【原创】史上最成功me-too药“立普妥”给我们的启示

  2015年对所有从事医药行业的同行来说绝对是不平凡的一年，国家食品药品监督管理总局受党中央、国务院用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，加快建立科学完善的食品药品安全治理体系的要求，陆续**了包括117、122、140、230、231等公告，从药品注册分类，创新药、仿制药审评标准，仿制药一致性评价，上市许可人制度试点等各方面对药品的注册、审评、研发导向、指导原则进行全方位，甚至是颠覆性的改变。山雨欲来风满楼，虽然早有耳闻药品管理体系会有较大改变，但这疾风骤雨似的变革，让从事药品研发、生产、管理的人员犹如遭了一记闷棒，被彻底拍晕了。药品研发何去何从将是摆在每个身处其中的相关人员最迫切的问题。
First-in-class是所有制药人的梦想，是一个制药公司走向强盛，成为世界级公司的标志，然而由于其巨大的开发难度在目前国内的管理体系、公司实力和人才梯队的现况下，还远不具备开发的条件。Mee-too药因已有先驱药物上市，在临床中证实了有效性和安全性，有现成的生物评价模型和已知的靶点，风险相对较小，也是目前国家鼓励企业开发的重要方向。那么如何利用后发优势，类似甚至超越先驱药物，成为mee-better、mee-best，是每个公司都在思考的。“立普妥”做为史上最成功的mee-best药物，以第五个上市却在不到三年时间打败已上市十年的洛伐他汀，在专利期内取得1250亿美元的销售额，成为药品开发史上里程碑似的产品。那么做为立普妥开发公司的辉瑞是如何做到的呢？它的成功能给我们对药物的开发带来什么启示和借鉴呢？
1973年，三共制药的化学家远藤章从橘青霉中发现了第一个HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀。1976年美伐他汀的研究引起了默沙东公司的关注，用相同的方法在土曲霉中发现了洛伐他汀，并于1987年成功将洛伐他汀推向市场，成为第一上市的HMG-CoA还原酶抑制剂。医学界已普遍认识到高胆固醇、高血脂对人健康的危害，而降胆固醇新药洛伐他汀的上市，使得他汀类药物的有效性和安全性得到充分的证实，引发了世界制药公司开发新一代产品的热潮。1988年辛伐他汀在瑞典上市，1991年普伐他汀在美国上市，1994年氟伐他汀在英国上市。一般来讲，由于相同适应症市场的饱和性以及医生患者的接受性，前三个上市的药物基本占据了大部分的市场，那么第五个上市的立普妥是如何赶超前四个药物成为最成功的mee-too药的呢？
首先来自于药物设计者天才的设计思路，在洛伐他汀联苯的基础上设计出了以吡咯环为中心，连接三个苯环的中心结构，使其具有极强的脂溶性，因此进入肝细胞的速率大大快于其他他汀类药物。而且其代谢产物具有和母体相似甚至更强的活性，使得其半衰期长达20-30小时，打破了起效快作用时间短的一般药物作用特点。
其次开发消旋体还是单一异构体决策正确以及成功的合成工艺开发。Sandoz公司在开发氟伐他汀时最终选择了工艺较为容易成本较低的消旋体，而这一次Parke-Davis公司（华纳-兰伯特分公司，后被辉瑞收购）在面对同样选择时却做出了相反的、也是制胜的决定，他们的理由有，其一是天然来源的他汀是光学纯的单一异构体，如果用消旋体，患者机体则不得不处置50%无效的劣映体，FDA可能会拒绝批准。其二是已有同类产品上市，只有活性更高的单一异构体才有后发优势。在Alan Millar的领导下，经过艰苦努力的尝试，耗时2年，终于开发出一条成功的工艺路线。
其三是科学家的坚持以及公司管理层对科学家直觉判断的尊重。历时八年，阿托伐他汀从分子设计，工艺研发，体外药理学研究，已证明其相对于其他他汀类产品有更好的体外活性和组织选择性，在高胆固醇血症兔模型中，阿伐他汀低、中、高三个剂量组都表现出非常好的降胆固醇活性，在高甘油三酯大鼠模型中，阿伐他汀表现出降脂作用，而同剂量的洛伐他汀无此作用。然而由于公司销售额的下降，产品线青黄不接，急需有潜力的专利药解救困局。考虑到阿伐他汀为同靶点第五个上市，很难意料其在人体实验中显示优于其他他汀的疗效，出于临床成本及上市风险的考虑，管理及将做出终止开发的决定。项目负责人Roth和Newton无法释怀，恳请管理层给予阿伐他汀一项临床试验的机会。Newton在公司会议上慷慨陈词，甚至以单膝下跪的方式请求。出于对科学家直觉判断的尊重，华纳-兰伯特高层允许了阿伐他汀进入临床试验。避免了这个跨世纪产品死于摇篮。
其四极富冒险精神却堪称完美的临床设计。首个HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀研制之初因在一项为期2年的犬长期毒性试验中出现了高剂量组的肠道淋巴瘤，使三共药业停止了美伐他汀的开发工作，而默沙东也因此一度停止了洛伐他汀的项目。拜耳开发的西立伐他汀在1997年上市后由于临床发现横纹肌溶解症而撤市。这引起了医生对他汀类药物安全性的担忧。负责阿伐他汀临床研究的Black基于一期临床中表现的良好耐受性和安全性以及阿伐他汀10mg剂量即可显现出其他他汀FDA推荐的最高剂量40mg相当的药效，Black大胆的提出了一项策略，及在二期和三期临床中设计10mg的初始剂量，证明低剂量的有效性与其他他汀高剂量相当或更好，设计80mg为最高剂量以显示更佳效果。为进入FDA快速审评通道，缩短审评时间，开展了阿伐他汀对罕见病纯合子家族性高胆固醇血症的治疗，实验证明了其有效的抑制了胆固醇的合成，这也促成了FDA给予其快速审评资格。最后FDA批准了阿伐他汀10mg,20mg,40mg,80mg四个剂量上市，给医生和病人一种错觉：既然FDA批准了80mg，那么10mg的剂量应该是相当安全的了。
其五强大的市场推广与运作能力。辉瑞在收购了华纳-兰伯特，拥有阿伐他汀的完全开发权后，在立普妥未上市时就提前培训了2000多销售代表，在上市的第一年就对医生进行了近百万次的拜访，说服他们给患者试用该药。后续又培训了1.3万名的销售代表，发动了更为强劲的销售攻势。同时进行四期临床试验，开展了阿伐他汀对急性冠状动脉综合症及老年冠心病的治疗作用，还进行了预防糖尿病心脑血管并发症的研究。大规模的临床试验证实了阿伐他汀对预防动脉粥样硬化和冠心病有积极的作用，于是辉瑞大打大众广告，与美国心脏协会联合发起一项“向着目标前进”的降胆固醇公众健康运动，鼓励患者向医生施压。活动取得了立竿见影的效果，数百万患者在好奇心的驱使下服用立普妥，使其成为一种真正的改善生活方式的药物。
最后是周密的知识产权保护与法律策略。立普妥拥有消旋体、单一异构体专利，后续还申请了制剂、晶型、复方等外围专利，进一步延长保护期。同时通过强大的律师团队对那些提出专利挑战的公司予以回击，对峙，周旋，尽量拖延仿制药的上市。
就这样，辉瑞通过灵活运用经济、商业、法律、知识产权等多种策略，使立普妥的销售额节节攀升，在2004年，阿伐他汀成为了医药史上第一个“超级重磅**”，即年销售额过百亿美元，并连续7年维持百亿美元的水平。完成了由同靶点第五到后来居上并成为历史最畅销药物的飞跃。
伟大的产品背后都有很多传奇的故事，阿伐他汀研发团队积聚了那个时代许多优秀的科学家。同时也带给我们很多启示，药物研发绝对是高科技中的高科技，需要多领域的合作和科学的决策，是一个国家真正实力的象征，同时也要付出艰苦卓绝的努力。那种看几篇nature，science，在已知药物结构上修修补补，在做做药理、毒理、药代动力学就认为是mee-too药的真应该好好静下心来学习，认真专研那些跨国制药厂商是怎么发现先导化合物的。也希望通过国家局这次的整顿和革新，能让企业和民众认识到医药研发没有捷径，只有通过不断的学习和专研才有可能做出好药。衷心的祝愿二三十年后的中国也能诞生比肩立普妥的医药神话。