、急性嗜酸性肺炎/过敏性肺泡炎、尘肺、结节病、肺含铁血黄素沉着症、肺泡微石症等鉴别。
1、与肺炎的鉴别：容易并发肺部感染（有时为条件致病菌）是此病的一个重要特征。PAP早期临床表现并不明显，且影像学改变（如两肺可见弥漫性斑片状阴影）多于健康体检或感冒后行胸部X线检查时发现，随病情进展，部分患者易反复感染肺炎，出现呼吸道感染的症状和体征，两者容易混淆，此时极易误诊为肺炎。鉴别要点是：（1）PAP的肺部阴影改变相对稳定，演变缓慢；肺炎的阴影可随病情的变化而迅速改变。（2）PAP的临床表现和影像学表现不平衡；肺炎的临床严重程度通常和影像学表现相关，同时还伴随其他感染征候群（如发热咳痰血象异常等）。（3）PAP的肺部阴影呈两侧多叶性分布，典型者为地图样表现或碎石路样表现，病变与周围组织分界清楚；而肺炎典型者多呈肺叶或肺段分布，为片状云絮状，边界欠清。（4）PAP的肺部阴影经有效的治疗性BAL或WLL，可以明显减少，抗生素治疗无效；肺炎的阴影则在有效抗生素治疗的前提下，可以伴随症状缓解而逐渐消失。
2、与特发性肺间质纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）的鉴别：PAP可有间质纤维化样表现（肺野呈磨玻璃样改变），病理改变也存在少量间隔增厚[66]和纤维化，其临床和影像学表现与一些间质性肺病有重叠，需要考虑两者之间的鉴别诊断[67]。（1）IPF肺部阴影呈弥漫性，PAP的病变组织和正常组织分界清晰，即CT上的地图样表现。（2）IPF肺内见粗大网状影，同时有蜂窝状气肿或肺大泡；PAP小叶间隔增宽,呈“碎石路”样表现，没有蜂窝状气肿或肺大泡。（3）IPF 罕有肺实变， PAP晚期则出现肺实变。（4）IPF的灌洗液中有较多细胞成分，PAP的灌洗液中则少见细胞结构，PAS染色阳性。（5）IPF的TBLB病理结果为肺间质的纤维增生，PAP的病理表现为大量PAS染色阳性的非细胞性、嗜酸性颗粒状物质与表面活性蛋白水平升高。（6）治疗性BAL对IPF无效，肺部阴影无变化，而PAP的肺部阴影经有效的治疗性BAL或WLL，可以明显减少。
3、与卡氏肺孢子虫肺炎（Pneumocystis carinii pneumonia,***）的鉴别：***又称卡氏肺囊虫病，是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染病人中的最常见机会性感染，最常见症状是：隐袭发生进行性呼吸困难、干咳和低热。典型X线特征是弥漫性双侧或网状小结节样阴影．而后迅速向两肺野发展，半数以上患者可出现支气管充气征，肺尖和肺底很少累及[68]。两者的临床、影像学表现和部分组织学改变均相似。（1）***多发生在血液病晚期或极度衰竭者，其CXR的表现为阴影不规则，肺周围的病灶融合，出现突然。（2）肺泡内所含物质亦可PAS染色阳性，但为泡沫状或囊状。（3）***的诊断可在细胞学涂片上查见病原体，Gomori银染色可显示肺囊虫的包囊。
4、与肺泡细胞癌的鉴别：其要点是（1）病程：肺泡细胞癌进展迅速；PAP的病程较长，病情演化较慢。（2）肺泡细胞癌患者常咯大量水样白色黏痰；PAP常为干咳，咳痰不多，吸烟者或合并肺部感染者咳痰较多，痰的特征一般无助于诊断。（3）肺泡细胞癌常合并纵隔淋巴结肿大，全身情况较差，恶液质多见；PAP则不合并纵隔淋巴结肿大，全身情况较好，恶液质少见。（4）肺泡细胞癌的肺部为密度较高且不均一的小结节状阴影，PAP为密度较低且均匀的斑片状阴影。（5）肺泡细胞癌的肺部体积不变或变大，PAP在肺间质纤维化和肺实变时出现肺脏体积缩小。
5、其他：还应与结节病、肺含铁血黄素沉着症、肺泡微石症等相鉴别，它们虽然在临床表现和影像学方面有相似之处，但结节病肺组织活检为非干酪样肉芽肿，含铁血黄素沉着症肺组织沉积物为含铁血黄素，肺泡微石症肺活检发现特殊性的肺泡内层状微石且具家族性，这些均有鉴别意义。
（三）PAP的影像学特点分析
1、PAP的CXR表现缺乏特异性，但CT/HRCT表现具有一定的特征性。归纳本文和文献报道可见，胸部CT的基本表现为地图样改变，呈边界清楚云雾状肺实变阴影，其中还衬以增多增粗的肺纹理；HRCT在病变广泛时可呈碎石路样表现等。特别值得注意的是：与病变组织相间的肺组织完全正常，正常与异常的肺组织截然分开。
Murch等认为[67]，这种CT表现不同于其他任何实变的肺部疾患。地图样表现的原因还不十分清楚，但据Singh等[69]所做的肺活检证实，可能由于病变以肺小叶为单位，而小叶间隔在一定程度上限制了病变的蔓延，另外可能与病变周围相对正常的肺组织存在一定程度的代偿性肺气肿有关。即使是接受肺灌洗的患者，其剩余的肺实变仍然边界清楚，说明小叶间隔使病变边缘形成多角形、弧形或直线形。
2、尽管PAP的影像学表现呈现多样化且非特异性的特点，但是肺门旁和居中对称性分布的病灶仍是最常见的影像学表现。有文献统计这种有双侧对称性分布的病例约占总数75%。一般不伴有肺门、纵隔淋巴结肿大与胸腔积液。胸膜下（subpleural areas of the lung）病变少见[17]。虽然本病一般为双肺广泛对称性受累，但偶而也可为不对称性或单侧分布[70]。
3、肺磨玻璃样改变是PAP较常见的典型改变。影像学上的磨玻璃样改变的定义是：两肺密度轻度增高，其内可见肺血管影者。其机理为肺泡的不完全充盈，或轻度的间质增厚。
磨玻璃样改变可以是胸部疾病的唯一表现，也可以是全身性疾病的胸部表现之一。临床上，除PAP外，IPF、急性狼疮性肺炎、弥漫性间质性肺病、肺胶原血管病、急性嗜酸性肺炎、特发性间质性肺炎、肺的非典型分支杆菌感染、以及个案报道的百草枯（农药）摄入导致的肺损伤等，均可能出现肺磨玻璃样改变。
Holt认为磨玻璃影是肺间质性病变，有灶性、广泛中央性和周围性之分[71]。有文献间接提示，肺磨玻璃样改变在不同疾病间存在或多或少的差异。例如嗜酸性肺炎趋于中央型分布[72]，特发性间质性肺炎和肺分支杆菌感染趋于周围型分布[73,74]，急性狼疮性肺炎趋于局灶型分布[75]，肺胶原血管病、IPF和百草枯（农药）摄入导致的肺损伤趋于弥漫型分布[76,77]。国内文献总结18例肺磨玻璃样改变，表现为弥漫性分布的为IPF、类风湿、PAP；表现为边缘分布的为IPF、闭塞性毛细支气管炎；分布在肺中内带的为癌性淋巴管炎、急性嗜酸性肺炎。此外，有文献统计了某些肺部疾病的磨玻璃样改变的发生率，如肺胶原血管病为85%，IPF为89%[76]。可见肺磨玻璃样改变的不同分布对鉴别诊断具有参考价值。在PAP的鉴别诊断中，我们要充分地运用这一特点。
4、CT表现肺磨玻璃样改变或斑片状影合并有网状阴影（即间质纤维化样表现），这种改变是由于增厚的小叶间隔密度高于实变区沉积于肺泡内的蛋白样物质，而与病变相间的肺组织则完全正常。间质增厚是由于小叶间隔或腺泡间隔水肿，或者合并细胞浸润所致，而并非纤维组织增生。因此，CT扫描复查时，间质增厚阴影可能消失或好转。
总之，PAP最主要的临床和影像学特点是：临床症状、体征分离的现象，影像学表现与临床症状不相称的现象。
在临床上遇到原因不明的呼吸困难，胸部X线片示弥漫性病变，进一步胸部CT/HRCT检查提示典型的改变（如地图样或碎石路样改变），肺功能检查主要为限制性通气功能障碍的病人时，应重点考虑PAP诊断，通过BALF光镜检查和PAS染色，大部分病人即可明确诊断；部分病人需进行TBLB得到确诊。仅少数病人需行开胸/经胸腔镜肺活检才能明确诊断。
影像学表现结合临床表现、肺功能、血气分析等综合分析，有助于PAP的诊断。PAP典型的胸部CT/HRCT表现具有一定的特征性，是临床诊断的有用方法。但确诊需要取得病理样本。