【分享】PPI的药学特性与临床安全性

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读书笔记：

奥美拉唑

是左旋和右旋光学异构体的混合体，两个异构体活性相近，但R型异构体主要由CYP2C19代谢，因此药效存在较大的个体差异。

埃索美拉唑：S型异构体（埃索美拉唑）对CYP2C19的依赖较小，药效的个体差异也相应减弱。

雷贝拉唑；主要经过非CYP酶途径降解形成雷贝拉唑硫醚而清除，只有极少部分经CYP2C19代谢途径形成去甲基硫醚雷贝拉唑，避免了CYP2C19的基因多态性对其药效的影响。

长期应用PPI（2个月以上），特别是长期大剂量（标准剂量加倍）应用，风险

①自发性腹膜炎

②骨质疏松、骨折；

③肺炎；

④艰难梭菌及其他肠道感染；

⑤孕期使用的不良后果；

⑥维生素B12缺失；

⑦低血镁症；

⑧抑制铁吸收；

⑨肿瘤形成；

⑩骨骼肌和心肌的不良反应等

PPI与 氯吡格雷—相互作用：

氯吡格雷（前体药）---CYP代谢转化为活性物质，具抗凝作用。PPI同样也经由CYP代谢失活，联用会降低氯吡格雷的疗效。

PPI与他汀类：他汀类药物是通过CYP3A4酶代谢，两者合用会大大增加他汀药物血药浓度，

PPI与铁剂：Fe3+只有在胃酸作用下还原为Fe2+才可以被吸收，PPI具有比较强的抑酸作用，一定程度上会影响铁剂吸收。

PPI与地高辛：在低酸下，地高辛分解成活性低、药效低、作用时间短的代谢产物。

奥美拉唑药物不宜与铁剂、匹氨西林、酮康唑、地高辛等药物共同使用

PPI与依赖肝药酶药

：华法林、地西泮、西酞普兰等依赖肝药酶代谢的药物如与奥美拉唑合用，会延长这些药物的血浆消除半衰期，使其药效增强

2014-09-17

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PPI的药学特性与临床安全性

作者：首都医科大学宣武医院药剂科 闫素英 沈江华

来源：中国医学论坛报，2014-09-11 第 D-04 版：消化?肝病周刊

http://epaper.cmt.com.cn/epaper/uniflows/html/2014/09/11/D-04/D-04_76.jsp

表质子泵抑制剂的药代动力学比较

图美国食品与药物管理局(FDA)对质子泵抑制剂风险预警

质子泵抑制剂概述

胃酸由胃黏膜壁细胞通过H+-K+-ATP酶实现，此酶又称为质子泵。组胺、胃泌素和乙酰胆碱等各种分子作用于相应受体后，通过第二信使环磷酸腺苷（cAMP）激活各种蛋白激酶，最后作用于质子泵，刺激胃酸分泌。因此质子泵是胃酸分泌最重要、最终环节。质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）通过与质子泵特异性结合，使其失活，达到抑制胃酸分泌的作用。PPI是目前最有效的胃酸分泌抑制剂和抗溃疡药物，被广泛应用于消化性溃疡、幽门螺杆菌（Hp）根除、卓-艾综合征、胃食管反流病和上消化道出血等胃酸相关疾病的治疗。因其高效、低毒的特点，已成为全球最常用的处方药之一。

质子泵抑制剂直接作用于H+-K+-ATP酶

所有PPI均是在甲基吡啶-亚磺酰-苯并咪唑基本结构的基础上进行不同基团修饰而形成衍生物。它们本身是无活性的前体药，呈弱碱性、脂溶性，经肠道吸收入血后通过细胞膜进入酸性环境，如胃黏膜壁细胞的微管、微囊中。进入酸性环境中的PPI与H+结合后发生质子化，失去膜通透性，在局部浓聚。在酸的作用下，PPI进一步分解为活性形式的次磺酰胺类化合物，后者与H+-K+-AT酶α-亚单位上半胱氨酸残基的巯基共价结合形成二硫键，使酶失活，发挥抑酸作用。这种结合是不可逆的，只有新的H+-K+-ATP酶合成后（半衰期30～40h），壁细胞才能恢复泌酸活性。因此，PPI的抑酸作用时间较长。由于PPI作用于胃酸分泌的最后步骤，所以此类药物能够阻断各种因素引起的胃酸分泌（如组胺、胃泌素及刺激迷走神经等），且效果稳定，作用也远远强于其他的抑酸药。

质子泵抑制剂经肝药酶代谢失活

PPI在小肠内吸收迅速，血浆蛋白结合率高。每天给药一次，达稳态约需2~5天。其质子泵抑制作用是不可逆的，抑制胃酸可持续24~48小时或更长。

PPI主要在肝脏经由细胞色素P450（CYP）酶系（尤其是CYP2C19和CYP3A4）代谢后形成无活性的代谢物从尿液和粪便排出。各种PPI与CYP同工酶的亲和力有所不同，故上述两种CYP同工酶参与PPI代谢的比例及代谢途径也不尽相同，但总体上CYP2C19起主要作用，CYP3A4次之。人群中普遍存在CYP2C19基因的多态性，这种基因多态性导致PPI在代谢速度、半衰期和药效学方面个体差异较大，甚至存在耐药人群，从而影响了抑酸效果的稳定性，增加了用药难度。

奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和埃索美拉唑均对CYP2C19的活性具有竞争作用。奥美拉唑是左旋和右旋光学异构体的混合体，两个异构体活性相近，但R型异构体主要由CYP2C19代谢，因此药效存在较大的个体差异。S型异构体（埃索美拉唑）对CYP2C19的依赖较小，药效的个体差异也相应减弱。雷贝拉唑为新一代PPI，主要经过非CYP酶途径降解形成雷贝拉唑硫醚而清除，只有极少部分经CYP2C19代谢途径形成去甲基硫醚雷贝拉唑，避免了CYP2C19的基因多态性对其药效的影响。

质子泵抑制剂长期应用或存多种风险

胃酸在人体内发挥重要生理功能：消化食物，激活胃蛋白酶原，灭活细菌，促进胆汁、胰液、小肠液分泌，促进微量元素吸收，维持水电解质平衡等。

临床上一般认为每日服用标准剂量的PPI，在短期内不会影响胃酸的上述生理作用，但如果长期应用PPI（2个月以上），特别是长期大剂量（标准剂量加倍）应用，使胃内长期处于少酸或无酸状态，可能带来以下诸多风险：①自发性腹膜炎②骨质疏松、骨折；③肺炎；④艰难梭菌及其他肠道感染；⑤孕期使用的不良后果；⑥维生素B12缺失；⑦低血镁症；⑧抑制铁吸收；⑨肿瘤形成；⑩骨骼肌和心肌的不良反应等。

警惕质子泵抑制剂与其他药物合用风险

氯吡格雷 氯吡格雷具有抗血小板聚集的作用，在预防心血管事件方面有重要价值，被广泛用于心脑血管疾病防治。但此类药物可增加胃肠道出血危险，预防性应用PPI可有效保护胃肠道。氯吡格雷本身是无活性的前体药，在肝脏经CYP代谢转化为活性形式后抑制血小板聚集。PPI同样也经由CYP代谢失活。有研究提示，PPI与抗血小板药物氯吡格雷同用会降低氯吡格雷的疗效、由此使心血管不良事件发生率增加。因此临床应用应权衡患者心血管获益与胃肠道出血的风险。

他汀类药物 对35例严重横纹肌溶解患者病因分析研究发现，其中12例是PPI与他汀类药物合用所致，他汀类药物是通过CYP3A4酶代谢，两者合用会大大增加他汀药物血药浓度，从而发生严重不良反应。

需胃酸类药物铁剂里含有的Fe3+只有在胃酸作用下还原为Fe2+才可以被吸收，PPI具有比较强的抑酸作用，一定程度上会影响铁剂吸收。

地高辛如果处在一种低酸环境中会逐渐分解成活性低、药效低、作用时间短的代谢产物，降低地高辛临床疗效。因此，奥美拉唑药物不宜与铁剂、匹氨西林、酮康唑、地高辛等药物共同使用。

依赖肝药酶药物多数PPI可以抑制肝药酶的活性。华法林、地西泮、西酞普兰等依赖肝药酶代谢的药物如与奥美拉唑合用，会延长这些药物的血浆消除半衰期，使其药效增强，因此在联合应用要注意适当减量。

■结论

综上所述，PPI是安全、强大的胃酸抑制药物，广泛用于胃酸过多相关疾病的治疗，但同时也存在一些不可忽视的不良反应。因此，临床应该严格掌握PPI的适应证，避免过度使用。对某些需要长疗程使用PPI的患者，应给予用药教育，定期监测药物相关不良事件，将用药相关风险降至最低。临床医生还应关注PPI与其他药物的相互作用及长期使用可能带来的问题，评价患者的风险及受益，选择适宜的剂量和疗程。

（首都医科大学宣武医院药剂科 闫素英 沈江华）