毒鼠强中毒机制及救治进展

毒鼠强中毒机制及救治进展

作者：张瑞萍等 来源：中华急诊医学杂志

　　2003年国务院办公厅颁发了63号文件，再次明确声明禁止生产、经营、使用毒鼠强（TET）等剧毒鼠药。尽管如此，近年来国内仍接连发生了数起毒鼠强投毒引起的群体中毒案件，严重威胁着人民的生命财产，影响了社会的稳定。由于毒鼠强中毒机不清，目前尚无特效解毒药物，其中毒救治问题亟待解决。

1毒鼠强的中毒机制

　　毒鼠强有强烈的兴奋中枢神经的作用，中毒后临床上以反复的癫痫样发作、惊厥及昏迷为特点。自1949年毒鼠强问世来，国内外学者对其中毒机制进行了大量研究。Haskell等通过青蛙、人、鼠及狗的研究证明，毒鼠强对外周神经、骨骼肌及神经肌肉元明显作用。指出TET的毒性作用可能完全作用于脑干，因在去大脑动物上仍有惊厥发作；而在延髓水平切断中枢神经系统的联系时，能有效的控制惊厥的发作：染毒动物去除大脑后，惊厥反而加重。

　　在癫痫的发作及终止过程中，GABA及GABA受体起关键性作用。Symthies于1974年基于毒鼠强与GABAA受体的结构，提出理论上毒鼠强可与GABAA受体通过3个氢键结合，毒鼠强可能为GABAA受体的拮抗剂，能降低哺乳动物中枢神经系统GABA介导的抑制作用。基于这一理论，许多学者对从这一方面着手进行了大量的研究。

　　Bowery与Brown在离体小鼠的交感神经元上利用电生理学的方法进行了TET与GABA引起的去极化之间关系的研究。将毒鼠强溶于丙酮制备为10 mg／ml的溶液，观察到毒鼠强浓度大于10 μmol／L时能拮抗GABA的去极化作用。因为其对数量—效曲线是右移的，且最大反应降低，故这种作用是非竞争性的。而荷包牡丹碱（GABAA受体的竞争性拮抗剂）只使曲线有移，最大反应无变化，说明它与荷包牡丹碱的作用存在差别。犯T与荷包牡丹碱引起的这种反应均是可逆的，将TET与荷包牡丹碱洗脱后，上述反应随即消失，出现这种现象的一种可能为毒鼠强封闭了CA—BA耦联的离子通道，即阻断了GABAA受体。另外即使TET浓度在130 μmol/L以上时，对卡巴可（M受体激动剂）的去极化也无明显的抑制作用；并且TET对神经纤维的顺向传导无影响。

　　从TET的拮抗作用能使曲线的最大反应降低来看，它应属于非竞争性拮抗剂。但有趣的是低浓度的TET只引起曲线的右移，最大反应并没有变化，故它的作用可能较复杂。从对膜电导降低的最大程度来说，毒鼠强的能力比荷包牡丹碱强的倍，比印防己毒素低10倍（荷包牡丹碱＜毒鼠强＜印防己毒素），而在小鼠颈上交感神经节这种关系为印防己毒素＜荷包牡丹碱＜毒鼠强，这可能说明了甲壳类动物与哺乳动物GABAA受体化学结构存在差异。研究发现小鼠静脉注入一定剂量的TET后，动物的呼吸频率增快，加大剂量后出现肌纤维颤动，脑电图上可记录出明显的波幅较大的自发性放电。在细胞水平上，首先他采用经典的微电子渗透的方法，在TET处理后引起放电的细胞上注入GABA，观测到细胞自发性放电减少，而注入甘氨酸后细胞无明显变化。其次，经GABA处理的细胞偶尔会出现自发性放电，毒鼠强可使这种放电的频率及幅度增加，停止应用毒鼠强后，平均放电频率回复到先前水平。研究还发现毒鼠强只有使抑制性氨基酸递质的反应降低至少40％时，才能发挥其桔抗抑制性递质的作用。

　　有研究证实在TET染毒后，小鼠全脑组织匀浆的结果示脑内游离GABA显著增高，游离谷氨酸显著下降：对染毒大鼠脑片用3H—GABA标记进行放射性自显影，证明TET对各个脑区中3H－GABA与其受体的结合均有不同程度的抑制作用，其中对脑干的抑制作用最显著。提出了脑内游离GABA含量的增加可能是由于TET抑制GABA与其受体结合的结果。

　　另外，在建立的TET慢性中毒动物模型上，对急、慢性中毒小鼠各个器官的病理学改变进行的系统研究证实，急、慢性中毒组小鼠的脑、心、肝、肾的凋亡细胞数均高于正常组，且有显著性差异。其中脑细胞的凋亡数在1d达高峰，心、肝在3d达高峰，肾在6d达高峰。提示TET进入体内后首先作用于神经系统，随着毒物在体内的分布，使心、肝等主要脏器相继受损，因其在体内代谢缓慢，且难以通过肾脏排泄，故肾脏受损相对较晚。

　　应斌宇等对多例急性TET中毒患者的脑电图进行分析，指出所有患者的脑电图均有中～重度的癫痫样放电，并随着临床症状的改善而好转。即使患者血中的TET成分已消失，但只要脑电图仍存在癫痫样放电，中重度异常改变，患者仍会有明显的神经、精神症状。提出动态脑电图检查应作为指导临床治疗及判断治愈的一项重要指标。

2 毒鼠强中毒的治疗

　　Elbert Voss等在20世纪60年代提出能够减弱TET毒性的药物应是能使其失活的化学桔抗剂，或是能使其在体内破坏的物质，或是能降低其中枢兴奋性的药物。他们在白鼠上的实验证实，单独给予中枢镇静药物，可防止或推迟癫痫的发生，某些药物还能防止重度中毒动物死亡。溴化钠、苯巴比妥钠、巴比妥钠是3种最有效的药物，水合氯醛、乌拉坦、戊巴比妥钠、三甲双酮的保护作用稍弱，有待于进行进一步研究。TET中毒目前尚无特效解毒药物，临床上以对症及综合治疗为主。

2.1 清除毒物 毒鼠强主要通过消化道粘膜吸收，尽早洗胃彻底清除毒物，可明显减少癫痫的发生率。尸检证实，中毒后8h内胃肠道粘膜毒物浓度最高，洗胃应尽早在此时间内完成，而且应在24h内反复多次洗胃。灌肠、导泻等常规方法均可应用。

2.2 对症处理 临床常见的重度中毒，抽搐及癫痫的发作频繁，间隔较短，控制剧烈抽搐是抢救成功的关键。大剂量镇静剂的应用效果较好，常以静注地西泮及肌注苯巴比妥钠交替或同时使用，当抽搐得到控制后改为苯巴比妥口服。

2.3预防呼吸衰竭 中毒较重的患者，因频繁抽搐、昏迷，并有呕吐物，呼吸道分泌物较多，易发生吸入性窒息。应及时清除口咽部分泌物，保持呼吸道通畅；必要时行气管插管术，呼吸机辅助呼吸。

2.4 综合治疗 应用如维生素C、1，6—二磷酸果糖等氧自由基清除剂，保护并避免细胞生物膜进一步受损，改善细胞代谢；抽搐、昏迷患者常予甘露醇保护脑组织、治疗脑水肿，肝脏受损时给予泰特、肌苷等保肝治疗。

3 目前治疗进展

　　巯基化合物作为重金属络合剂和抗氧化剂，已在临床上广泛的应用于重金属及类金属中毒的解救。许多报道证明巯基化合物对非金属毒物中毒也表现出有效的解毒作用。朱桐君、张春颖等选用多种巯基化合物对TET急性中毒小鼠进行了解毒实验，实验表明单巯基的青霉胺再明显的保护作用，二巯苏糖醇、还原型谷胱甘肽、L—半胱氨酸均可明显延长中毒小鼠惊厥潜伏期及死亡时间，双巯基化合物二巯丙磺酸钠（DMPS）及二巯丁二酸不但明显延长中毒小鼠的惊厥潜伏期及死亡时间，而且能降低中毒小鼠的死亡率。应用DMPS测定TET对急性中毒小鼠、大鼠、家兔的影响及对染毒大鼠的脑电图的影响，证实DMPS能有效抑制TET急性中毒动物的强直性惊厥，使动物免于因惊厥导致的呼吸衰竭，从而减少动物的死亡；而且还能降低急性中毒大鼠惊厥波的幅度和抑制其强直性惊厥波的产生，推测DMPS对毒鼠强的抗惊厥作用可能涉及到对神经递质的影响。

　　国内外均有报道，大剂量VitB6有解毒、止惊作用。大剂量的VitB6可能使谷氨酸转变为GABA，使GABA增加，从而使GABA与GABA受体结合增加，降低惊厥阈值。有实验表明单用VitB6可不同程度的延长TET中毒小鼠的惊厥潜伏期及死亡时间，降低中毒小鼠的死亡率。临床表明辅以太剂量的VitB6治疗能降低惊厥阈值，缩短抽搐时间，疗效确切，使用安全。

　　我们的动物实验证实，给染毒小鼠即刻应用VitB6及DMPS，能有效抑制急性染毒小鼠的强直性惊厥，明显降低病死率；延迟10 min给予同等剂量的VitB6及DMPS，不能延长毒鼠强染毒小鼠的惊厥潜伏期，但仍可延长染毒小鼠的死亡时间，降低染毒小鼠的病死率。

　　血液灌流是目前惟一证实能有效清除毒鼠强的方法。TET为小分子环状化合物，在血中以原形存在，是血液灌流的最适指征，血液灌流能有效的清除患者体内毒物。季大玺等从药理学上证实，血液灌流可迅速降低血浆毒鼠强浓度，同时血液灌流治疗前后患者APACHE II及Glasgow评分有明显改善。许多学者还指出，因TET在短时间内不能完全清除，进入深部组织或细胞内的TET会不断的转移释放入血液循环，出现毒物浓度的“反跳”，故应进行多次血液净化治疗。