【转帖】奥沙利铂神经毒性的预防和处理的研究进展

奥沙利铂(草酸铂，L-OHP)是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类广谱抗癌药，是一种突破性的、独特的铂类化合物。它以1,2 -二氨环已烷基团(DACH)取代了顺铂的氨基，其疗效更好，毒性更低，药学特性得到了改善，扩大了抗癌谱，且与顺铂和卡铂无交叉耐药。临床研究结果表明，奥沙利铂单药治疗初治大肠癌的疗效可达22%，与5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸钙(CF)方案的疗效接近。奥沙利铂与5-FU和CF联合方案的疗效可达30%～40%，已成为大肠癌辅助化疗的标准方案和复发转移性大肠癌的一线化疗方案[1,2]。此外，奥沙利铂在头颈部肿瘤、淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和胃癌的治疗中也有较客观的疗效[3]。但是，就象许多其他药物一样，其毒副作用常常限制部分患者的应用，长时间的毒性作用严重影响了肿瘤患者的生活质量。奥沙利铂的剂量限制性毒性是神经系统毒性反应[4]，而血液毒性和胃肠道反应发生率低。充分了解和认识奥沙利铂的神经毒性表现、细胞机制、病理生理和预防、处理措施，有助于临床治疗的顺利进行，以期达到更好的疗效。

　　1 奥沙利铂的神经毒性
　　奥沙利铂的剂量限制性毒性是外周感觉神经病变，这种副作用有两种形式：(1)急性的感觉神经病变，即快速发作的肢端和/或口周的感觉迟钝或感觉异常，或短暂的咽喉部感觉麻木/喉和颚的紧缩感(急性喉痉挛)、舌部感觉异常及随后出现的语言障碍和胸闷、短暂的局部虚弱无力、寒冷超敏反应、颚疼痛、眼睛疼痛、注射药物侧手臂疼痛、眼睑下垂、肢体末端或颚的强直性肌肉收缩、腿痛性痉挛、视觉和声音的改变等。速发型感觉异常比较常见，它在给药后不久即可出现，通常几天内消失；如果反复给药，各周期之间症状持续的时间将延长，但不具有长期性或累积性。(2)慢性的累积性的末梢感觉神经病变，虽然是一种感觉神经病变，但严重时可导致浅表和深度感觉缺失、感觉性共济失调和功能障碍，最后影响躯体功能，例如握持物体和书写。其特点是初始时感觉障碍持续不退，震荡感受降低，本体感受迟钝,精细分辨力减退，书写及扣钮等精细动作有困难。与所给的奥沙利铂的累积剂量密切相关，累积剂量≥540mg/m2时累积性神经毒性常见，累积剂量达650～700mg/m2时10%的患者出现持续性症状，剂量达到780～850mg/m2后有近15％的患者出现Ⅲ度以上的神经毒性，当剂量累积到1000mg/m2时则有约50％的患者发展为感觉症状并导致功能障碍，少数病人出现不典型的神经毒性症状：Lhermitte’s征和尿潴留。
　　奥沙利铂诱发的神经毒性比顺铂引起的发生率低，而且治疗停止后更易恢复,通常中位恢复期为15周,大约40%的患者能够在6～8个月内完全恢复[5]。

　　2 奥沙利铂的神经毒性机理
　　奥沙利铂的神经毒性发生机制目前尚不明确。多数研究认为可能的机制有二个方面，一是轴突离子传导被干扰及神经兴奋性增高，二是神经细胞凋亡与神经毒性。
Krishnana等[6]研究表明，神经兴奋性，特别是不应期检测的差异提示，离体研究中累及电压门控Na+通道的功能障碍是奥沙利铂导致神经毒性进展的重要机制[6]。奥沙利铂可作用于感觉和运动神经元细胞膜上的Na+离子通道,降低钠离子电流的幅度，降低动作电位的幅度，从而引起可逆性的速发感觉神经毒性。有研究发现奥沙利铂的2种代谢产物，草酸盐(500mM)同奥沙利铂一样有效降低了向内的钠离子电流幅度，而二氯－二氨基环己烷铂(500mM)没有改变电流幅度。细胞内应用10mM的BAPTA[双－(O-氨基苯氧基)-N,N,N’,N’-四醋酸]，一种钙离子螯合剂(药理学上固定钙离子的工具)，可以模拟草酸盐或奥沙利铂的这种作用。奥沙利铂引起的急性神经症状反映了外周神经兴奋性过高的一种状态，可能代表了暂时的奥沙利铂引起的离子通道病变，而长期的治疗导致了轴突神经病变，神经轴突的阈值很高，不兴奋性在有慢性神经毒性症状病人中显著增多。活体试验中，慢性神经症状中有神经生理学上慢性形态学损伤(感觉传导速率和感觉电位幅度降低，草酸铂剂量更高时这一变化更明显)。
　　有研究发现脊神经后根神经节(DRG)神经元中药物含量最高，从而推论铂类制剂的神经毒性的主要靶点是DRG神经元[7]。铂类制剂进入细胞，在细胞内运输到靶点作用于细胞特定的靶成分，引起靶成分的损伤，即形成凋亡的刺激物。凋亡刺激物是与细胞内DNA结合形成的DNA加合物，其产生的越多，肿瘤细胞死亡的越多，同时毒性也就越大。Barbara[8]等认为奥沙利铂的凋亡刺激物可能是DNA加合物和损伤后的蛋白质，两者都是引起细胞凋亡的原因。DNA加合物引起细胞凋亡的信号传导途径是线粒体途径；损伤的蛋白质可能使细胞内氧化还原平衡紊乱，促进凋亡过程的完成。但损伤的蛋白质对细胞凋亡影响的确切机制还不清楚，尤其是对正常细胞损伤的机制有待进一步研究。除了DNA加合物，铂类制剂所致机体产生的自由基也是促凋亡的因素；自由基尤其是活性氧(reactive oxygen，ROS)具有很强的生物活性，很容易与生物大分子反应，直接损害或者通过一系列过氧或链式反应而引起广泛的生物结构的破坏。有研究[9]发现铂类制剂可使活性氧增加，进而造成神经元细胞DNA损伤，激活p53信号转导通路，从而诱发神经元凋亡。
3 奥沙利铂的神经毒性预防及处理措施
　　3.1 一般处理 控制奥沙利铂的输注时间(2～3小时)，在输注奥沙利铂时及输注后数小时之内避免冷刺激,包括避免饮食冷物、呼吸较冷的空气、接触冷物(冬天避免接触金属类物)等可预防急性神经毒性症状出现,减少症状的发生率。
　　3.2 “stop-and-go”策略 目前在对奥沙利铂引起的迟发性神经毒性的预防和控制上尚缺乏有效手段，但这种神经毒性有高度预示性和可逆性。Maindrault等提出了“stop-and-go”策略[10]，目的是在奥沙利铂抗瘤活性存在时延长含奥沙利铂方案的治疗时间，增加个体病人能耐受的奥沙利铂的累积剂量，直到达到神经毒性阈值。这一策略曾被用于FOLFOX7方案(奥沙利铂130mg/m2)，用6次后停用奥沙利铂，继续5-FU/CF治疗6个月后再加入奥沙利铂。与FOLFOX4方案(奥沙利铂85mg/m2)一直用到肿瘤进展或出现毒性为止相比，FOLFOX7－sLV5FU2序贯方案的Ⅲ度神经毒性显著更少(13％v19%，P=0.0017)，中性粒细胞减少也显著更少(22％v32%，P=0.009)，疗效没有受到影响(RR63.1%v59.8%；PFS9.2v8.9个月)。
　　3.3 神经营养药物 奥沙利铂治疗后出现慢性神经毒性症状时也有人考虑使用一些营养神经的药物，如维生素B1、维生素B6和烟酰胺等，曾有报道在使用奥沙利铂时常规应用维生素B1100mg/d，患者均为Ⅰ、Ⅱ度神经障碍，未见有严重神经障碍出现，但病例数少，且无临床对照试验确定其疗效。
　　3.4 神经调节剂的应用 抗癫痫类药物如卡马西平(carbamazepine)、加巴喷丁(abapentin)、钙－镁溶液、谷胱甘肽、阿米福汀、α－硫辛酸和三磷酸胞苷在奥沙利铂引起的神经病变的防治上均显示出一定作用。
　　3.4.1 抗癫痫类药物 此类药物有通过电压依赖的方式阻断Na通道的作用,并能改善各种原因引起的神经痛，对肌强直也有一定的治疗效果，故被认为能减轻奥沙利铂的急性神经毒性[11]。但以卡马西平为例，其疗效在临床上未被肯定[12]，且副作用多、治疗指数相对低，用药时需对血清药物浓度及时监测，都限制其临床应用。
　　3.4.2 钙盐/镁盐 针对奥沙利铂对神经元离子通道的改变作用，尝试用钠离子通道阻滞剂和钙剂减轻奥沙利铂神经毒性反应。钙离子能改变电压依赖性钠离子通道的特性，增加细胞内钙离子的浓度，影响细胞膜的超极化，促进钠离子通道的关闭，在奥沙利铂治疗前和治疗后给予患者钙镁合剂可以大幅度减少奥沙利铂引起的急性神经毒性。一项回顾性队列研究[13]：96名输注奥沙利铂前和后输注葡萄糖酸钙和硫酸镁(均为1g)的患者作为治疗组，65名没有使用钙剂和硫酸镁的患者作为对照组，结果显示因神经毒性撤出的治疗组有4％，而对照组有31％；Ⅲ度末梢感觉异常的治疗组有7％，而对照组有26％；治疗结束后出现神经病变的治疗组有20％，对照组有45％。此外，在钙/镁离子组出现的急性症状，明显更少见，更轻微(P=10.7)，喉痉挛没有在治疗组出现。有Ⅱ度和Ⅲ度神经病变的病人的恢复显著快于对照组。两组的肿瘤缓解率相似。研究结果有显著差异，提示钙镁合剂对防治奥沙利铂的神经毒性是有效的。
　　3.4.3 还原型谷胱甘肽 谷胱甘肽是人体内一种主要生物活性成分, 由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成。在体内起活化代谢还原系统、解毒等作用, 并参与体内多种生化代谢反应。一项随机、双盲、安慰剂对照的试验[14,15]使用了静脉输注神经保护剂还原型谷胱甘肽来预防奥沙利铂引起的神经毒性：52例晚期结直肠癌患者用奥沙利铂为主的2周方案，A组在用奥沙利铂前输注谷胱甘肽，B组在用奥沙利铂前输注生理盐水，中位奥沙利铂累积剂量在2个治疗组中没有差异，结果谷胱甘肽组在第4周期和第8周期化疗中显示出较少的神经毒性分别为(27%vs42%,43%vs79%；P=0.04),而且在谷胱甘肽治疗组第8周期化疗Ⅲ～Ⅳ度神经毒性发生率较对照组显著下降(0vs26%；P=0.01)；谷胱甘肽组有26.9%的反应率，而对照组有23.1%反应率，2组中位疾病稳定期均为7个月，总体生存率分别为16月和17月。还原型谷胱甘肽安全、价廉，有希望成为减轻奥沙利铂神经毒性的药物。
　　3.4.4 α－硫辛酸 α－硫辛酸对糖尿病性多发神经病变有益，曾用于治疗15名使用奥沙利铂后出现神经毒性的病人，在中位反应时间为4周时，其中8名病人的神经毒性症状至少改善Ⅰ度以上[16]。
　　3.4.5 三磷酸胞苷 核苷酸类药物，通过参与神经细胞内磷脂和蛋白质的合成和代谢，可调节神经细胞生物膜性结构的合成和改建,支持神经细胞活性、促进神经突起的再生长，提高细胞抗损伤的能力。研究发现三磷酸胞苷二钠组(使用奥沙利铂前1天开始使用，60～80mg/d，共用3天)较对照组神经毒性的发生明显减少；对照组中继续原方案化疗患者在第4周期开始使用三磷酸胞苷二钠，其神经毒性并没有随奥沙利铂累积剂量的增加而增加或加重，发生率反而显著下降，程度明显减轻。
　　3.4.6 阿米福汀 一种细胞保护剂，研究发现其可用于预防顺铂引起的肾毒性和神经毒性，因而也被用于预防奥沙利铂引起的神经毒性。
　　3.5 紫杉醇 活体试验中发现紫杉醇可降低奥沙利铂对核仁的损害和神经毒性[17]：注入紫杉醇后小鼠脊神经后根神经节核仁显著增大，注入奥沙利铂后却显著缩小；和奥沙利铂联合注入时，先给予的紫杉醇抑制了奥沙利铂诱导的脊神经后根神经节核仁直径的缩小(P<0.02)。感觉神经传导速率在单用奥沙利铂后降低(P<0.05)，单用紫杉醇后没有改变；但当紫杉醇先于奥沙利铂给予时，感觉神经传导速率也没有改变。实验证明奥沙利铂在静脉输注紫杉醇24小时后应用可使神经毒性减轻，但仍有待临床验证。
　　3.6 中医上认为手足麻木属于血淤范畴，治疗上应以活血化淤为主 川芎嗪是从中药川芎的根茎中提取的活性成分， 能扩张微血管，增加血流量，有利于血管内皮细胞释放血管活性物质，还可抑制血小板聚集和降低血粘稠，具活血化淤作用。在静滴奥沙利铂前静滴川芎嗪240mg，化疗后出现的神经毒性反应都为Ⅰ级。

　 4 结论
　　由于奥沙利铂在肿瘤治疗中的重要作用，尤其在晚期结直肠癌治疗中，FOLFOX加bevacizumab(Avastin)等靶点药物治疗可延长无进展生存期，神经毒性将会成为晚期结直肠癌治疗的主要限制因素之一，寻找防治奥沙利铂引起的神经毒性的行之有效的方法尤显重要。