【分享】优化抗菌药物使用势在必行
发布于 2013-11-04 · 浏览 775 · IP 浙江浙江
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芳菲
在抗菌药物耐药形势日益严峻的今天，多重耐药（MDR）革兰阴性菌感染的治疗已成为临床研究的热点话题。为患者制定行之有效的治疗方案，确切改善疗效和患者预后，降低死亡率，是临床医师共同的努力目标。要实现这一目标，需要临床医师及时更新理念，用国际前沿理论指导临床实践。
近日，为增进国内医生与国外顶级专家的学术交流，住友制药举办了第9季“平·治天下”国外专家巡讲。巡讲先后在杭州、长沙、福州和宁波召开。来自希腊亨利杜楠医院感染科的法拉加斯（Falagas）教授作为主要巡讲专家，围绕多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药物优化应用话题进行了精彩报告。同时，会议还邀请中南大学湘雅医院吴安华教授、南京军区福州总医院赖国祥教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院周志慧教授以及宁波李惠利医院乐静教授对中国美罗培南（美平）敏感性监测（CMSS）2012结果进行了深度解读，使临床医生对国内药敏监测情况有了进一步了解，对提高重症感染治疗成功率具有重要的价值。
合理使用抗菌药物治疗院内感染
由于抗菌药物的过度使用，抗菌药物耐药问题已日益成为全球性严重问题。Falagas教授指出，革兰阴性菌由于膜孔蛋白丢失或减少致抗生素通透性下降，同时产生灭活酶（β内酰胺酶）和外排泵亢进导致抗生素主动外排增加等因素，造成耐药菌不断增加，使得临床上可用抗菌药物越来越少。
面对这样的严峻问题，如何选择抗菌药物及恰当的剂量和给药方式、给药时机是临床抗感染治疗面临的共同问题。一项包括超过2000例脓毒性休克患者的回顾性队列研究显示，初始治疗时抗菌药物每延迟使用1小时，均可使患者的可能生存率降低。在没有取得药敏结果的经验性用药阶段，医生应根据不同地区的药敏数据和患者感染的严重性（如有无院内获得性肺炎、重度脓毒症和腹腔感染等），及时采取经验性治疗可能的MDR革兰阴性菌感染。
Falagas教授指出院内抗菌药物使用应遵循以下原则：早期使用广谱抗菌药物，在第一时间进行治疗；依据当地药敏情况选择抗菌药物；优化抗菌药物的剂量和给药方式；取得微生物结果后尽早进行降阶梯治疗。
碳青霉烯类药物是治疗耐药革兰阴性菌的适当选择
临床上，革兰阴性菌分离率呈逐年升高的趋势，非发酵菌升高尤为明显，肠杆菌科中以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为主，非发酵菌中以铜绿假单胞菌、不动杆菌为主。产超广谱β内酰胺酶（ESBL）是大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等肠杆菌科细菌的主要耐药机制。一项系统性综述及荟萃分析结果显示，在目标性治疗和经验性治疗产ESBL菌血症时，碳青霉烯类药物治疗有较低死亡率，同时与非β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂相比，有降低死亡率的趋势。产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂的耐药率高于碳青霉烯类药物。
针对MDR不动杆菌所致感染，临床上可选择的药物包括：舒巴坦、粘菌素、碳青霉烯类药物、磷霉素、替加环素或以上药物联合治疗。使用粘菌素治疗不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌重症患者的经验显示，从2000年到2013年，超过900例MDR革兰阴性菌感染患者接受了静脉使用粘菌素，观察到的毒性反应比之前要少，治疗患者的死亡率约30%。一项比较队列研究显示，吸入粘菌素作为静脉粘菌素的补充，用于治疗微生物学确诊的呼吸机相关性肺炎时，静脉注射联合吸入粘菌素治疗的疗效较单用静脉粘菌素治疗更好[Int J Antimicrob Agents 2010，35（2）：194]。一项包括8个回顾性系列病例报道或个案报道的综述研究表明，替加环素治疗多耐药（包括耐碳青霉烯类药物）不动杆菌感染时，76%（32/42）患者治疗有效，但值得关注的是，有3例患者在治疗过程中产生了替加环素耐药。临床使用舒巴坦治疗MDR不动杆菌感染时，需要剂量高达24~36 g/d（氨苄西林/舒巴坦）时，才可用于治疗耐药菌株。
依据PK/PD理论优化抗菌药物使用，提高对MDR菌感染的疗效
目前的抗菌药物可分为浓度依赖型和时间依赖型。针对不同类型的抗菌药物，可采取选择最低抑菌浓度（MIC）较低药物并适当增加剂量、延长输注时间（分次给药）甚至持续输注等策略提高疗效。
碳青霉烯类抗菌药物属于时间依赖型抗生素，临床实践发现，延长碳青霉烯类抗生素静脉滴注时间可提高疗效，碳青霉烯类药物浓度（T）＞MIC的期望百分比应达40%（图1）。
图1，碳青霉烯类药物的药代动力学血清药物浓度
Falagas教授分享了一例持续性静脉输注美罗培南治愈阑尾切除术后肺炎克雷伯菌脓毒症的典型病例。该病例中，15岁女孩在阑尾切除术后出现了持续性的肺炎克雷伯菌脓毒症伴有全身症状如高热、寒战，尽管给予美罗培南间断静脉输注（首剂1 g，之后2 g/8 h），并联合静脉使用庆大霉素及粘菌素，但脓毒症症状仍持续，随后给予患者持续输注美罗培南6 g/d后治愈。另一项比较延长或持续静脉输注碳青霉烯类药物和哌拉西林/他唑巴坦与间歇输注的系统性综述和荟萃分析中，针对14项研究（1229例患者）的结果显示，延长或持续输注碳青霉烯类药物或哌拉西林/他唑巴坦患者的死亡率较低[比值比（RR）=0.59，95% 可信区间（CI）：0.41~0.83]。
从CMSS 2012结果看革兰阴性菌的治疗
革兰阴性菌科细菌最常见的耐药机制是产ESBL。ESBL可水解第三代头孢菌素和单环酰胺类抗菌药物，甚至第四代头孢菌素，使临床上革兰阴性菌科细菌对所有青霉素类、头孢菌素类和单环酰胺类耐药，而对碳青霉烯类、头霉素类和酶抑制剂较敏感。为了监测革兰阴性菌对美罗培南等临床上主要治疗药物的耐药性趋势，由北京大学人民医院王辉教授牵头，共13家国内中心教学医院组成的CMSS研究组，定期收集菌株进行常用抗生素的敏感性监测。最近完成的一次是CMSS 2012，共收集了1247株革兰阴性菌。
CMSS 2012结果发现，2003-2012年肠杆菌科细菌中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBL的检出率呈显著上升，其中大肠埃希菌的ESBL发生率已达64.3%。对于这两种细菌，美罗培南、亚胺培南仍保持较高的抗菌活性，敏感性均在90%以上。值得注意的是，产ESBL菌株具有高致病性，其引发的血行感染，临床采取不恰当的经验治疗会使患者的死亡率明显增加。在未得到细菌培养结果时，抗菌药物经验治疗应遵循到位但不越位的原则。临床医生应明确社区感染产ESBL比例不高（10%~20%）、院内感染产ESBL比例较高（40%~80%），结合患者高危因素（如反复感染、反复住院、年龄大于60岁、侵入性检查等）合理选择抗菌药物。根据《ESBL应对策略中国专家共识》（讨论稿），对于感染引起的重度脓毒症、脓毒性休克以及涉及特殊部位的感染（如重症肺炎、中枢感染等），按重症感染处理，首选碳青霉素类抗菌药物（图2）；医院获得性感染治疗同时需要覆盖铜绿假单胞菌，可选用美罗培南、亚胺培南；社区获得性感染经验性治疗可选用厄他培南；轻中度感染可选复合制剂（头孢菌素/酶抑制剂或广谱青霉素/酶抑制剂），头霉素类抗菌药物亦可选用，但应注意其在我国耐药情况较国外严重，不建议作为ESBL感染的经验性治疗，可作为抗感染降阶梯治疗的选择。
图2，肠杆菌细菌感染治疗药物选择
CMSS 2012研究发现，为了有效控制MDR、泛耐药的铜绿假单胞菌及不动杆菌的传播，提高抗菌药物的敏感性，除了及时发现、及时监测耐药株的动态之外，还应当采取有效的感染控制措施，包括定植菌的监控和清除，并加大宣传力度，限制其传播，同时限制抗菌药物的使用，只有这样才能延缓耐药的发展。[7710801] （芳菲）
最后编辑于 2013-11-05 · 浏览 775
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