中药开发应当走标准汤之路

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标准汤剂论
魏 刚

近年来，中药研究的重点转向了中药复方，中药复方是中医临床用药的主要形式，是体现中医疗效的主要物质手段，因此，研究探讨中药复方，进一步掌握其治疗作用的物质基础及作用原理，将有助于阐明复方用药的科学性，为中医药走向世界打下坚实的理论基础。 然而当前中药复方研究的现状不能说令人满意，存在学科脱节的现象，缺乏系统、全面深入的研究，最终导致研究成果应用价值不大，不仅在理论上没有实现突破，甚至大量的成果无法再返回应用于临床、指导临床，诚为痛惜。对此，老一辈药理学家周金黄教授明确指出现代中药研究应实现药理、熔化、药剂、临床等多学科的密切配合，开创一条研究与开发现代中药的蓝图。相信沿着这条路认真走下去，中药研究一定会取得大的突破。 除此之外，笔者认为当前中药复方研究在方法上还存在一重大缺陷，没有引起足够的重视。即缺乏对“汤剂”这一临床主要应用形式的药学品质的研究。研究人员对在实验室自制的用于实验的汤剂，其药学品质是否与临床思考服用的汤剂相同，或者说差异有多大．可以说是心中没底、不清楚；有的甚至完全忽赂了实验汤剂的药学品质对实验结果可能产生的影响，使中药复方的实验研究有脱离临床的倾向；更有甚者依据中药复方研制而成的中药新药，其已知主要有效成分、疗效与原来在临床应用的汤剂相比如何，却没有资料说明等等。对此，笔者认为中药复方的研究必须置视对原汤剂的研究．应建立在标P5汤剂的基础上，论述如下：1 标准汤剂在中药复方研究中的作用和地位1。1 临床实践与实验研究的桥梁 现代复方研究多选择临床疗效确切的经方、验方，这些方药在临床实践中多由思考根据医嘱自己煎煮服用，应该说由患者自己煎服的这些汤剂才是真正体现方药疗效的物质基础，也才是所应研究的主要对象。在实验室自制的汤剂其品质应尽可能与临床患者煎阻的汤剂相当或接近．其研究结果才可能体现临床疗效。 另一方面，由于不同居者煎药的习惯不同，即使是同一方药．其具体的煎法可能也有较大的差异．但总的来说应该还是在一个范围之内6这就要求研究人员应针对具体所要研究的方剂，参照临床实际煎法经反复摸索．制定出一个稳定的煎煮工艺，根据这个煎煮工艺煎得的汤剂即为标准汤剂。由此得到的标准汤剂既接近临床实际又可保持稳定，实现了临床与实验室之间的沟通。1．2 中药复方研究规范化、标准化的基石 中药现代研究中，针对一味药或一个方的某种作用，往往不同的研究人员得出不同的结论，有的甚至相互矛盾。造成这种局面的原因很多，其中相当程度上是由于供试制剂的药学处理过程不规范、不统一，才导致供试制剂的不稳定而产生。目前多数供试制剂的制备只是实验前的一种随意煎煮或提取．这次这样．下次可能那样，没有一个规范的煎法，更不用说其它研究人员想重复，其煎法可能又有不同。名义上虽是同一方药，实质上品质可能完全不同，这样得到的供试制剂自然没有稳定性可言，最终导致实验结果也报难一致。运用标准汤剂开展实验．因有了稳定的煎煮工艺，标准汤剂基本上可保持稳定和均匀，则可避免由于供试制剂不稳定而产生的实验结果差异，使实验可重复，可对比。 姚新生、周金黄两垃教授在《中药复方研究思路》一文中指出：复方一旦选用后，应在考查经典医著的基础上，从产地选购批量的组成复方的标准药材，按照制定的标准工艺做成标准汤剂，采用现代药理学研究方法正确表达标准汤剂或其冷冻干燥品的临床疗效。此项工作是整个中药复方研究的前提N。1。3 中药复方研究学科间的联系纽带 中药复方研究是一个系统工程，要实现药理、检化、药剂、临床等学科间的密切配合．首先应保证用于各学科实验研究的供试制剂应一致，标准汤剂则是一个很好的选择。从检化到药效筛选标准汤刑的有效部位；从血清药理学到血清药化学追踪标准汤剂进入体内的有效组分6从药剂到临床比较新制剂的疗效有无提高等等．标准汤剂能较好地将各学科的研究结果联系起来，相互比较分析．以得到全面深入的了解。1。4 中药新药评价的理想模式 针对当前中药新药研制中的低水平重复问题及现实中存在中成药临床疗效有不如汤剂的现象．笔者曾建议在中药新药研制中建立标准汤剂作为评价中药新药制备工艺与药效的指标之一，并对其必要性和可行性进行了探讨”J。造成中成药临床疗效不如汤剂，其中一个重要的原因就是在新药研制中基本上脱离了汤剂。多数研制者在对原方汤剂缺乏深入研究的情况下，武断地将方中药材拆开进行工艺研究。这种做法不合实际。其次，多数新药的药效学试验只与阳性药作对照，没有与原来的汤剂进行比较。新制剂与原方汤剂相比疗效有无提高呢?则没搞清楚。标准汤剂建立后，在以下几个环节可作为筛选或评价的指标之一。①服药量的拟定；⑦制备工艺的优选；②质量标准的制定；笔自勉学评价。 “ 在日本，厚生省要求厂家申报汉方制剂时必须报送与标准煎剂比较的试验资料，其中包括本试验所用生药的资料，为确保提取剂或最终产品与标准煎剂效力相同所定的指标成分及该成分的分离“：。2标准汤剂的研制2，1 国外标zB汤剂制法 在日本，称取相当于日剂量中药制剂的标准药材，粉碎，加20倍量的水，煎煮30分钟以上，浓缩至原体积的一半，趁热过滤，即可制得标准煎对t4J。 日本的中药饮片多较我国为小，一剂汤剂一般用药材20g左有，用水约400d煎煮1次，以煎得200m[为度。以上标准汤剂的制法即是模拟其临床的具体煎法而拟定的。在我国情况则不同，不仅饮片较大，临床汤剂也多煎2次，合并煎液服用，因此我国标准汤剂的研制应根据我国汤剂的实际煎法进行摸索。2．2 标准汤剂的建立 针对所要研究的方药，在购得标准药材后．应模拟其临床的具体煎法进行摸索，包括：2．2．1 煎器的选择 传统的煎药用具以砂锅、陶器为主。砂锅与陶器化学性质稳定．不易与药材所含各种成分发生反应，加上传热均匀、缓和，价格低廉，因而沿用至今。所以煎韶应首选砂锅、陶器。2．2．2 药材的加工 应严格按照规定的炮制方法进行加工。此外，煎煮工艺应详细描述药材粒径的大小。2．2．3 煎药加水量 传统经验是第1煎加水超过药面3cm一5恤为度．第2煎超过药面lcm一2cm；而医院煎药操作规eE“‘中规定第l煎加入7倍药重的洁净水，取汁后加入3倍量开水进行2煎．部分需3煎的可参考2煎方法。笔者在一标准汤刑的研制中对这两种方式进行了比较，第1煎加入了7倍量的水已超过药面3cm一4cm，2煎加入3倍量的水也已超过药面，与传统经验相符，且有定量的存在，因此笔者认为第2种方法切实可行。2．2．4 药材浸泡和入药方式 浸泡时间一般3D分钟即可，入药方式包括先煎、后下、包煎等，均应遵从临床煎法。对矿物类、介壳类、动物的骨、甲、角及质地坚硬者，应先煎15—2D分钟，部分有毒中药要先煎30分钟；后下则需先将要后下的药材稍作浸泡，待第l煎其它药材即将煎至预定时问时再投入，同煎5分钟即可。总之，经摸索后煎煮工艺应定出先煎、后下的具体时间。2．2．5 煎煮时间、次数与火候 目前煎煮时间多根据治疗作用来确定。解表药1煎时间为10一20分钟，2煎10一15分钟；一般药1煎时间为2D一30分钟，2煎lE一20分钟；滋补调理药l煎时间为30一35分钟，2煎20一25分钟。以上时间均为一个范围，笔者在实践中体会到煎煮时间对药汁收得量影响很大，在煎煮工艺中应摸索给出一个具体的值。笔者认为一般药1煎时间为30分钟，2煎为20分钟可以接受。 煎煮次数除滋补调理药需煎3次外，其余2次即可；煎煮火候解表药应用武大连煎，一般药应用文火和武火交叉煎煮，滋补调理药开始用武火煎沸，沸后用文火馒煎。对火力的控制，实验室常用的电护恐难办到，而选用家庭常用的燃气炉则容易解决。2．2．6 煎煮所得服药量 传统方式有取几碗水最终煎成大半碗，没有准确的定量。现在1剂药通常有50一160g药材，最终煎取200一300m1药汁。在标准汤剂中，这个量非常重要，需经多次试煎以定出确切的收得量。笔者对一标准汤剂进行多次试煎，收得量相差在50m1以内，标准差小于25，认为可以接受。 在以上因素均确定后，最终可得到一个成熟的煎煮工艺，煎煮工艺应详细描述各步骤的具体数据。此外，需特别指出的是，古方尤其是仲景经方，对药材的炮制、煎法本身已有详细的记载，而现代药材的处理、煎法与之相比恐有较大差异。笔者认为应对两种煎法均进行摸索，以数据来比较说明其科学性、优越性。3 标准汤剂的研究内容3．1 一般项目 应对标准汤剂的外观性状，包括色泽、气味等进行描述*以药材重量／药汁收得量可计算出标准汤剂的百分浓度；检测pH值、相对密度*汤剂多为温服，实验室的供试制剂多于冰箱一4℃保存，如有必要，应对温服汤剂的服用温度[范围)进行测试，以供分析参考。3．2 定性研究 如有可能，进行深入的研究，以植化与药效相结合，筛选出标准汤剂的有效部位及其含量。3．3 挥发油的含量测定 若复方中药材多有含挥发油的，应对标准汤剂进行挥发油的含量测定。在工艺研究中，挥发油的保留是一个很重要的内容，也是一个难点。日本学者对半夏厚朴汤的研究表明，用陶土药壶煎制时，溶解在煎液中的挥发油仅占总量的3．5％，药渣中残留50％左右，其余45％挥发掉了。笔者最近对一标准汤剂(非解表剂)的测定也得到类似的结果，汤液中挥发油含量在l0％以下，药渣中残留40％左有，有近半量挥发油的挥发损失了。说明患者服用的挥发恼数量是非常少的。由此可见，对非解表剂来说，挥发油极有可能不是起药效的主要组分。若确有试验证实加入挥发油后药效可明显提高，工艺研究则应考虑收集挥发油。3．4 指标成分含量则定 在日本，所有药厂—生产的中药制剂均与标准汤剂进行比较，其中指标性成分的含量差异应在30；6以冲“。对指标成分含量要测3批，每批测3批以上，提取剂及最终产品的资料也要3批，每批测3批以上，也可用HPLC和生物学方法与标准煎剂比较‘33。 笔者认为此法值得我国借鉴。现在一种成药可能有多个厂家生产，由于我国现行的质量标准要求不高，很多只有定性的检测，致使无法比较不同厂家生产的同一品种其内在质量有何差异，以至于部分厂家为谋求经济效益，存在有忽视产品质量的现象。如能与标准汤剂进行比较则容易说明问题。在有数据积累的基础上，可针对方中主药制定标准汤剂中指标成分的含量及其限度，并规定同一产品均应达到要求，以确保产品质量；此外，对含有毒药物的复方，应测定标准汤剂中毒性成分的含量。 以上就标准汤剂在中药复方研究中的作用和地位，及其具体研制方法与研究内容做丁初步探讨。笔者认为既然中药复方是中医临床用药的主要形式，是体现中医疗效的主要物质手段，那么复方研究的第一步就应摘清楚临床思考煎服汤剂的药学品质，而不是忽视临床实际就想当然地在那里研究，这不是科学的态度。在模拟临床煎法获得稳定的煎煮工艺后，据之即可制得标准汤剂。各学科只有采用标准汤剂开展实验，其结果才能实现相互沟通。最后我们不应忘记复方研究的目的，只有真正做到重视临床实践，并从实践中发现真理，提高解决问题的能力，造福思考，中药复方的研究才有意义。