我的综述：《难治性癫痫持续状态药物治疗进展》
发布于 2004-10-16 · 浏览 2530 · IP 上海上海
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难治性癫痫持续状态药物治疗进展
第二军医大学附属长征医院神经科 王贵平
难治性癫痫持续状态（Refractory Status Epilepticus，RSE）病情重，死亡率高，治疗困难。近年来人们在救治RSE方面进行了有益的尝试，本文综述RSE药物治疗研究进展。
关键词：难治性癫痫持续状态 药物治疗
1、RSE定义
临床上，习惯将一次痫性发作持续超过30min，或两次以上痫性发作间神经功能未完全恢复称为癫痫持续状态（SE）。由于痫性发作常在2min内缓解，更长时间的发作常可能转变为SE。若发作持续5～10min，则自行终止的可能性极小，所以临床上倾向将SE时间标准界定得越来越短，如20min或10min。Lowenstein等（1999年）甚至提出全身性惊厥性SE的“操作性”标准为一次发作持续5min以上即可。
RSE尚无公认的定义，一般指经过劳拉西泮、苯妥英或苯巴比妥等一线药物积极治疗，SE仍无明显改善，或给予充分适当的治疗仍持续超过60～90min者[1]。我们赞同后一种定义，因为发作持续超过这一时间界限，往往导致不可逆神经功能损害。约30％的SE发展成RSE[2]。SE死亡率约为20%，RSE的死亡率更高，可达50%，且住院时间长、神经功能损害多。
2、RSE产生抗药性的机理
RSE治疗中出现一线、二线药物无效，产生抗药性的机制不明。Seegers等研究发现痫性发作诱导P-糖蛋白在血脑屏障毛细血管内皮细胞内过度表达，可能降低抗痫药进入脑实质的渗透性，从而解释了难治性颞叶癫痫抗药性的原因[3]，但其在RSE抗药性中的作用尚需进一步证明。Sisodiya等研究发现两种药物转运蛋白ABCB1和ABCC1在脑组织中的表达增高可能是SE所致，可能与延长的SE出现抗药性有关，指出及时治疗SE的必要性[4]，此机制可能在RSE中也有应用价值。
3、RSE分类
由于RSE的分类尚无明确的依据，因此建议参照SE的分类标准。
4．RSE治疗
尽管RSE药物治疗缺乏大规模前瞻性随机多中心试验研究，但终止发作仍是第一原则，同时防止复发和并发症、处理促发因素。理想的药物应给药方便，起效快、持续时间长，副作用小。常规的一线药物为苯二氮卓类（如劳拉西泮），二线药为苯妥英或磷苯妥英。三、四线药包括苯巴比妥或麻醉剂异丙酚以及丙戊酸等[5]。最常用和有效的RSE治疗方法是在呼吸循环和EEG支持下，静脉持续使用麻醉剂量的咪唑安定、异丙酚或戊巴比妥。有时联合使用肌松药。异丙酚、咪唑安定清除和停药后恢复意识快，普遍认为优于巴比妥类药物。
4.1 苯二氮卓类 通过与GABA受体结合而抑制神经元反复放电，是控制抽搐首选药。静脉使用副作用有剂量依赖性抑制呼吸（3～10％）、低血压（<2％）和镇静（20～60％）。
4.1.1安定 用药后在脑脊液内浓度快速升高，1～2min内即有抗惊厥作用，其脂溶性使其快速再分布于脂肪，在15～30min后作用减低。其代谢产物半衰期长，反复使用可中毒。RSE患者安定常常无效。
4.1.2 劳拉西泮 是全身强直-阵挛性RSE初治的最佳选择，但效果与安定、安定加苯巴比妥或单用苯巴比妥相似[6]。其脂溶性弱于安定，但起效时间与安定相似。劳拉西泮的再分布较慢、血药浓度逐渐降低，疗效长于安定（12～24h），无毒性代谢产物，因而成为RSE最常用药物。初始剂量0.1mg/kg～0.15mg/kg，以2mg/min静脉输注。
4.1.3 咪唑安定 Ulvi等用于全身惊厥性RSE治疗，94.7%（18/19人）患者平均45min内完全控制，无明显的血压、心率、氧饱和度或呼吸改变，停药后平均1.6h完全恢复意识，是全身惊厥性RSE安全有效的药物[7]。Koul等用咪唑安定联合长效抗癫痫药治疗38例儿童RSE均康复，无明显副作用[8]。Claassen等回顾了6年内通过持续静滴此药治疗的33例RSE患者，起初用药时大多数患者有效，但18％的患者1～6h内又发作，18％患者反复发作而改用戊巴比妥或异丙酚，68%的患者停药后48h内又发作，其中开始治疗6h后又发作常为停药后发作的先兆。持续用药至EEG爆发抑制，或联合其他抗痫药治疗，或延长初治时间等能降低停药后复发[9]。通常缓慢静注负荷量0.2mg/kg，以0.75～10µg/kg /min维持12-24 h后逐渐减量。若临床或脑电有复发迹象，则需维持更长时间。肌注吸收快（平均达峰为25min），常用剂量为10mg。总的来说，咪唑安定安全性好，疗效肯定，但停药后复发率较高。咪唑安定在酸性条件下溶于水，有望通过不同途径给药。
4.2 苯妥英和磷苯妥英 在苯二氮卓类药物初治后紧接着给予苯妥英，能延长抗痫作用，防止复发或在苯二氮卓类药物治疗5min仍未能控制发作时最先考虑使用此药。给药后10～30min起效，初始剂量为18～20mg/kg，若疗效不佳可再追加5～10mg/kg，最大输液速度50mg/min，对大多数成人，1000mg为标准负荷剂量。如以最大速度给药（50mg/min），28％～50％的病人出现低血压，2％出现心律失常，减慢或停止用药可减轻心血管并发症。
磷苯妥英是苯妥英的新型水溶性前体药物，进入静脉后很快被体内磷酸酶转化为苯妥英。因注射剂中不含有机助溶剂丙二醇，静注速度可较苯妥英稍快，甚至可达150mg/min。其副作用与苯妥英相似，但较少引起心律失常。苯妥英与磷苯妥英均有与输注速度相关的低血压及心律失常等副作用，因此可能会延迟其最大抗痫作用的发挥。
4.3 巴比妥类药物 增强GABA介导的Cl-内流，减弱谷氨酸介导的除极，较高浓度时，还抑制Ca2+依赖动作电位和Ca2+依赖递质释放而发挥抗痫作用。
4.3.1 苯巴比妥 用于苯二氮卓类药物及苯妥英治疗无效者，输注速度可比苯妥英快，但脂溶性弱于苯妥英。标准负荷剂量为20mg/kg，以50～75mg/min静注。治疗剂量时，常会对呼吸、血压及意识水平产生抑制，尤其是在已用苯二氮卓类药后，副作用更明显。用药时需提供呼吸、血压支持准备。由于半衰期长，大剂量时常需数天至数周才能清除，其持续的镇静作用会影响病情的判断。Sudoh等报道非静脉使用大剂量苯巴比妥治疗对持续静滴咪唑安定或戊巴比妥无效的3例RSE，初始采取肌注或直肠内给药，然后进行口服，用药后10天内，3例RSE均得到完全控制[10]。
4.3.2 戊巴比妥 硫喷妥与戊巴比妥是有效的抗痫药，剂量恰当，对RSE有效，有潜在的脑保护作用，倾向用于对咪唑安定、异丙酚无效者。Parviainen等曾用大剂量硫喷妥治疗10例RSE患者，临床及电生理痫性发作均终止[11]。硫喷妥存在饱和代谢、活性代谢产物(戊巴比妥)和长时间使用发生脂质内积聚，导致恢复延迟，还可能产生严重心血管毒性威胁生命，或因无力延迟呼吸机脱机。半衰期20h。较苯巴比妥更适用于昏迷患者。负荷剂量为3～15 mg/ kg，静滴1h后，以0.5～5mg/kg/h维持。
4.4异丙酚 高度脂溶性麻醉药，激活GABA-A受体-Cl-复合物，增加Cl-传导而发挥抑制作用，诱导麻醉迅速平稳，及时终止痫性发作，在用药期间保持EEG的爆发抑制。半衰期更短，利于停药时及时评价疗效及神经功能。标准剂量为2mg/kg静脉输注后以2-10mg/kg/h维持。使用时需要通气和心脏监测，EEG监测很重要。异丙酚有良好的药代动力学特点，良好的心血管耐受性，无呼吸道刺激，能降低脑代谢及颅内压而恶心呕吐少等优点与传统的巴比妥类药物不同。应注意心血管和呼吸系统剂量依赖性抑制，导致血压下降，代偿性心率轻度增快，据报道血压下降可以达到40%，其机制涉及使外周血管阻力下降、心肌及压力感受器抑制等。Niermeijer等检索Medline上22篇应用于RSE的文章，仍缺乏随机对照试验。有两个非随机研究分别比较异丙酚、巴比妥类药物和咪唑安定治疗RSE的死亡率，均报道用异丙酚死亡率高[12]。还有报道儿童患者使用后，常出现严重的代谢性酸中毒及横纹肌溶解症，亦有应用中出现惊厥或角弓反张等癫痫样发作，提示可能存在安全问题。有人认为在大规模前瞻性随机对照试验前，不要作为常规推荐。
4.5 其他药物 丙戊酸的心血管副作用及镇静作用少，耐受性好，有报道静脉使用对部分发作类型RSE有效。Towne等胃管给予托吡酯（300-1,600 mg/d）治疗RSE有效，除嗜睡外，无其他副作用[13]，尤其适用于儿童RSE（5～6mg/kg/d），但均需进一步证明。动物实验中，氟苯丙氨酯和***A受体拮抗剂氯胺酮具有强大的抗痫作用，有开发前景。
4.6 手术与物理治疗 脑深部电刺激、反复经颅磁性刺激等方法曾报道用于难治性癫痫发作的治疗有效，但尚无治疗RSE有效的证据。Winston等曾报道左侧迷走神经刺激治疗全身惊厥性RSE的男患儿有效，且在此后1.5年内的发作频率及严重性较刺激前有显著降低[15]。手术切除、多处软脑膜下横切、电休克治疗、尾状核刺激、针灸等可能有一定作用，但临床使用经验有限，不能作为常规治疗。
5、RSE疗效判断
影响RSE疗效的主要因素有患者年龄、癫痫病史及抗痫药的使用情况、原发病因及发作类型等。临床常通过患者症状及EEG表现来判断疗效，有时EEG表现是唯一可靠的标准。但EEG究竟应恢复到何种程度尚未明确。有人认为应达到EEG背景抑制，也有人认为消除痫性发作即可，还有认为应达到爆发抑制。Claassen等进行的系统回顾，以EEG背景抑制为治疗目标时，复发率仅为4％，而以临床痫性发作消失为治疗目标时，复发率高达53％，认为药物治疗RSE达到EEG背景抑制可能更有效，但当达到这一治疗目标时则伴有高发的低血压风险，且治疗后的死亡率并无明显降低[15]。作者认为RSE的死亡率与咪唑安定、异丙酚及戊巴比妥等药物选择及滴注目标（药物滴滴至EEG痫性发作抑制或背景抑制）关系并不密切。戊巴比妥治疗组的复发率较低，但该组患者用药达到EEG背景抑制的水平，而其他两组均常用药到EEG痫性发作抑制，因此很难判断低复发率是EEG背景抑制造成的，还是与药物的选择有关，且戊巴比妥治疗组较其他组产生更多的低血压[14]。难以耐受低血压的患者可选用咪唑安定或异丙酚。具体应治疗到何种程度还应权衡利弊，我们认为对能耐受低血压的患者或有完善的循环支持的情况下，应治疗至EEG背景抑制以巩固疗效。对于非惊厥性RSE一般不用持续静脉滴注药物治疗，但如患者处于昏迷状态，则需采用强力的治疗措施。
6、展望
随着对RSE病理生理过程的了解，对其进行的治疗将会更有针对性。兴奋性毒性常导致神经元损伤，给治疗带来困难，成为RSE预后不佳原因之一，因此有效的神经保护剂在RSE治疗中的潜在价值需要得到证实。目前有限的资料显示硫喷妥及戊巴比妥有潜在的神经保护作用，硫酸镁作为一种神经保护剂和兴奋性氨基酸拮抗剂，有报道以负荷量用于SE治疗，可显著降低死亡率，缩短症状控制时间，明显减轻脑损害。***A受体拮抗剂氯胺酮的神经保护作用也是目前研究热点之一。有必要开发既能控制发作又可保护脑神经元免受损伤的双效药物。给药途径的革新如直肠、鼻部给药将使治疗更简化，并达到发病后在院外即开始给予治疗的目的。利用动物模型和药物前瞻性随机对照试验将为临床医生选择最合理有效便捷的治疗提供指导及依据。
参考文献
1 Misra S,Singh NN. Management of status epilepticus. J Indian Med Assoc, 2002;100(5):299～303
2 Mayer SA, Claassen J, Lokin J, Mendelsohn F, Dennis LJ, Fitzsimmons BF. Refractory status epilepticus: frequency, risk factors, and impact on outcome.Arch Neurol,2002;59(2):205～210
3 Seegers U, Potschka H, Loscher W.Transient increase of P-glycoprotein expression in endothelium and parenchyma of limbic brain regions in the kainate model of temporal lobe epilepsy.Epilepsy Res, 2002;51(3):257～268
4 Sisodiya SM, Thom M. Widespread upregulation of drug-resistance proteins in fatal human status epilepticus.Epilepsia. 2003;44(2):261～264
5 Claassen J,Hirsch LJ,Mayer SA.Treatment of status epilepticus:a survey of neurologists.J Neurol Sci,2003 15;211(1-2):37～41
6 Rosenow F,Arzimanoglou A, Baulac M.Recent developments in treatment of status epilepticus: a review. Epileptic Disord, 2002;4(2):S41～51
7 Ulvi H, Yoldas T, Mungen B, Yigiter R.Continuous infusion of midazolam in the treatment of refractory generalized convulsive status epilepticus. Neurol Sci, 2002;23(4):177～182
8 Koul R, Chacko A, Javed H, Al Riyami K. Eight-year study of childhood status epilepticus: midazolam infusion in management and outcome.J Child Neurol, 2002;17(12):908～910
9 Claassen J, Hirsch LJ, Emerson RG.Continuous EEG monitoring and midazolam infusion for refractory nonconvulsive status epilepticus. Neurology,2001;57(6):1036～1042
10 Sudoh A,Sugai K,Miyamoto T.Non-intravenous high-dose phenobarbital therapy for status epilepticus refractory to continuous infusion of midazolam or pentobarbital: report of three cases.No To Hattatsu,2002;34(1):23～29
11 Parviainen I, Uusaro A, Kalviainen R, Kaukanen E, Mervaala E, Ruokonen E.High-dose thiopental in the treatment of refractory status epilepticus in intensive care unit.Neurology, 2002 22;59(8):1249～1251
12 Niermeijer JM, Uiterwaal CS, Van Donselaar CA.Propofol in status epilepticus:little evidence,many dangers? J Neurol, 2003;250(10):1237～1240
13 Towne AR, Garnett LK, Waterhouse EJ.The use of topiramate in refractory status epilepticus.Neurology, 2003;60(2):332～334
14 Claassen J, Hirsch LJ, Emerson RG, Mayer SA.Treatment of refractory status epilepticus with pentobarbital, propofol, or midazolam: a systematic review. Epilepsia, 2002;43(2):146～153
15 Winston KR, Levisohn P, Miller BR, Freeman J. Vagal nerve stimulation for status epilepticus.Pediatr Neurosurg,2001;34(4):190～192
第二军医大学附属长征医院神经科 王贵平
难治性癫痫持续状态（Refractory Status Epilepticus，RSE）病情重，死亡率高，治疗困难。近年来人们在救治RSE方面进行了有益的尝试，本文综述RSE药物治疗研究进展。
关键词：难治性癫痫持续状态 药物治疗
1、RSE定义
临床上，习惯将一次痫性发作持续超过30min，或两次以上痫性发作间神经功能未完全恢复称为癫痫持续状态（SE）。由于痫性发作常在2min内缓解，更长时间的发作常可能转变为SE。若发作持续5～10min，则自行终止的可能性极小，所以临床上倾向将SE时间标准界定得越来越短，如20min或10min。Lowenstein等（1999年）甚至提出全身性惊厥性SE的“操作性”标准为一次发作持续5min以上即可。
RSE尚无公认的定义，一般指经过劳拉西泮、苯妥英或苯巴比妥等一线药物积极治疗，SE仍无明显改善，或给予充分适当的治疗仍持续超过60～90min者[1]。我们赞同后一种定义，因为发作持续超过这一时间界限，往往导致不可逆神经功能损害。约30％的SE发展成RSE[2]。SE死亡率约为20%，RSE的死亡率更高，可达50%，且住院时间长、神经功能损害多。
2、RSE产生抗药性的机理
RSE治疗中出现一线、二线药物无效，产生抗药性的机制不明。Seegers等研究发现痫性发作诱导P-糖蛋白在血脑屏障毛细血管内皮细胞内过度表达，可能降低抗痫药进入脑实质的渗透性，从而解释了难治性颞叶癫痫抗药性的原因[3]，但其在RSE抗药性中的作用尚需进一步证明。Sisodiya等研究发现两种药物转运蛋白ABCB1和ABCC1在脑组织中的表达增高可能是SE所致，可能与延长的SE出现抗药性有关，指出及时治疗SE的必要性[4]，此机制可能在RSE中也有应用价值。
3、RSE分类
由于RSE的分类尚无明确的依据，因此建议参照SE的分类标准。
4．RSE治疗
尽管RSE药物治疗缺乏大规模前瞻性随机多中心试验研究，但终止发作仍是第一原则，同时防止复发和并发症、处理促发因素。理想的药物应给药方便，起效快、持续时间长，副作用小。常规的一线药物为苯二氮卓类（如劳拉西泮），二线药为苯妥英或磷苯妥英。三、四线药包括苯巴比妥或麻醉剂异丙酚以及丙戊酸等[5]。最常用和有效的RSE治疗方法是在呼吸循环和EEG支持下，静脉持续使用麻醉剂量的咪唑安定、异丙酚或戊巴比妥。有时联合使用肌松药。异丙酚、咪唑安定清除和停药后恢复意识快，普遍认为优于巴比妥类药物。
4.1 苯二氮卓类 通过与GABA受体结合而抑制神经元反复放电，是控制抽搐首选药。静脉使用副作用有剂量依赖性抑制呼吸（3～10％）、低血压（<2％）和镇静（20～60％）。
4.1.1安定 用药后在脑脊液内浓度快速升高，1～2min内即有抗惊厥作用，其脂溶性使其快速再分布于脂肪，在15～30min后作用减低。其代谢产物半衰期长，反复使用可中毒。RSE患者安定常常无效。
4.1.2 劳拉西泮 是全身强直-阵挛性RSE初治的最佳选择，但效果与安定、安定加苯巴比妥或单用苯巴比妥相似[6]。其脂溶性弱于安定，但起效时间与安定相似。劳拉西泮的再分布较慢、血药浓度逐渐降低，疗效长于安定（12～24h），无毒性代谢产物，因而成为RSE最常用药物。初始剂量0.1mg/kg～0.15mg/kg，以2mg/min静脉输注。
4.1.3 咪唑安定 Ulvi等用于全身惊厥性RSE治疗，94.7%（18/19人）患者平均45min内完全控制，无明显的血压、心率、氧饱和度或呼吸改变，停药后平均1.6h完全恢复意识，是全身惊厥性RSE安全有效的药物[7]。Koul等用咪唑安定联合长效抗癫痫药治疗38例儿童RSE均康复，无明显副作用[8]。Claassen等回顾了6年内通过持续静滴此药治疗的33例RSE患者，起初用药时大多数患者有效，但18％的患者1～6h内又发作，18％患者反复发作而改用戊巴比妥或异丙酚，68%的患者停药后48h内又发作，其中开始治疗6h后又发作常为停药后发作的先兆。持续用药至EEG爆发抑制，或联合其他抗痫药治疗，或延长初治时间等能降低停药后复发[9]。通常缓慢静注负荷量0.2mg/kg，以0.75～10µg/kg /min维持12-24 h后逐渐减量。若临床或脑电有复发迹象，则需维持更长时间。肌注吸收快（平均达峰为25min），常用剂量为10mg。总的来说，咪唑安定安全性好，疗效肯定，但停药后复发率较高。咪唑安定在酸性条件下溶于水，有望通过不同途径给药。
4.2 苯妥英和磷苯妥英 在苯二氮卓类药物初治后紧接着给予苯妥英，能延长抗痫作用，防止复发或在苯二氮卓类药物治疗5min仍未能控制发作时最先考虑使用此药。给药后10～30min起效，初始剂量为18～20mg/kg，若疗效不佳可再追加5～10mg/kg，最大输液速度50mg/min，对大多数成人，1000mg为标准负荷剂量。如以最大速度给药（50mg/min），28％～50％的病人出现低血压，2％出现心律失常，减慢或停止用药可减轻心血管并发症。
磷苯妥英是苯妥英的新型水溶性前体药物，进入静脉后很快被体内磷酸酶转化为苯妥英。因注射剂中不含有机助溶剂丙二醇，静注速度可较苯妥英稍快，甚至可达150mg/min。其副作用与苯妥英相似，但较少引起心律失常。苯妥英与磷苯妥英均有与输注速度相关的低血压及心律失常等副作用，因此可能会延迟其最大抗痫作用的发挥。
4.3 巴比妥类药物 增强GABA介导的Cl-内流，减弱谷氨酸介导的除极，较高浓度时，还抑制Ca2+依赖动作电位和Ca2+依赖递质释放而发挥抗痫作用。
4.3.1 苯巴比妥 用于苯二氮卓类药物及苯妥英治疗无效者，输注速度可比苯妥英快，但脂溶性弱于苯妥英。标准负荷剂量为20mg/kg，以50～75mg/min静注。治疗剂量时，常会对呼吸、血压及意识水平产生抑制，尤其是在已用苯二氮卓类药后，副作用更明显。用药时需提供呼吸、血压支持准备。由于半衰期长，大剂量时常需数天至数周才能清除，其持续的镇静作用会影响病情的判断。Sudoh等报道非静脉使用大剂量苯巴比妥治疗对持续静滴咪唑安定或戊巴比妥无效的3例RSE，初始采取肌注或直肠内给药，然后进行口服，用药后10天内，3例RSE均得到完全控制[10]。
4.3.2 戊巴比妥 硫喷妥与戊巴比妥是有效的抗痫药，剂量恰当，对RSE有效，有潜在的脑保护作用，倾向用于对咪唑安定、异丙酚无效者。Parviainen等曾用大剂量硫喷妥治疗10例RSE患者，临床及电生理痫性发作均终止[11]。硫喷妥存在饱和代谢、活性代谢产物(戊巴比妥)和长时间使用发生脂质内积聚，导致恢复延迟，还可能产生严重心血管毒性威胁生命，或因无力延迟呼吸机脱机。半衰期20h。较苯巴比妥更适用于昏迷患者。负荷剂量为3～15 mg/ kg，静滴1h后，以0.5～5mg/kg/h维持。
4.4异丙酚 高度脂溶性麻醉药，激活GABA-A受体-Cl-复合物，增加Cl-传导而发挥抑制作用，诱导麻醉迅速平稳，及时终止痫性发作，在用药期间保持EEG的爆发抑制。半衰期更短，利于停药时及时评价疗效及神经功能。标准剂量为2mg/kg静脉输注后以2-10mg/kg/h维持。使用时需要通气和心脏监测，EEG监测很重要。异丙酚有良好的药代动力学特点，良好的心血管耐受性，无呼吸道刺激，能降低脑代谢及颅内压而恶心呕吐少等优点与传统的巴比妥类药物不同。应注意心血管和呼吸系统剂量依赖性抑制，导致血压下降，代偿性心率轻度增快，据报道血压下降可以达到40%，其机制涉及使外周血管阻力下降、心肌及压力感受器抑制等。Niermeijer等检索Medline上22篇应用于RSE的文章，仍缺乏随机对照试验。有两个非随机研究分别比较异丙酚、巴比妥类药物和咪唑安定治疗RSE的死亡率，均报道用异丙酚死亡率高[12]。还有报道儿童患者使用后，常出现严重的代谢性酸中毒及横纹肌溶解症，亦有应用中出现惊厥或角弓反张等癫痫样发作，提示可能存在安全问题。有人认为在大规模前瞻性随机对照试验前，不要作为常规推荐。
4.5 其他药物 丙戊酸的心血管副作用及镇静作用少，耐受性好，有报道静脉使用对部分发作类型RSE有效。Towne等胃管给予托吡酯（300-1,600 mg/d）治疗RSE有效，除嗜睡外，无其他副作用[13]，尤其适用于儿童RSE（5～6mg/kg/d），但均需进一步证明。动物实验中，氟苯丙氨酯和***A受体拮抗剂氯胺酮具有强大的抗痫作用，有开发前景。
4.6 手术与物理治疗 脑深部电刺激、反复经颅磁性刺激等方法曾报道用于难治性癫痫发作的治疗有效，但尚无治疗RSE有效的证据。Winston等曾报道左侧迷走神经刺激治疗全身惊厥性RSE的男患儿有效，且在此后1.5年内的发作频率及严重性较刺激前有显著降低[15]。手术切除、多处软脑膜下横切、电休克治疗、尾状核刺激、针灸等可能有一定作用，但临床使用经验有限，不能作为常规治疗。
5、RSE疗效判断
影响RSE疗效的主要因素有患者年龄、癫痫病史及抗痫药的使用情况、原发病因及发作类型等。临床常通过患者症状及EEG表现来判断疗效，有时EEG表现是唯一可靠的标准。但EEG究竟应恢复到何种程度尚未明确。有人认为应达到EEG背景抑制，也有人认为消除痫性发作即可，还有认为应达到爆发抑制。Claassen等进行的系统回顾，以EEG背景抑制为治疗目标时，复发率仅为4％，而以临床痫性发作消失为治疗目标时，复发率高达53％，认为药物治疗RSE达到EEG背景抑制可能更有效，但当达到这一治疗目标时则伴有高发的低血压风险，且治疗后的死亡率并无明显降低[15]。作者认为RSE的死亡率与咪唑安定、异丙酚及戊巴比妥等药物选择及滴注目标（药物滴滴至EEG痫性发作抑制或背景抑制）关系并不密切。戊巴比妥治疗组的复发率较低，但该组患者用药达到EEG背景抑制的水平，而其他两组均常用药到EEG痫性发作抑制，因此很难判断低复发率是EEG背景抑制造成的，还是与药物的选择有关，且戊巴比妥治疗组较其他组产生更多的低血压[14]。难以耐受低血压的患者可选用咪唑安定或异丙酚。具体应治疗到何种程度还应权衡利弊，我们认为对能耐受低血压的患者或有完善的循环支持的情况下，应治疗至EEG背景抑制以巩固疗效。对于非惊厥性RSE一般不用持续静脉滴注药物治疗，但如患者处于昏迷状态，则需采用强力的治疗措施。
6、展望
随着对RSE病理生理过程的了解，对其进行的治疗将会更有针对性。兴奋性毒性常导致神经元损伤，给治疗带来困难，成为RSE预后不佳原因之一，因此有效的神经保护剂在RSE治疗中的潜在价值需要得到证实。目前有限的资料显示硫喷妥及戊巴比妥有潜在的神经保护作用，硫酸镁作为一种神经保护剂和兴奋性氨基酸拮抗剂，有报道以负荷量用于SE治疗，可显著降低死亡率，缩短症状控制时间，明显减轻脑损害。***A受体拮抗剂氯胺酮的神经保护作用也是目前研究热点之一。有必要开发既能控制发作又可保护脑神经元免受损伤的双效药物。给药途径的革新如直肠、鼻部给药将使治疗更简化，并达到发病后在院外即开始给予治疗的目的。利用动物模型和药物前瞻性随机对照试验将为临床医生选择最合理有效便捷的治疗提供指导及依据。
参考文献
1 Misra S,Singh NN. Management of status epilepticus. J Indian Med Assoc, 2002;100(5):299～303
2 Mayer SA, Claassen J, Lokin J, Mendelsohn F, Dennis LJ, Fitzsimmons BF. Refractory status epilepticus: frequency, risk factors, and impact on outcome.Arch Neurol,2002;59(2):205～210
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最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 2530
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