【分享】脑膜炎球菌疫苗研究现状和展望

时宇，王建华 (北京生物制品研究所，北京100024)
[关键词】脑膜炎；脑膜炎奈瑟茵；多糖疫苗；结合疫苗；B群外膜蛋白疫苗
[中图分类号】R512．3 [文献标识码】A [文章编号]1008—8849(2009)16—1958—04
目前细菌性脑膜炎依旧严重威胁着全世界人的健康，据
估计每年世界范围内约有50万的病例，其中至少有5万人因
病死亡，部分幸存者会形成永久性后遗症，如癫痫、智力迟钝
或者是神经性耳聋。脑膜炎奈瑟菌能够引起严重的脑膜炎和
败血症，并且是唯一引起脑膜炎大范围流行的病原体?。现
将脑膜炎球菌疫苗研究现状综述如下。
1脑膜炎奈瑟菌危害的严重性
脑膜炎奈瑟菌能够迅速通过基因转移或基因转换完成基
因的转变，从而导致荚膜和非荚膜抗原的转换?。A群脑膜
炎球菌以在发展中国家引起大规模流行为特征，在北美或欧
洲很少引起流行。在非洲，它们是引起大流行及地方流行性
脑膜炎球菌病的主要病因，以从塞内加尔到埃塞俄比亚的撒
哈拉沙漠以南地区最为严重，被称为“脑膜炎地带”。自2000
年起，W135群作为疾病爆发的病原菌的出现，更增加了这个
区域流行病形式的复杂性【2】。B群脑膜炎球菌在发达国家是
引起地方性脑膜炎的首要病原菌，在北美占到了30％～
40％，在某些欧洲国家可高达80％，其余则多由c群引起【3 J。
和A、C群脑膜炎球菌疾病通常在1～3 a消退的流行特点形
成对照的是，B群菌病的流行开始的很缓和，但是一旦流行可
能会持续10 a或更长时间。
2现有脑膜炎球菌疫苗
2．1 多糖疫苗针对四价多糖疫苗，在沙特阿拉伯进行了涉
及423名年龄在5岁以下儿童的免疫接种研究，结果在2～4
岁及4～5岁的儿童中，针对A群和W135群脑膜炎球菌分别
约有90％和60％的血清杀菌抗体反应呈阳性，但在6～12个
月和12个月～2岁的婴幼儿中，却分别只有25％和13％的
呈阳性反应¨J。同时这些疫苗也不能诱导免疫记忆。总之，
多糖疫苗对青少年和成人有效，但是对2岁以下婴幼儿免疫
效果不佳，并不能作为常规免疫，只适用于某些特定人群。
2．2多糖一蛋白结合疫苗Chiron和Wyeth使用与遗传相
关的脱毒白喉类毒素(cRMl97)作为蛋白载体，Baxter用破伤
风类毒素作为载体，开发了C群脑膜炎球菌结合疫苗(MenC)。这些疫苗作为2，3，4月龄婴幼儿常规免疫接种的
附加部分，以及作为1～18岁人群单次剂量追加免疫接种计
划，于1999年11月引入了英国。由于在婴幼儿早期接种后
可能会出现免疫力逐渐衰退的现象，正在考虑于第18个月进
行加强免疫以确保获得长效保护作用【5“J。针对青少年所采
取的大范围结合疫苗免疫接种计划，很大程度上影响了疾病
的发生率，导致临床疾病发生率和病死率下降幅度超过了
90％，无症状携带者的人数也降低了66％"J。值得注意的
是，在未接种疫苗的人群中，患病率同样也下降了70％，这应
该得益于人群免疫，有可能影响了该菌的克隆增殖过程和病
菌在人群间的传播过程【8 J。
在荷兰，从社会对卫生保健支付前景的角度，将Men(]疫
苗接种的成本一效益进行了评估。结果显示，对14月龄儿童
进行常规免疫接种。其成本一效益比率令人满意，而对l周岁
以内的儿童进行接种则很不划算。所以，在2002年，荷兰实
行了针对14月龄儿童的常规疫苗接种计划，同时使用结合疫
苗进行加强免疫的接种计划[91。也有报道用结合疫苗对2岁
的儿童进行单次剂量接种可以成功诱导良好并且可能持续时
间长的对抗脑膜炎球菌病的免疫保护反应ll引。针对MenC
结合疫苗的人群免疫所进行的相似研究于1999--2001年在
加拿大完成，得出的结论是，为确保保护作用最为有效且长期
持续的策略，是执行常规的3次剂量的婴幼儿疫苗免疫接种
计划。而要获得最好的成本一效益，其战略是在急性爆发的情
况下进行单次剂量的结合疫苗接种?J。
最近，Sanofi．Pasteur开发了A／c厂Y侧135群多糖共价结
合白喉类毒素(MCV4)的四价结合疫苗。在11～18岁人群
中，该疫苗100％有效的使杀菌抗体滴度升高，在美国已经批
准用在11～55岁的人群中。同时为获得针对2～10岁儿童
接种的许可，申请书已经提交给FDA【l 2|。针对MCV4疫苗
接种在美国青少年中所开展的成本一效益研究显示，在22 a
以上的时间里，通过这种方式预防了可能发生的270例脑膜
炎球菌病病例以及36例死亡病例，减少了直接因疾病造成的
成本消耗0．18亿美元以及生产力损失0．5亿美元【l引。但这
种疫苗的成本总体来说对于发展中国家是负担不起的。
一种MenA／C双价结合疫苗最近也被开发，但是发现它
所诱导的免疫记忆主要是针对C群的¨4。。2000年8月一
2002年1月，有学者在240名年龄在7～11岁的幼儿身上进
行了九价肺炎链球菌／MenC结合疫苗(Pnc9一MenC)的Ⅱ期
随机控制实验，结果显示，测试人群对这种疫苗具有良好的耐
受性，但是免疫原性弱于单独的MenC疫苗【I引。但可以预见
的是，如果没有关键的技术问题，这种疫苗很快会在美国和欧
洲得到应用。在美国，重点推荐使用的多价结合疫苗已经公
布，并且已经开始设计研究方案用以评估它们对公共卫生的
影响。
2．3 B群外膜蛋白疫苗一种试图去开发相关结合疫苗的
办法，是将B群荚膜多糖中唾液酸残基的N一乙酰基团用N一
丙酰基团取代。这个疫苗在成人志愿者身上做了工期临床试
验，结果显示是安全的，但是诱导的抗体缺乏功能活性【l引。
近期针对B群荚膜的研究显示，其中包含的去氮乙酰唾液酸
残基不会产生和正常宿主组织的交叉反应，并且是杀菌抗体
的靶点。这种多糖结构可能是潜在的安全且具有保护作用的
B群菌疫苗的基础【”J。而这种研发思路正是B群多糖蛋白
结合疫苗有所突破的关键。
将挪威的MenB OMV疫菌／MenC结合疫苗制成组合疫
苗，在成年志愿者身上接种的结果显示。2种疫苗的抗原都具
有免疫原性，诱导的免疫反应可同时针对B群和c群脑膜炎
球菌【1引。证明这种组合方式是成功的，2种成分彼此间没有
互相干扰。
为了开发一种抗新西兰B群菌株(NZ)的疫苗，设在荷兰
的卫生与环境保护研究所(RIVM)应用重组技术生产了单价
NZ PorA疫苗以及包含6种PorA蛋白的六价疫苗，其中包含
了NZ菌株。含有NZ PorA的六价配方设计作为3次剂量免
疫仅在婴幼儿中是适合的。研究显示，在儿童中进行第4针
剂量接种后会产生令人满意的免疫反应【l9‘。这个疫苗现在
已经进入Ⅱ期临床实验(GsK)。
一种存在于人体的非病原性共生茵——解乳糖奈瑟菌，
普遍存在于儿童的上呼吸道，和病原性的脑膜炎奈瑟菌在种
系上密切相关，其OMV与脑膜炎奈瑟菌有许多的共同抗原。
解乳糖奈瑟菌的克隆增殖能够形成儿童期针对脑膜炎球菌感
染的天然免疫，使得针对脑膜炎球菌的携带率降低。这些特
点提示，在开发和生产关于脑膜炎奈瑟菌的疫苗过程中，解乳
糖奈瑟菌能够提供一些关键的成分。生产针对解乳糖奈瑟菌
的单克隆抗体，将成为B群脑膜炎球菌疫苗研发中选择新抗
原的一个重要工具[20]。有实验证实，解乳糖奈瑟菌的OMV
通过在小鼠上接种免疫可以诱导抗体的交叉保护反应，并且
在黏膜免疫中还有佐剂活性【2IJ。
由Chiron联合新西兰卫生部及奥克兰大学，共同开发了
一种从新西兰B群菌株中提取的，含有PorA、PorB 2种蛋白
以及LPS成分的OMV疫苗¨引。MeNZB疫苗成功通过了I
期临床测试，并且正在进行一系列的针对学校儿童和婴幼儿
的Ⅱ期临床实验。通过3次剂量的免疫接种程序，使得70％
的6～24周龄以及8～12岁的儿童的杀菌抗体实验呈阳性反
应。当前，在全国范围内，正对20岁以下人群全面引入该疫
苗以加强监测其III／rq期临床效果。
Shire Pharmaceuticals已经开发了一种以纯化的奈瑟菌属
表面蛋白(NspA)作为基础的亚单位疫苗[2引，并且进行了I
期I临床试验评估，现在正进一步研究其作为脑膜炎球菌疫苗
的可行性。
OMP家族中的脂蛋白LP2086是存在于91％的脑膜炎
球菌菌株上的表面蛋白，能够作为免疫原诱导保护性的血清
杀菌抗体，该抗体能对抗多种脑膜炎球菌菌株【24‘。
“反向疫苗学”的兴起使得28种具有免疫活性的新蛋白
被发现，一些新的表面抗原被称作“基因组衍生的奈瑟菌属抗
原(GNA)”，在脑膜炎奈瑟菌的分离株中可能是很保守的，同时是杀菌抗体的靶点，当前作为疫苗候选物正在进行临床评
估。其中之一的脂蛋白GNA 1870。发现针对它的单克隆抗
体与人类补体协同作用会产生高度杀菌活性，并且能对抗多
种带荚膜的脑膜炎奈瑟菌株引起的菌血症[25】。GNA 1870基
因序列的多样性局限于3种变体，所以建议用这3种蛋白的
组合进行免疫接种，使诱导的免疫反应尽可能的对抗所有的
脑膜炎奈瑟菌株[2引。
3展望
目前，在疾病负担更重的发展中国家研发低成本的结合
疫苗，尤其是针对A群的结合疫苗，是很迫切的事情。单价
0MV疫苗在一些国家在中也已经或将被考虑用来预防B群
脑膜炎球菌病。对于其他的国家，在不久的将来，相信也会引
入这种疫苗以控制发病率高而持续的B群脑膜炎球菌病。
使用结合疫苗同时预防A／c／Y朋135群菌病是很迫切
的，而研发一种安全的、具有免疫原性和广泛交叉保护作用的
B群菌疫苗依旧是具有挑战性的工作。还没有一种疫苗能够
诱导机体产生针对多数传播变异的B群脑膜炎球菌菌株的
保护作用，多种的研究策略正在被选择和研究。世界范围内，
通过“反向疫苗学”已经确证了许多具有交叉反应的抗原，并
且正在顺利的进行着重组蛋白疫苗的研制工作。使用基因工
程技术上调表达来源于菌株的保守且能够引起交叉反应的抗
原，由此制备的OMVs疫苗已经显示出理想的效果。通过这
种实验方法最终获得了一系列保守的野生型OMV疫苗，并
且通过对脑膜炎奈瑟菌基因组序列的鉴定同时不断发现了很
多新的抗原。
总之，一种MenB疫苗的设计，可以基于没有交叉反应的
荚膜抗原的组合，或是通过遗传上修饰的菌株所制备的
OMVs，或是重组蛋白，或是这些方法的组合。通过汇总近期
的资料和经验，开发一种预防B群脑膜炎球菌病的通用疫苗
是有希望的。为了评估含有基于引起交叉反应的蛋白疫苗。
尤其重要的是选择具有全球流行趋势的具有代表性的菌株，
当前正在建立和修订这些菌株收集过程所制定的标准，而且
这将是开发和评估含有新的蛋白疫苗的重要因素[27。。
[ 参考文献】
[1]Harrison LH．Prospects for vaccine prevention of meningocoeeal in．
fection[J]．Clin Microbiol Rev，2006，19(1)：142—164
[2]Wilder．Smith A，Barkham TM，Earnest A，et a1．Acquisition of W一
135 meningococcal carriage in Hajj pilgrims and transmi∞ion to
household contacts：prospective study[J]．BMJ，2002，325(7360)：
365—366
[3]Dyet K．Devoy A，McDowell R。et a1．New Zealand’s epidemic of
meningocoeeal disease described using molecular analysis：implica—
tions for vaccine delivery[J]．Vaccine，2005．23(17—18)：2228—
2230
【4]AI．Mazron Y，Khalil M，Borrow R，et a1．Serologic responses to A—
CYWl35 polysaccharide meningococeal vaccine in Saudi children
under 5
years
of age[J]．Infect Immun，2005，73(5)：2932—2939
[5]Snape MD，Pollard AJ．Meningoccccal polysaccharide—protein oDn·
jugate vaccines[J】．Lancet Infect Dis，2005，5(1)：21—30
[6]Snape MD，Kelly DF，Green B，et a1．Lack of serum bactericidal ac．
tivity in preschool children two years after a single dose of
serogroup C meningococcal polysaecharide-protein conjugate vaccine
[J]．Pediatr Infect Dis J，2005，24(2)：128—131
[7]De Wals P，Nguyen VH。Erickson LJ，et a1．Cost．effectiveness of
immunization strategies for the control of serogroup Cmeniugococ—
eal disease[J]．Vaccine，2004，22(9—10)：1233—1240
[8]Ramsay ME，Andrews NJ，Trotter CL，et a1．Herd immunity from
meningococcal serogroup C conjugate vaccination in England：
database analysis[J]．BMJ，2003，326(7385)：365—366
[9]Welte R，Van den Dobbelsteen G，Bos JM，et a1．Economic evalua．
tion of meniugococcal serogroup C conjugate vaccination programmes
in The Netherlands and its impact on decision-making[J]．
Vaccine，2004，23(4)：470—479
[10]De Greeff SC，De Melker HE，Spanjaard L，et a1．Protection from
routine vaccination at the age of 14 months with meningococcal
serugroup C conjugate vaccine in the Netherlands[J]．Pediatr Infect
Dis J．2006，25(1)：79—80
[11]De Wals P．Meningococcal C vaccines：the Canadian experienee[J]．
Pediatr Infeet Dis J，2004，23(Suppl 12)：280—284
[12]Pichiehero M，Cesey J。Blatter M，et a1．Comparative trial of the
safety and immunugenicity of quadrivalent(A，C，Y，W一135)
meningocoeeal polysaccharide-diphtheria conjugate vaccine versus
qnadrivalent polysacehtIride vaccine in two-to ten-year-old children
[J]。Pediatr Infect Dis J，2005，24(1)：57—62
[13]Shepard CW，Ortega-Sanehez IR，Scott RD，et a1．Cost—effectiveness
of conjugate meningococeal vaccination strategies in the United
Stat酶[J]．Pediatrics，2005，115(5)：1220—1232
[14]Chippaux JP，Garba A，Ethevenaux C，et a1．1mmunugenicity。safe—
ty，and memory of different schedules of Neisseria meniugitidis A／Cdiphtheria
toxoid conjugate vaccine in infants in Niger[J]．Vaccine。
2004。22(25—26)：3303—3311
[15]Buttery JP，RiddellA，McVernon J，etal．Immunogenicityand safe—
ty of a combination pneumococcal—meningococcal vaccine in infants：
a randomized controlled trial[J]．JAMA，2005，293(14)：1751—
1758
[16]Bruge J，Bouveret—Le Cam N．Danve B。et a1．Clinical evaluation of a
group B meniugococeal N—propionylated polysaccharide conjugate
vaccine in adult，male volunteers[J]．Vaccine。2004，22(9一lO)：
1087—1096
[17]Hoist J．Strategi借for devdopment of tmiversal vaccines against
m∞iIl群Ⅺ)ccal serogroup B disease：the most promising options and the
challenges evaluating them[J]．Hum Vaccin，2007，3(6)：290—294
[18]Anberge IS，Oster P，Helland OS，et a1．Combined administration of
meniugococcal serogroup B outer membrane veiscle vaccine and con·
jugated serogroup C vaccine indicated for prevention of meningococ·
cal disease is safe and immunugenic[J]．Clin Diagn Lab Immunol。
2005，12(5)：599—605
[19]Longworth E，Borrow R，Goldblatt D，et a1．Avidity maturation f0llowing vaccination with a meningococcal recombinant hexavalent
PorAOMV vaccine in UK infants[J】．Vaccine，2002，20(19—
20)：2592—2596
[20]De Gaspafi EN．The u∞of monoclonal antibodies to Neisseria lac—
tamica in an antigen selection to Neisseria meningitides B vaccine
[J]．Hybfidoma(Larehmt)，2008．27(5)：387—393
[21]Sardinas G，Reddin K，Pajon R，et a1．Outer membrane vesicles of
Neisseria lactamica a8 a potential mucosal adjuvant[J]．Vaccine，
2006，24(2)：206—214
[22]O’Hallahan J，LeNnon D，Oster P．The strategy to control New
Zealand’s epidemic of group B meningococcal disease[J】．Pediatr
Infect Dis J。2004，23(Suppl 12)：293—298
[23]O’dwyer CA，Reddin K，Martin D，et a1．Expression of heterolo．
gous antigens in oDmmen!_ll Neisseria spp：preservation of conforma—
tional epitopes with vaccine potential[J]．Infect Immun，2004，72
(11)：6511—6518
e24】Pillai S，Howell A，Alexander K，et a1．Outer membrane protein
(OMP)based vaccine for Neisseria meningitidis serogmup B[J】．
Vaccine，2005，23(17—18)：2206—2209
[25]Giuliani MM。Santini L，Brunelli B，et a1．The region comprising
amino acids 100 to 255 of Neisseria meningitidis lipoprotein GNA
1870 elicits bactericidal antibodies[J]．Infect Immun，2005，73(2)：
1151一1160
[26]Masignani V，Comanducci M，Giuliani MM。et a1．Vaccination a—
gainst Neisseria meningitidis using three variants of the lipoprotein

GNAl870[J]．J Exp Med，2003，197(6)：789—799

[27]Hoist J．Strategies for development of universal vaccines against

meningoenccal serogroup B disease：the most promising options and

the challenges evaluating them[J]．Htan vaccin，2007，3(6)：290～294
[收稿日期】2009一03一01

现代中西医结合杂志Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2009 Jun，18(16)