【资源】回首2012肺动脉高压研究 安全性为诊治前提
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回首2012肺动脉高压研究 安全性为诊治前提
同济大学附属上海市肺科医院心肺血管病中心 荆志成
肺动脉高压（PAH）是目前心肺医学中发展最为迅速的领域之一。回首2012年，PAH无论在发病机制还是在诊疗方面，都有令人瞩目的变化。这些新变化为PAH这个复杂的疾病带来了新的希望。
2012年发表了大量高质量文章，一方面肯定某些科学结论，另一方面也提出很多质疑。这也许就是科学研究的魅力，不断让人思索，不断引人深入。值得深思的是，我国科学家在这方面虽不断进步，但在全球科技浪潮的影响和感召下，显然还需奋勇赶超。
流行病学
完备基线临床资料 厘清生存预后关联
REVEAL研究公布生存预后结果 2012年，REVEAL研究公布了生存预后方面的结果：（1）特发性肺动脉高压（IPAH）及高原性肺动脉高压（HAPH）患者1、3、5、7年的生存率分别为（91±2）%、（74±2）%、（65±3）%和（59±3）%，这些数据与欧洲国家的注册研究结果类似。这也说明近20年PAH患者生存预后显著改善。（2）REVEAL预测公式和简化风险计算方法对PAH患者有良好的生存预后评估能力（图1）。（3）儿童PAH亚组分析结果显示，5年生存率为（74±6）%，IPAH/HAPH和先天性心脏病相关PAH在生存率方面差异无统计学意义。
TOPP研究揭晓基线资料信息 2012年，最为瞩目的儿童PAH大型临床登记研究TOPP研究也揭晓了基线资料结果。笔者是该研究的主要领导者之一。该研究从2008年1月31日至2010年2月15日，入组了全球19个国家31个中心的456例患儿。研究对这些患儿的临床特点并进行了详细的归纳分析，相关结果发表在2012年《柳叶刀》杂志，该研究为儿童PAH诊疗提供了珍贵的临床资料。
发病机制
骨形态发生蛋白2受体和雌激素成“明星”
骨形态发生蛋白2受体基因突变 骨形态发生蛋白2受体（BMPR2）是PAH的主要遗传易感基因。2012年，上海市肺科医院刘岽等在《欧洲呼吸杂志》发文，首次报道了中国汉族PAH患者总体突变率为14.5%，遗传性肺动脉高压（HPAH）患者的突变率为53.3%。该课题组进一步的研究显示，BMPR2突变的男性患者预后更差。
虽然大部分HPAH患者存在BMPR2基因突变，但仅20%基因突变携带者伴有临床症状。Cogan J等用BMPR2选择性剪切理论完美解释了BMPR2外显率降低这一现象。Larkin EK等的研究则推翻了BMPR2相关HPAH“遗传早现”的假设。该研究认为，随访时间过短是导致“HPAH子代发病更早、预后更差“的假相。鉴于BMPR2在PAH发病机制中的重要作用，Reynolds AM等试图将BMPR2基因治疗应用于PAH治疗。
雌激素矛盾效应亦为研究热点 流行病学研究显示，PAH多见于女性患者。但目前诸多研究发现，雌性动物患PAH预后更好，而切除卵巢后可加重PAH。上海市肺科医院袁平等研究直接证实，雌二醇可通过PI3K/Akt 途径改善PAH。Lahm T等研究发现，雌二醇还可通过抗血管增殖效应，以改善低氧相关PAH动物模型的血液动力学指标。虽然，以雌激素和雌激素受体为基础的治疗方案对PAH动物模型有一定作用，但其人群效应需进一步深入研究。
其他靶点 MicroRNA、免疫反应、炎症反应、骨髓来源造血干细胞异常等多种因素在PAH疾病发生、发展过程中也起到了一定的作用，并有可能成为PAH潜在治疗靶点。
诊断技术
临床评估指标有效性尚待定论
6分钟步行距离试验可靠性遭受质疑 6分钟步行试验（6MWT）一直是大部分PAH药物研究的主要终点，但最新研究对6分钟步行距的可靠性提出了质疑。
2012年7月,《循环》杂志对递交FDA的10项随机、双盲、安慰剂对照临床研究进行Meta分析。研究发现，6分钟步行距离的变化与临床事件的一致者仅占22.1%。这提示，6分钟步行距离可能并非一个非常有效的终点指标。
9月，《美国心脏病学会杂志》对已发表的涉及3112例患者的22项PAH药物临床研究进行Meta分析亦发现，6MWT结果与死亡率、心肺移植率、因PAH住院以及新增药物治疗等临床恶化因素并无直接关联。
Minai OA等应用6MWT前后的心率变化情况来判断PAH预后。该研究对71例IPAH患者进行了为期1年的随访。结果发现，6MWT后第一分钟心率下降幅度＜16次/min是临床不良事件的独立预后因子。该研究提示，如何结合运动前后的心率、血压、血氧饱和度的变化，更真实地反映6MWT的价值是临床所需思考的问题。
更多指标被证实有潜在预测价值 除6MWT外，临床还有很多指标被最新证实和PAH的疾病严重程度、临床预后密切相关，如高密度脂蛋白胆固醇、肌钙蛋白、尿8-异前列烷等生物标志物，心电图QRS间期，三尖瓣环收缩期位移、右心室收缩期/舒张期比率、右心房/左心房面积比、右心房大小等超声心动图右心指标。
药物治疗
临床更关注用药安全性
新型磷酸二酯酶-5抑制剂 2012年，西地那非在PAH患儿中的使用安全性出现巨大的争议。年初，Barst RJ等发表在《循环》杂志的一项随机、多中心研究显示，口服西地那非有助改善PAH患儿的耗氧峰值和运动能力，且治疗安全。8月底，FDA却发布了安全信息指出，不推荐西地那非用于年龄在1~17岁的PAH儿童。该通告基于近期一项关于西地那非治疗PAH患儿长期随访研究。
结果显示，服用小剂量西地那非不能有效改善患儿运动能力，而大剂量西地那非可增加患儿死亡率。就此，众多儿科PAH专家在《美国呼吸道与危重症监护医学杂志》撰文进行了全面解析，认为小剂量西地那非在儿童PAH治疗过程中是安全的，但长期应用需密切监测、定期随访；而对于疾病进展期患儿，建议联合靶向药物治疗。
此外，西地那非对PAH患者视觉功能的影响也引发极大的关注。入组全球53个中心的一项大规模Ⅲ期临床研究结果显示，PAH患者长期服用西地那非不会对视觉功能或眼睛安全造成任何不利影响。另一新型磷酸二酯酶-5抑制剂长效剂型他达那非的PHIRST-2临床研究发现，他达那非20 mg或40 mg治疗52周可持续改善PAH患者的运动耐量，且耐受性好。
内皮素受体拮抗剂 2012年4月，马替生坦Ⅲ期临床研究SERAPHIN试验获得了非常有意义的肯定结果。与安慰剂组相比，小剂量、大剂量马替生坦组治疗阶段复发率分别降低30%和45%，且耐受性均良好。而关于安立生坦的长期肝脏安全性的研究结果显示，只有Ⅲ期研究中肝功能损伤事件发生率为1.4%，且严重肝脏不良事件和药物无直接关系。
前列环素类似物 2012年，口服曲前列环素（Remodulin)成为明星药物。口服曲前列环素Ⅱ期临床研究FREEDOM-C研究未达到主要终点事件，即不能改善6周时的6MWT，这可能和剂量滴定有一定相关性。
针对剂量问题，由笔者牵头的全球Ⅲ期临床研究FREEDOM-M302对此作出了相应的调整，研究结果显示，口服曲前列环素患者的6MWT和对照组比较有了显著改善。另一前列环素受体激动剂Selexipag 的Ⅱ期临床研究显示，治疗17周能显著降低PAH患者的肺血管阻力，且耐受性尚可。Ⅲ期临床研究预计2013年有初步结果。
酪氨酸激酶抑制剂 2012年，《欧洲呼吸杂志》发表的多篇研究提到，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可能通过钾离子通道、5-羟色胺等多种途径发挥PAH治疗作用。多激酶抑制剂索拉菲尼也显示出对PAH的独特疗效，不过这些都只是个案报道，需进一步临床研究的验证。但是令人不解的是，发表在《循环》杂志的研究发现，新型多酪氨酸激酶抑制达沙替尼本身就可以引起严重的PAH。因此，氨酸激酶抑制剂在PAH中矛盾的角色尚需进一步地深入研究。
同济大学附属上海市肺科医院心肺血管病中心 荆志成
肺动脉高压（PAH）是目前心肺医学中发展最为迅速的领域之一。回首2012年，PAH无论在发病机制还是在诊疗方面，都有令人瞩目的变化。这些新变化为PAH这个复杂的疾病带来了新的希望。
2012年发表了大量高质量文章，一方面肯定某些科学结论，另一方面也提出很多质疑。这也许就是科学研究的魅力，不断让人思索，不断引人深入。值得深思的是，我国科学家在这方面虽不断进步，但在全球科技浪潮的影响和感召下，显然还需奋勇赶超。
流行病学
完备基线临床资料 厘清生存预后关联
REVEAL研究公布生存预后结果 2012年，REVEAL研究公布了生存预后方面的结果：（1）特发性肺动脉高压（IPAH）及高原性肺动脉高压（HAPH）患者1、3、5、7年的生存率分别为（91±2）%、（74±2）%、（65±3）%和（59±3）%，这些数据与欧洲国家的注册研究结果类似。这也说明近20年PAH患者生存预后显著改善。（2）REVEAL预测公式和简化风险计算方法对PAH患者有良好的生存预后评估能力（图1）。（3）儿童PAH亚组分析结果显示，5年生存率为（74±6）%，IPAH/HAPH和先天性心脏病相关PAH在生存率方面差异无统计学意义。
TOPP研究揭晓基线资料信息 2012年，最为瞩目的儿童PAH大型临床登记研究TOPP研究也揭晓了基线资料结果。笔者是该研究的主要领导者之一。该研究从2008年1月31日至2010年2月15日，入组了全球19个国家31个中心的456例患儿。研究对这些患儿的临床特点并进行了详细的归纳分析，相关结果发表在2012年《柳叶刀》杂志，该研究为儿童PAH诊疗提供了珍贵的临床资料。
发病机制
骨形态发生蛋白2受体和雌激素成“明星”
骨形态发生蛋白2受体基因突变 骨形态发生蛋白2受体（BMPR2）是PAH的主要遗传易感基因。2012年，上海市肺科医院刘岽等在《欧洲呼吸杂志》发文，首次报道了中国汉族PAH患者总体突变率为14.5%，遗传性肺动脉高压（HPAH）患者的突变率为53.3%。该课题组进一步的研究显示，BMPR2突变的男性患者预后更差。
虽然大部分HPAH患者存在BMPR2基因突变，但仅20%基因突变携带者伴有临床症状。Cogan J等用BMPR2选择性剪切理论完美解释了BMPR2外显率降低这一现象。Larkin EK等的研究则推翻了BMPR2相关HPAH“遗传早现”的假设。该研究认为，随访时间过短是导致“HPAH子代发病更早、预后更差“的假相。鉴于BMPR2在PAH发病机制中的重要作用，Reynolds AM等试图将BMPR2基因治疗应用于PAH治疗。
雌激素矛盾效应亦为研究热点 流行病学研究显示，PAH多见于女性患者。但目前诸多研究发现，雌性动物患PAH预后更好，而切除卵巢后可加重PAH。上海市肺科医院袁平等研究直接证实，雌二醇可通过PI3K/Akt 途径改善PAH。Lahm T等研究发现，雌二醇还可通过抗血管增殖效应，以改善低氧相关PAH动物模型的血液动力学指标。虽然，以雌激素和雌激素受体为基础的治疗方案对PAH动物模型有一定作用，但其人群效应需进一步深入研究。
其他靶点 MicroRNA、免疫反应、炎症反应、骨髓来源造血干细胞异常等多种因素在PAH疾病发生、发展过程中也起到了一定的作用，并有可能成为PAH潜在治疗靶点。
诊断技术
临床评估指标有效性尚待定论
6分钟步行距离试验可靠性遭受质疑 6分钟步行试验（6MWT）一直是大部分PAH药物研究的主要终点，但最新研究对6分钟步行距的可靠性提出了质疑。
2012年7月,《循环》杂志对递交FDA的10项随机、双盲、安慰剂对照临床研究进行Meta分析。研究发现，6分钟步行距离的变化与临床事件的一致者仅占22.1%。这提示，6分钟步行距离可能并非一个非常有效的终点指标。
9月，《美国心脏病学会杂志》对已发表的涉及3112例患者的22项PAH药物临床研究进行Meta分析亦发现，6MWT结果与死亡率、心肺移植率、因PAH住院以及新增药物治疗等临床恶化因素并无直接关联。
Minai OA等应用6MWT前后的心率变化情况来判断PAH预后。该研究对71例IPAH患者进行了为期1年的随访。结果发现，6MWT后第一分钟心率下降幅度＜16次/min是临床不良事件的独立预后因子。该研究提示，如何结合运动前后的心率、血压、血氧饱和度的变化，更真实地反映6MWT的价值是临床所需思考的问题。
更多指标被证实有潜在预测价值 除6MWT外，临床还有很多指标被最新证实和PAH的疾病严重程度、临床预后密切相关，如高密度脂蛋白胆固醇、肌钙蛋白、尿8-异前列烷等生物标志物，心电图QRS间期，三尖瓣环收缩期位移、右心室收缩期/舒张期比率、右心房/左心房面积比、右心房大小等超声心动图右心指标。
药物治疗
临床更关注用药安全性
新型磷酸二酯酶-5抑制剂 2012年，西地那非在PAH患儿中的使用安全性出现巨大的争议。年初，Barst RJ等发表在《循环》杂志的一项随机、多中心研究显示，口服西地那非有助改善PAH患儿的耗氧峰值和运动能力，且治疗安全。8月底，FDA却发布了安全信息指出，不推荐西地那非用于年龄在1~17岁的PAH儿童。该通告基于近期一项关于西地那非治疗PAH患儿长期随访研究。
结果显示，服用小剂量西地那非不能有效改善患儿运动能力，而大剂量西地那非可增加患儿死亡率。就此，众多儿科PAH专家在《美国呼吸道与危重症监护医学杂志》撰文进行了全面解析，认为小剂量西地那非在儿童PAH治疗过程中是安全的，但长期应用需密切监测、定期随访；而对于疾病进展期患儿，建议联合靶向药物治疗。
此外，西地那非对PAH患者视觉功能的影响也引发极大的关注。入组全球53个中心的一项大规模Ⅲ期临床研究结果显示，PAH患者长期服用西地那非不会对视觉功能或眼睛安全造成任何不利影响。另一新型磷酸二酯酶-5抑制剂长效剂型他达那非的PHIRST-2临床研究发现，他达那非20 mg或40 mg治疗52周可持续改善PAH患者的运动耐量，且耐受性好。
内皮素受体拮抗剂 2012年4月，马替生坦Ⅲ期临床研究SERAPHIN试验获得了非常有意义的肯定结果。与安慰剂组相比，小剂量、大剂量马替生坦组治疗阶段复发率分别降低30%和45%，且耐受性均良好。而关于安立生坦的长期肝脏安全性的研究结果显示，只有Ⅲ期研究中肝功能损伤事件发生率为1.4%，且严重肝脏不良事件和药物无直接关系。
前列环素类似物 2012年，口服曲前列环素（Remodulin)成为明星药物。口服曲前列环素Ⅱ期临床研究FREEDOM-C研究未达到主要终点事件，即不能改善6周时的6MWT，这可能和剂量滴定有一定相关性。
针对剂量问题，由笔者牵头的全球Ⅲ期临床研究FREEDOM-M302对此作出了相应的调整，研究结果显示，口服曲前列环素患者的6MWT和对照组比较有了显著改善。另一前列环素受体激动剂Selexipag 的Ⅱ期临床研究显示，治疗17周能显著降低PAH患者的肺血管阻力，且耐受性尚可。Ⅲ期临床研究预计2013年有初步结果。
酪氨酸激酶抑制剂 2012年，《欧洲呼吸杂志》发表的多篇研究提到，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可能通过钾离子通道、5-羟色胺等多种途径发挥PAH治疗作用。多激酶抑制剂索拉菲尼也显示出对PAH的独特疗效，不过这些都只是个案报道，需进一步临床研究的验证。但是令人不解的是，发表在《循环》杂志的研究发现，新型多酪氨酸激酶抑制达沙替尼本身就可以引起严重的PAH。因此，氨酸激酶抑制剂在PAH中矛盾的角色尚需进一步地深入研究。
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