【原创】康复医学进展与循证医学考据

一、引言
1991年加拿大学者Guyatt G以第一作者身份在ACP Club上撰文,最先使用循证医学（Evigence-basedmedicine,EBM）这一术语^[1]。循证医学是被誉为21世纪的临床医学，它与传统的临床医学不同，传统的临床医学是以临床经验为基础，而循证医学是理性的医学，是遵循证据的医学，它强调运用现有的最佳证据，结合临床经验，从而使患者获得最佳治疗效果。
随着康复医疗器械的发展，越来越多的新技术被应用到康复治疗中。为了验证这些新技术是否都能有效地改善患者的功能障碍，取得临床疗效，我们引入循证医学。以期为进一步开展临床工作和科研提供一定的考据，从而不断检验和提升康复疗效。
为验证康复机器人、虚拟现实和无创脑刺激这三种新技术改善脑卒中患者肢体功能障碍的临床疗效，我们采用循证医学的方法。将目前国内外相关的随机对照试验，按照完善的检索策略及严格的纳入、排除标准进行文献搜索及Meta合并分析，形成了5篇相关的系统评价来验证这些技术的康复效果。
二、循证医学在康复医学中的应用
系统评价是循证医学的主要研究方法之一，康复机器人、虚拟现实技术和无创脑刺激这三种技术临床疗效的评估是严格按照系统评价的方法进行的。通过计算机检索国内外数据库中关于康复机器人、虚拟现实技术和无创脑刺激改善脑卒中患者肢体功能障碍的随机对照试验，同时检索已纳入文献的参考文献。2名独立的研究人员依据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，对纳入文献的质量进行严格评估及资料提取，对符合标准的随机对照试验进行Meta合并分析。采用RevMan5.1软件和GRADEprofiler 3.6软件对最终纳入文献数据进行统计学分析。通过Meta分析，我们可以将单个研究结果进行合并分析，通过增大样本量减少随机误差，加强统计分析效能，提高对干预的论证强度；通过对文献的阅读及分析，进一步确定临床所需的样本量、观察指标及临床干预时合适的干预内容及干预强度，为进一步开展临床工作和科研提供正确的指导。
1. 机器人辅助训练
⑴机器人辅助训练的现状及治疗原理
近年来，康复机器人逐渐兴起，尤其是机器人辅助训练，已成为目前国内外康复治疗领域研究的热点，具有广泛的应用前景^[2]。机器人辅助训练可用于脑卒中患者的运动功能恢复，主要基于脑功能重塑和神经可塑性的理论，通过重复不断的训练来激活患者脑功能重塑，从而帮助其获得正确的运动模式。根据应用的部位不同，又可分为上肢和下肢机器人辅助训练。上肢康复机器人与正常人体上肢具有相似的关节结构和活动度，可以根据脑卒中患者上肢的不同情况，在运动模式、动作定位及控制模式上进行设定，从而满足患者上肢康复的需要。下肢机器人辅助训练通过计算机控制，模拟正常的步行运动学规律，强化外周深浅感觉输入刺激，能有效促进运动神经元损伤患者步行能力的恢复。
机器人辅助训练作为一项近年来发展起来的新技术，它实现了定时、定量、有效和可进行重复训练的目标，它的出现不仅会推动康复医学的发展，也必将带动相关领域新技术和新理论的发展。
⑵机器人辅助训练改善脑卒中患者上肢功能障碍的系统评价
关于机器人辅助训练改善脑卒中患者上肢功能障碍的研究，共纳入23篇随机对照试验。依据GRADE系统推荐分级方法，评价机器人辅助治疗4周及大于4周的Fulg-Meyer运动功能量表总的评分的结局指标属于极低质量，随访3个月时的Fulg-Meyer运动功能量表总的评分和治疗小于6周的Fulg-Meyer运动功能量表的近远端评分的结局指标属于低质量。偏倚风险评估结果显示，6项研究属于低风险，其余研究风险较高。见图1。Meta分析5个主要结局指标，结果显示机器人辅助治疗4周、大于4周及随访3个月时的Fulg-Meyer运动功能量表上肢总的评分与对照组比较，总体差异有统计学意义[WMD（95%CI）的值为6.86（3.25 , 10.46）] ；经亚组分析，治疗4周，差异无统计学意义[WMD（95%CI）的值为4.82（-1.59 , 11.23）]；治疗大于4周及随访3个月时，差异有统计学意义[WMD（95%CI）的值分别为6.50（1.67 , 11.33）和 9.72（3.30,16.33）]；训练小于6周，脑卒中患者的Fugl-Meyer运动功能量表上肢近端的评分与对照组比较，差异有统计学意义[WMD（95%CI）的值为1.38（0.52，2.23）] ，远端的评分与对照组比较，差异无统计学意义[WMD（95%CI）的值分别为1.75（-2.63，6.14）]。现有研究表明，机器人辅助训练在一定程度上能改善脑卒中患者的上肢运动功能，尤其是肩肘关节的运动功能。

图1：机器人辅助训练改善脑卒中患者上肢功能障碍的风险评估⑶机器人辅助训练改善脑卒中患者下肢功能障碍的系统评价
关于机器人辅助训练改善脑卒中患者下肢功能障碍的研究，共纳入12篇随机对照试验。依据改良Jadad质量评分，发现4篇为低质量，8篇为高质量。偏倚风险评估结果显示，2项研究属于低风险，其余研究风险较高，见图2。经Meta分析，结果显示机器人辅助训练后，脑卒中患者的Fugl-Meyer运动功能量表下肢部分评分及Berg平衡量表评分与对照组比较，差异有统计学意义[WMD（95%CI）的值分别为3.97 ( 2.84 , 5.10 )和3.13 ( 0.80 , 5.45 )] ，但步频及步速与对照组比较，差异无统计学意义[WMD（95%CI）的值分别为8.40 ( -0.95 , 17.75 ) 和0.03 ( -0.02, 0.07 )]。现有研究表明，机器人辅助训练在一定程度上能改善脑卒中患者的下肢运动功能。另外，统计机器人辅助训练的具体实施方法，发现每次30min，每周3次，4周为一周期的治疗方法最为普遍。

图2：机器人辅助训练改善脑卒中患者下肢功能障碍的风险评估2.虚拟现实技术
⑴虚拟现实技术的现状及治疗原理
有研究报道丰富的环境对脑卒中的功能恢复有积极意义^[3]，而虚拟现实（virtual reality，VR）技术可以为患者提供这样一个多样的环境。虚拟现实技术是通过计算机产生一种模拟真实事物的虚拟环境，通过多种传感装置使患者置身其中，以实现患者与环境的直接交互，具有沉浸、交互和想象3大特征^[4]。作为近些年发展起来的一项新技术，虚拟现实技术在康复治疗领域的应用和研究已经开展。脑卒中后患者上下肢运动功能康复是虚拟现实技术应用的一个新领域，国内外许多组织已针对虚拟现实技术开展了许多研究，并取得了一定的临床资料及疗效^[5]。
⑵虚拟现实技术改善脑卒中患者运动功能障碍的系统评价
关于虚拟现实技术对脑卒中患者上下肢运动功能障碍的研究，共纳入20篇随机对照试验，其中上肢运动功能相关13篇，下肢运动功能相关7篇。根据修改后的Jadad评分标准，发现高质量文献4篇，低质量文献16篇。偏倚风险评估结果显示，2项研究为低偏倚风险，其余研究的偏倚风险较高。见图3。经Meta分析，结果显示Furl-Meyer运动评分量表上肢部分及BBT关于虚拟现实技术疗法对脑卒中患者上肢运动功能障碍的康复效果与常规康复治疗比较，其差异均有统计学意义[WMD（95%CI）分别为4.27（2.47，6.06）和9.29（5.24，13.34）]。而Berg平衡量表和步行速度关于虚拟现实技术疗法对脑卒中患者下肢运动功能障碍的康复效果与常规康复治疗比较，其差异未见统计学意义[WMD（95%CI）分别为1.63（-0.83，4.09）和0.01（-0.14，0.17）]。现有研究表明，虚拟现实技术能明显改善脑卒中后患者上肢运动功能，但对于脑卒中患者下肢运动功能的恢复未发现显著意义。另外，统计虚拟现实技术的具体实施方法，发现每次60min，每周3次，4周为一周期的治疗方法最为普遍。

图3：VR对脑卒中患者上下肢运动功能障碍的风险评估3.无创脑刺激
无创脑刺激是国际上近年来开发的颅外大脑刺激技术，因其无痛、无创、操作简便、安全可靠等优点,已经被广泛应用于精神科、神经科和康复科临床实践中，以进一步治疗中枢系统疾病的临床症状和改善功能预后。经颅磁刺激(TranscranialMagnetic Stimulation，TMS)和经颅直流电刺激^[6] (Transcranial Direct Current Stimulation,tDCS)技术作为无创脑刺激最常用的两种技术，它们利用电磁场原理无创地影响神经活动，在脑部产生电流，能够持久地调节大脑目标区域的活动，向人类展示了潜在的临床应用价值。
越来越多的证据表明，在卒中患者，大脑半球间过度的相互抑制是导致中枢神经系统失代偿的原因。受累半球运动区兴奋性提高和未受累半球运动区兴奋性降低可以纠正卒中后大脑半球间过度的相互抑制。所以我们尝试通过rTMS和c-tDCS这两种技术来刺激相应运动区域，改变这种过度抑制的状态。
⑴重复经颅磁刺激
a. 重复经颅磁刺激的治疗原理
重复经颅磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation ，rTMS）是在 TMS 基础上发展起来的新型神经电生理技术^[7]。rTMS是指在某一特定皮质部位基于重复刺激的过程，低频 rTMS 降低神经细胞兴奋性，抑制皮质活动，高频rTMS 则提高神经细胞兴奋性，增强皮质活动^[8]。脑卒中后运动功能的改善,依赖增强皮层的重建和纠正卒中后大脑半球间过度的相互抑制。而rTMS能改变大脑皮层的兴奋性,增强皮层的重建,同时调节被打破的两侧大脑的平衡,从而提高卒中后运动功能的康复^[9]。
b.重复经颅磁刺激改善脑卒中患者运动功能障碍的系统评价
关于重复经颅磁刺激改善脑卒中患者运动功能障碍的研究，共纳入35篇随机对照试验。依据GREADE系统推荐分级方法，对干预组与对照组的FMA、BI和NIHSS结局指标进行评估，发现3个结局指标为均低质量。偏倚风险评估结果显示，5项研究风险较低，其余研究风险略高。见图4。Meta分析3个结局指标，结果显示与对照组相比，干预组治疗后FMA得分提高，两者差异有统计学意义[WMD=7.49，95%CI（4.55,10.43）]；与对照组相比，干预组治疗后BI得分提高，两者差异有统计学意义[WMD=9.23，95%CI（6.95,11.51）]；而干预组的NIHSS得分与对照组（n=265）相较有所降低，两者差异有统计学意义[WMD=-2.05，95%CI（-2.67,-1.42）]。现有研究显示，rTMS能改善脑卒中患者的神经功能缺损程度，提高其运动功能和日常生活活动能力。另外就rTMS的安全性进行研究，纳入的35项研究中有19项对接受rTMS治疗的患者在治疗中的不良反应进行调查，共涉及391例卒中患者。结果发现，391例患者在治疗期间均为发生严重不良反应，未出现癫痫发作，再发卒中或病情加重。部分患者出现轻微头晕、头痛、头皮不适或面部肌肉麻木。多数患者反应不适感可以忍受或能很快适应或治疗结束后消失或休息后缓解，一般不需要特殊干预。仅个别患者需口服扑热息痛或罗通定以缓解头痛。

图4：rTMS改善脑卒中患者运动功能障碍的风险评估⑵阴极经颅直流电刺激
a. 阴极经颅直流电刺激的治疗原理
阴极经颅直流电刺激（Cathodal Transcranial Direct Current Stimulation，c-tDCS）是tDCS刺激方式的一种，低强度的直流电可以调节大脑皮质的兴奋性，而阴极刺激通常能降低刺激部位神经元的兴奋性^[10]。c-tDCS改善卒中患者运动功能障碍的可能机制是可能的机制是阴极tDCS刺激未受损的大脑半球，抑制了局部大脑皮质的活性，使受损半球从过度抑制中解放出来，从而促进运动功能的恢复。如图5 ，一侧半球受损的卒中患者，A图显示的是大脑半球间相互抑制的平衡被打破。通过tDCS进行无创脑刺激，有三种可能的方式来改善这种情况。如B图所示阳极刺激受累侧半球提高受累侧的兴奋性；C图所示阴极刺激未受累侧半球降低未受累侧的兴奋性；或是双侧联合刺激。^[11]

图5：tDCS刺激原理b.阴极经颅直流电刺激改善脑卒中患者上肢功能障碍的系统评价
关于阴极经颅直流电刺激改善脑卒中患者上肢功能障碍的研究，共纳入5篇随机对照试验和5篇随机交叉试验。偏倚风险评估结果显示，2项研究属于低风险，其余研究风险较高。见图6。Meta分析的结果显示，c-tDCS作用于病灶侧M1对患者上肢运动功能的作用效果与假刺激组相比，差异无统计学意义[ WED=0.11, 95%CI ( -5.77 , 5.99 ) ]；c-tDCS作用于病灶侧M1对患者Jebsen手功能的作用效果与假刺激组相比，差异无统计学意义[ WED=-1.52, 95%CI ( -4.94 , 1.90 ) ]。纳入研究中，2项研究c-tDCS刺激部位为病灶侧M1，通过改良Arshworth评定发现用阴极刺激病灶侧M1对痉挛肢体缓解效果较好。8项研究c-tDCS刺激部位为病灶侧对侧M1，其中2项研究发现用阴极刺激病灶对侧M1促进患者手功能的恢复。目前，没有证据显示c-tDCS比s-tDCS更有效地改善脑卒中患者上肢运动功能障碍。尽管如此，这篇Meta分析还是为进一步研究c-tDCS改善脑卒中患者上肢运功功能障碍提供了证据，为进一步开展临床工作和科研提供正确的指导。另外就c-tDCS的安全性进行研究，统计分析纳入研究中受试者在试验过程中的不良反应及脱落的数量、原因，发现3研究中所有患者都能耐受c-tDCS，并且无不良反应；2研究中出现轻微发痒或刺痛感；1研究中出现头晕；1研究中出现短暂的头痛。因此，c-tDCS的不良反应以局部轻微发痒或刺痛感为主，少数出现头晕、头痛等反应。10项研究中脱落了2例，1例因头晕，1例因不适用头部线圈。c-tDCS的安全性与极片面积、电流强度及刺激时间有关，最终发现电流密度为0.029mA/ cm?，每次20min的刺激是相对安全的，在此限度内所有受试者都能耐受，且没有发现严重不良反应。

图6：c-tDCS改善脑卒中患者上肢功能障碍的风险评估三、结论
综上所述，根据现有资料，经过一系列的系统评价之后，对于以上的康复设备对脑卒中患者运动功能障碍改善的临床效果我们能够得出一些积极的结论，也能从中确定了一些未来开展临床随机试验所需的数据。但由于目前临床研究较少，研究对象样本量小，患者功能状态不一，结局指标评价方式及评估时间不一致等因素的干扰，所以仍需开展大样本、多中心、试验设计更完善的高质量随机对照研究，来进一步验证它们的康复效果。
四、展望未来
未来，伴随着康复理论和科学技术的进步，康复医疗器械的不断研发必将推动康复医疗设备临床应用的发展。面对这种情形，我们更加需要将循证医学的理念融入到临床康复治疗的实践中，从而不断检验和提升康复疗效，最终让这些康复设备更好地造福于人类。
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