【 原创】肺纤维化国家基金没中

今年申报国家自然科学基金“SP-A2基因突变诱导肺泡上皮细胞损伤的机制及其与肺纤维化关系的研究”，又没有通过！很郁闷，把心里的话说出来，向大家诉诉苦，释放一下郁闷，也希望大家给点建议，争取明年的再次申报！

以下是同行专家给的评语：

<1> 1. 肺间质纤维化的发病机制复杂，申请者将在IPF遗传家族患者中发现的两个基因作为研究目标，明显不具备普遍性。
2.
课题组有较好的研究背景和能力，技术线路清晰。
3.
建议在国内的IPF遗传家族中进一步证实前期发现，如在我国多数家族遗传患者中得到证实，可以家族遗传性IPF的发病机理为目标进行研究。
<2>
肺泡上系细胞损伤与肺纤维化密切相关，多年前有许多研究已经发现肺泡表面活性蛋白A D在肺纤维化动物模型及特发性肺纤维化病人肺组织的血清中的异常，并就其中的机制及其与肺纤维化发生发展的关系进行了研究。该项目虽然在基因水平进行研究，且在基因研究领域有好的基础，但学术思想的创新性不够。不予资助。
<3> 1
、SP-A2基因突变能否导致肺泡上皮损上-导致肺纤维化形成是一很好的假说，理论依据充分；
2
、SP-A是肺泡上皮合成并分泌一种蛋白，能维持肺泡正常功能表面活性物质，有报告证明囊性肺纤维化BALF中SP-A表达减少；
3
、研究方法及技术路线相对清楚。

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客观的说，以上〈1〉〈2〉的评议的专家没有认真审阅的。 评语<1>中说的“两个基因作为研究目标”是不正确的，我的标书中研究的是从两个肺纤维化家族中筛选到的同一个基因（SP-A2）的两个突变，而且我重点关注的是突变与肺泡上皮细胞损伤的机制。专家建议“在国内IPF遗传家族中进一步证实前期发现，如在我国多数家族遗传患者中得到证实，可以家族遗传性IPF的发病机理为目标进行研究”。这也说明该专家对IPF的遗传学研究并不了解。IPF遗传学基础可能是多基因的，在美国研究不同的IPF大家系发现了不同的基因的突变，即使在国内能找的IPF的大家系，其相关突变基因也未必是SP-A2，再者，对我们刚回国的地方院校的普通年轻老师也不可能有这样的资源。事实上IPF的致病基因目前确切报道的只有四个：SP-A2，TERT, TERC, MUC5B（前三个均是来自我在美国做博士后的实验室）。SP-A2的两个突变也是我们首先报道的，目前，对其突变产生的生物学效应以及如何致病的机制尚不清楚，但前期的结果表明与肺泡上皮细胞损伤有关。深入的机制需要进一步研究。由于刚回国不久，对国内IPF的家族遗传学研究不太了解，初步查阅文献，没有发现有人对其深入研究。一方面可能国内对IPF遗传学研究的关注和持较少的缘故吧。但我想对SP-A2突变的生物学效应及机制的研究一定对肺纤维化甚至肝纤维化，心肌纤维化的机制有重要的参考作用，况且许多研究支持肺泡上皮细胞的损伤在肺纤维化过程有重要作用，怎么能说对肺纤维化的机制探讨没有普片性呢？

评语<2>中说“许多研究已经发现肺泡表面活性蛋白A D在肺纤维化动物模型及特发性肺纤维化病人肺组织的血清中的异常，并就其中的机制及其与肺纤维化发生发展的关系进行了研究”。事实上，该专家说的表面活性蛋白A D的异常，只是在表达水平上的高低变化，据目前的报道并没有什么有说服力的机制解释这种变化。我们的研究是在发现新的SP-A2突变基础上，并根据突变基因的许多生物学功能的改变基础上提前的假说，是由充分的理由，和创新性的（相关文章发表在 Am J Hum Genet. J Bio Chem上），怎么说“学术思想的创新性不够”？另外，我的标书中不只是基因水平的研究，还有蛋白，细胞和动物水平上的研究呀！



真的感觉有些专家不太负责任，认真客观公正的评审标书的！我不知道自己在国内该领域内没有任何人脉的缘故。我的标书在院内评审的时候，得分是最高的，至少在去年没有中的基础上我花了非常大的精力去重新组织，修改的。难道真的运气太差！

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附摘要：

肺纤维化具有极高死亡率和遗传性，因而了解其发病机制并寻找有效的治疗方法具有重要的意义。目前认为，肺泡上皮细胞的损伤及异常修复可能是引起肺纤维化的关键因素。我们已发现表面活性蛋白A2(SP-A2)基因新突变（G321V和F198S）与肺纤维化密切相关，而且突变蛋白难以分泌到胞外而积累在胞内并部分形成沉积。但SP-A2突变蛋白的沉积是否导致上皮细胞损伤并最终发展为肺纤维化的作用和机制尚不清楚。本项目拟通过体内外过表达突变和野生型SP-A2基因、免疫印迹等方法，观察肺泡上皮细胞内质网应激和凋亡的损伤作用，检测蛋白沉积和糖基化等翻译后修饰探讨损伤的机制。通过体内实验观察肺组织病理学变化及胶原等细胞外基质的表达进一步证实SP-A2突变导致肺纤维化。本研究将阐明SP-A2基因突变诱导肺泡上皮细胞的损伤及机制，为探索肺纤维化的发病机理提供坚实可靠的证据，并为临床有效防治肺纤维化提供理论依据和新思路。