动脉粥样硬化的炎症机制
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动脉粥样硬化的炎症机制
温州医学院附属第一医院 作者：张怀勤 文章号：W036387
人类对动脉粥样硬化(atherosclerosis , As) 的研究已超过百年，众多关于发病机制的假说被先后提出，包括血栓形成学说、脂质浸润学说、损伤反应学说、平滑肌细胞单克隆学说、氧化应激学说、剪切应力学说、同型半胱氨酸学说、内皮功能紊乱学说、遗传—环境相互作用学说等，但都不能完全解释所有As性疾病患者的发病基础，而近年来提出的炎症和免疫学说被大量研究逐渐证实。
早在1856 年德国病理学家Virchow 就提出As是动脉内膜炎症的观点，但一直未被普遍接受。Jonasson研究于1986年发现在人体动脉粥样硬化斑块聚集着大量T淋巴细胞，而基因敲除的动脉粥样硬化动物模型实验证实了初始及被动免疫启动且调节着As的产生与发展,
成为干预As的一种手段。近年来随着相关研究的大量涌现，进一步证实了As的病理变化存在炎症的基本特征，即变质、渗出和增生等。As病变发生发展过程中，从脂质条纹到纤维斑块和粥样斑块，以及易损斑块的生成、破裂和血栓形成，始终都有各种炎症细胞和大量炎症介质参与。Ross R 教授[1]较系统全面地以新的论据在他的损伤反应学说的基础上，明确提出“As是一种炎症性疾病”，而我国的专家曾在剑桥大学《医学假学》建议将冠状动脉粥样硬化心脏病更名为“冠状动脉粥样炎”，得到了国际上诸多心血管专家的认同。
在As发生的过程中，促炎与抗炎之间的失衡是的一个核心机制。直接参与As炎症反应过程的有单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，而树突状细胞被认为在As的免疫应答的诱导和调节中发挥关键作用[2]。间接参与的有血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、血小板；促炎因子包括TNF-α、INF-γ、Ang II、IL-1、IL-6、内皮细胞黏附分子1（ECAM-1）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）、CAM-1等，C 反应蛋白(C-reactive protein ,CRP)为炎症标记物，被认为是As 发生发展中极具敏感性的检测指标[3-5]，具体斑块的形成、进展、破裂及继发血栓过程如下。
1 斑块形成
内皮细胞损伤是As发生的启动步骤。内皮细胞不仅是血液和血管平滑肌之间的一层半通透性屏障，还能合成与释放的舒血管物质如NO，缩血管物质如内皮素，合成、释放多种促凝血因子和抗凝血因子，分泌多种粘附蛋白，参与炎症反应。内皮功能的损伤表现为：1、通透性增加，脂质堆积；2、NO减少，内皮素增加；3、粘附分子表达增加，促进单核细胞和T淋巴细胞的粘附、聚集；4、对血小板的粘附性、通透性增加，增加血栓形成风险。
斑块发生的过程通过以下程序进行：
1、脂蛋白在内膜积累，修饰包括氧化和糖基化。
2、氧化应激包括脂蛋白修饰后的产物可以诱导局部细胞因子的加工。
3、细胞因子诱导白细胞粘附分子和趋化因子的高表达，是白细胞粘附并迁移进入内膜。
4、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和单核细胞集落刺激因子（M-CSF）吸引并修饰单核细胞，使其表达清道夫受体。
5、单核细胞分化为巨噬细胞，通过清道夫受体介导吸收脂蛋白，促进泡沫细胞的发展。
6、内皮中原有的和从内膜迁入的平滑肌细胞同时也吞噬脂质，与巨噬泡沫细胞共同形成脂质。
7、平滑肌细胞可以促进细胞外基质在不断发展的动脉粥样硬化斑块中积聚。通过这种方式，脂纹可以演变成纤维脂肪病变。
8、在以后的阶段，可能会出现钙化和纤维化持续下去，有时还伴有平滑肌细胞的死亡（包括程序性细胞死亡或凋亡），产生了相对无细胞纤维囊包裹一脂质丰富的核心，其中可能包含死亡或死亡的细胞及其碎屑。
2 斑块进展
易损斑块的组织形态学特点包括[6]：1、较大的相对容量；2、外向重塑；3、较大的脂质核心：>40％，成分包括游离胆固醇晶体，组织因子侵润的氧化脂质等）；4、纤维帽及外膜有炎症细胞侵润（单核-巨噬细胞、激活的TC，肥大细胞）；5、薄的纤维帽（平滑肌细胞及胶原的丢失）；6、外膜及内膜的血管再生和斑块内出血。
炎症反应在易损斑块的进展中起着至关重要的作用。炎症细胞具有显著的活性,通过黏附分子、单核细胞趋势化蛋白、肿瘤坏死因子等炎症因子激活、招募炎症细胞进入As斑块, 加速As的病理进程。炎症反应不显著者其斑块的稳定性相对较高,而炎症反应显著者其斑块的稳定性明显增加, 过度的炎症反应使斑块内部出现腐蚀, 继而斑块出现裂痕、破裂、斑块内出血, 最后导致血栓形成。血管平滑肌细胞(VSMC)是合成胶原的主要细胞, 因此VSMC积聚可使斑块趋于稳定;而炎症使T细胞聚集，通过减少VSMC或抑制VSMC合成胶原而增加斑块的不稳定性, 促进基质的耗竭,使纤维帽变薄、破裂。同时, 易损斑块的破裂还由于基质降解增加或基质合成减少二者失衡引起; 基质金属蛋白酶(MMPs) 主要通过巨噬细胞在斑块中表达,
可以降解基质, 基质金属蛋白酶抑制剂( TIMPs) 主要通过平滑肌细胞在斑块中表达,可以限制MMPs降解基质的作用。MMPs主要由巨噬细胞和平滑肌细胞合成和分泌, 这一过程由巨噬细胞源性细胞因子调节,巨噬细胞被认为是起决定作用的“基质降解”细胞; 在易损斑块中巨噬细胞较多, 因此, 巨噬细胞积聚是又一公认的斑块易于破裂和形成血栓的预测因子。
3 斑块破裂
斑块破裂以及血栓形成是动脉粥样硬化进展的最终结果。而引发斑块破裂的主要原因是由于机械外力的激发作用和斑块本身的不稳定性相互影响。
破裂的内因：
1、好发于纤维帽的最薄弱部位如肩部（通常最薄且大量泡沫细胞侵润）；
2、斑块周围管壁的压力；
3、斑块核心的位置、大小及成分；
4、血流特点（层流或湍流）。
破裂的外因：
1、炎症起决定作用；
2、富含巨噬细胞，分泌MMP降解细胞外基质；
3、富含组织因子，能启动外源性凝血级联反应，是继发血栓形成的重要调节因子。
破裂的诱因：
1、纤维帽上所承受的张力 有下列因素时纤维帽所承受的张力增大:(1)冠状动脉内压力增高;(2)动脉粥样硬化斑块半径增大;(3)纤维帽变薄;(4)粥样物质呈液状;(5)纤维帽上不同僵硬度部分的交界处;(6)管腔非严重阻塞处。
2、动脉粥样硬化斑块和纤维帽所承受的压缩力 当主动脉舒张压较高,冠脉内血流速度较慢时,斑块呈偏心性时,动脉粥样硬化斑块和纤维帽所承受的侧压力较大。当斑块明显突出于管腔时,斑块与正常管腔的交界处所承受的压缩力增加。
3、动脉粥样硬化斑块和纤维帽的弯曲 动脉粥样硬化斑块和纤维帽弯曲常可使易损的斑块破裂。心肌的收缩舒张,心脏由于呼吸运动及本身收缩所引起的摆动,冠脉内周期性的流量、压力变化,均是引起动脉粥样硬化斑块和纤维帽弯曲的原因。斑块和纤维帽表面积越大,弯曲的程度越大。偏心性斑块弯曲程度较大。长期、持续的斑块弯曲可使纤维帽衰竭,最终发生自动破裂。而一次剧烈的弯曲即可使纤维帽破裂。
4 继发血栓形成
斑块破裂使脂质核心内的成分暴露在血液循环，导致血小板粘附激活和聚集，随后形成血栓。血栓的组成、形态、大小都取决于血栓发生的部位和局部血流速度，可形成两种类型的血栓：
1、富含血小板的白色血栓：形成在高应切力和血流较快的部位，只部分阻塞血管，对溶栓效果反应差；
2、纤维素及红细胞为主的红色血栓：发生在血流极度缓慢甚或停止之后，其形成过程与血管外凝血过程相同。激活凝血级联反应，通常叠加在白色血栓上从而完全阻塞血管，对溶栓效果反应好。继发血栓形成受很多因素影响：
1、暴露在外的斑块成分（组织因子的多少）2、局部的血流动力学（狭窄程度）3、机体的致血栓因素（如吸烟、高脂血症、糖尿病、严重感染、高凝状态）和纤溶活性。
CRP自1930年Tillet和Francis于急性大叶性肺炎患者血清中发现可以在钙离子存在时与肺炎球菌C多糖起沉淀反应而得名的，其本质是一种由肝脏合成的γ球蛋白。它是对各种急性损伤、感染等炎症刺激的急性期反应产物，是重要的急性期反应蛋白，急性期浓度可升高上千倍，因此血清CRP水平与炎症反应的程度密切相关。Ridker 等首先证实了CRP独立于传统的脂质或非脂质因素[7]，是预测发生心血管事件的独立危险因素，检测CRP和LDL比单检测LDL有额外获益[8]。因此随着炎症学说的深入人心，及大量病例对照与前瞻性研究显示CRP作为炎症刺激的急性期良好指标，可作为心血管事件的发生和预后的有效预测指标。但CRP的特异性较差，临床诊断时需排除有无其它感染、肿瘤等因素的干扰。
而越来越多的研究提示CRP可能不仅是心血管事件的“Marker”，也是心血管事件的“Maker”。它的作用机制为：1、诱发内皮细胞功能障碍，损害前列环素[9]与NO[10]等扩血管介质的生成；2、诱导内皮细胞粘附分子表达，启动与加速As 的发展；3、调节动脉壁中的脂质，参与泡沫细胞的形成；4、由蛋白分解作用产生的多肽可促进局部免疫反应,导致病变进展及斑块破裂；5、激活补体及诱导单核细胞合成组织因子，促进血栓形成。
As的炎症学说已为主流心血管专家所广泛认同。炎症反应在As 病变发生、发展和转归过程中部分病理过程及机制已得到初步证实。然而As作为一个复杂的多因素疾病的进展过程，仍有很多的空白需要以后更多的研究来加以证实。
参考文献 略
温州医学院附属第一医院 作者：张怀勤 文章号：W036387
人类对动脉粥样硬化(atherosclerosis , As) 的研究已超过百年，众多关于发病机制的假说被先后提出，包括血栓形成学说、脂质浸润学说、损伤反应学说、平滑肌细胞单克隆学说、氧化应激学说、剪切应力学说、同型半胱氨酸学说、内皮功能紊乱学说、遗传—环境相互作用学说等，但都不能完全解释所有As性疾病患者的发病基础，而近年来提出的炎症和免疫学说被大量研究逐渐证实。
早在1856 年德国病理学家Virchow 就提出As是动脉内膜炎症的观点，但一直未被普遍接受。Jonasson研究于1986年发现在人体动脉粥样硬化斑块聚集着大量T淋巴细胞，而基因敲除的动脉粥样硬化动物模型实验证实了初始及被动免疫启动且调节着As的产生与发展,
成为干预As的一种手段。近年来随着相关研究的大量涌现，进一步证实了As的病理变化存在炎症的基本特征，即变质、渗出和增生等。As病变发生发展过程中，从脂质条纹到纤维斑块和粥样斑块，以及易损斑块的生成、破裂和血栓形成，始终都有各种炎症细胞和大量炎症介质参与。Ross R 教授[1]较系统全面地以新的论据在他的损伤反应学说的基础上，明确提出“As是一种炎症性疾病”，而我国的专家曾在剑桥大学《医学假学》建议将冠状动脉粥样硬化心脏病更名为“冠状动脉粥样炎”，得到了国际上诸多心血管专家的认同。
在As发生的过程中，促炎与抗炎之间的失衡是的一个核心机制。直接参与As炎症反应过程的有单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，而树突状细胞被认为在As的免疫应答的诱导和调节中发挥关键作用[2]。间接参与的有血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、血小板；促炎因子包括TNF-α、INF-γ、Ang II、IL-1、IL-6、内皮细胞黏附分子1（ECAM-1）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）、CAM-1等，C 反应蛋白(C-reactive protein ,CRP)为炎症标记物，被认为是As 发生发展中极具敏感性的检测指标[3-5]，具体斑块的形成、进展、破裂及继发血栓过程如下。
1 斑块形成
内皮细胞损伤是As发生的启动步骤。内皮细胞不仅是血液和血管平滑肌之间的一层半通透性屏障，还能合成与释放的舒血管物质如NO，缩血管物质如内皮素，合成、释放多种促凝血因子和抗凝血因子，分泌多种粘附蛋白，参与炎症反应。内皮功能的损伤表现为：1、通透性增加，脂质堆积；2、NO减少，内皮素增加；3、粘附分子表达增加，促进单核细胞和T淋巴细胞的粘附、聚集；4、对血小板的粘附性、通透性增加，增加血栓形成风险。
斑块发生的过程通过以下程序进行：
1、脂蛋白在内膜积累，修饰包括氧化和糖基化。
2、氧化应激包括脂蛋白修饰后的产物可以诱导局部细胞因子的加工。
3、细胞因子诱导白细胞粘附分子和趋化因子的高表达，是白细胞粘附并迁移进入内膜。
4、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和单核细胞集落刺激因子（M-CSF）吸引并修饰单核细胞，使其表达清道夫受体。
5、单核细胞分化为巨噬细胞，通过清道夫受体介导吸收脂蛋白，促进泡沫细胞的发展。
6、内皮中原有的和从内膜迁入的平滑肌细胞同时也吞噬脂质，与巨噬泡沫细胞共同形成脂质。
7、平滑肌细胞可以促进细胞外基质在不断发展的动脉粥样硬化斑块中积聚。通过这种方式，脂纹可以演变成纤维脂肪病变。
8、在以后的阶段，可能会出现钙化和纤维化持续下去，有时还伴有平滑肌细胞的死亡（包括程序性细胞死亡或凋亡），产生了相对无细胞纤维囊包裹一脂质丰富的核心，其中可能包含死亡或死亡的细胞及其碎屑。
2 斑块进展
易损斑块的组织形态学特点包括[6]：1、较大的相对容量；2、外向重塑；3、较大的脂质核心：>40％，成分包括游离胆固醇晶体，组织因子侵润的氧化脂质等）；4、纤维帽及外膜有炎症细胞侵润（单核-巨噬细胞、激活的TC，肥大细胞）；5、薄的纤维帽（平滑肌细胞及胶原的丢失）；6、外膜及内膜的血管再生和斑块内出血。
炎症反应在易损斑块的进展中起着至关重要的作用。炎症细胞具有显著的活性,通过黏附分子、单核细胞趋势化蛋白、肿瘤坏死因子等炎症因子激活、招募炎症细胞进入As斑块, 加速As的病理进程。炎症反应不显著者其斑块的稳定性相对较高,而炎症反应显著者其斑块的稳定性明显增加, 过度的炎症反应使斑块内部出现腐蚀, 继而斑块出现裂痕、破裂、斑块内出血, 最后导致血栓形成。血管平滑肌细胞(VSMC)是合成胶原的主要细胞, 因此VSMC积聚可使斑块趋于稳定;而炎症使T细胞聚集，通过减少VSMC或抑制VSMC合成胶原而增加斑块的不稳定性, 促进基质的耗竭,使纤维帽变薄、破裂。同时, 易损斑块的破裂还由于基质降解增加或基质合成减少二者失衡引起; 基质金属蛋白酶(MMPs) 主要通过巨噬细胞在斑块中表达,
可以降解基质, 基质金属蛋白酶抑制剂( TIMPs) 主要通过平滑肌细胞在斑块中表达,可以限制MMPs降解基质的作用。MMPs主要由巨噬细胞和平滑肌细胞合成和分泌, 这一过程由巨噬细胞源性细胞因子调节,巨噬细胞被认为是起决定作用的“基质降解”细胞; 在易损斑块中巨噬细胞较多, 因此, 巨噬细胞积聚是又一公认的斑块易于破裂和形成血栓的预测因子。
3 斑块破裂
斑块破裂以及血栓形成是动脉粥样硬化进展的最终结果。而引发斑块破裂的主要原因是由于机械外力的激发作用和斑块本身的不稳定性相互影响。
破裂的内因：
1、好发于纤维帽的最薄弱部位如肩部（通常最薄且大量泡沫细胞侵润）；
2、斑块周围管壁的压力；
3、斑块核心的位置、大小及成分；
4、血流特点（层流或湍流）。
破裂的外因：
1、炎症起决定作用；
2、富含巨噬细胞，分泌MMP降解细胞外基质；
3、富含组织因子，能启动外源性凝血级联反应，是继发血栓形成的重要调节因子。
破裂的诱因：
1、纤维帽上所承受的张力 有下列因素时纤维帽所承受的张力增大:(1)冠状动脉内压力增高;(2)动脉粥样硬化斑块半径增大;(3)纤维帽变薄;(4)粥样物质呈液状;(5)纤维帽上不同僵硬度部分的交界处;(6)管腔非严重阻塞处。
2、动脉粥样硬化斑块和纤维帽所承受的压缩力 当主动脉舒张压较高,冠脉内血流速度较慢时,斑块呈偏心性时,动脉粥样硬化斑块和纤维帽所承受的侧压力较大。当斑块明显突出于管腔时,斑块与正常管腔的交界处所承受的压缩力增加。
3、动脉粥样硬化斑块和纤维帽的弯曲 动脉粥样硬化斑块和纤维帽弯曲常可使易损的斑块破裂。心肌的收缩舒张,心脏由于呼吸运动及本身收缩所引起的摆动,冠脉内周期性的流量、压力变化,均是引起动脉粥样硬化斑块和纤维帽弯曲的原因。斑块和纤维帽表面积越大,弯曲的程度越大。偏心性斑块弯曲程度较大。长期、持续的斑块弯曲可使纤维帽衰竭,最终发生自动破裂。而一次剧烈的弯曲即可使纤维帽破裂。
4 继发血栓形成
斑块破裂使脂质核心内的成分暴露在血液循环，导致血小板粘附激活和聚集，随后形成血栓。血栓的组成、形态、大小都取决于血栓发生的部位和局部血流速度，可形成两种类型的血栓：
1、富含血小板的白色血栓：形成在高应切力和血流较快的部位，只部分阻塞血管，对溶栓效果反应差；
2、纤维素及红细胞为主的红色血栓：发生在血流极度缓慢甚或停止之后，其形成过程与血管外凝血过程相同。激活凝血级联反应，通常叠加在白色血栓上从而完全阻塞血管，对溶栓效果反应好。继发血栓形成受很多因素影响：
1、暴露在外的斑块成分（组织因子的多少）2、局部的血流动力学（狭窄程度）3、机体的致血栓因素（如吸烟、高脂血症、糖尿病、严重感染、高凝状态）和纤溶活性。
CRP自1930年Tillet和Francis于急性大叶性肺炎患者血清中发现可以在钙离子存在时与肺炎球菌C多糖起沉淀反应而得名的，其本质是一种由肝脏合成的γ球蛋白。它是对各种急性损伤、感染等炎症刺激的急性期反应产物，是重要的急性期反应蛋白，急性期浓度可升高上千倍，因此血清CRP水平与炎症反应的程度密切相关。Ridker 等首先证实了CRP独立于传统的脂质或非脂质因素[7]，是预测发生心血管事件的独立危险因素，检测CRP和LDL比单检测LDL有额外获益[8]。因此随着炎症学说的深入人心，及大量病例对照与前瞻性研究显示CRP作为炎症刺激的急性期良好指标，可作为心血管事件的发生和预后的有效预测指标。但CRP的特异性较差，临床诊断时需排除有无其它感染、肿瘤等因素的干扰。
而越来越多的研究提示CRP可能不仅是心血管事件的“Marker”，也是心血管事件的“Maker”。它的作用机制为：1、诱发内皮细胞功能障碍，损害前列环素[9]与NO[10]等扩血管介质的生成；2、诱导内皮细胞粘附分子表达，启动与加速As 的发展；3、调节动脉壁中的脂质，参与泡沫细胞的形成；4、由蛋白分解作用产生的多肽可促进局部免疫反应,导致病变进展及斑块破裂；5、激活补体及诱导单核细胞合成组织因子，促进血栓形成。
As的炎症学说已为主流心血管专家所广泛认同。炎症反应在As 病变发生、发展和转归过程中部分病理过程及机制已得到初步证实。然而As作为一个复杂的多因素疾病的进展过程，仍有很多的空白需要以后更多的研究来加以证实。
参考文献 略
