关于限制和规范使用麻黄素类鼻腔减充血剂的建议

鉴于丁香园战友Rhino提出原文标题欠妥，故更改帖子标题，希望引起著此文的专家权威们关注。(关于标题的详细讨论见第3页)

关于限制滥用麻黄素类鼻腔减充血剂的建议

许 庚 李 源 顾之燕 韩德民 黄维国 杨占泉 孔维佳

梁传余 周 梁 林尚则 叶非常 陈合新 文卫平 史剑波





引言

我们在鼻科临床中常常遇到许多难以解决的棘手问题，例如：下鼻甲与鼻中隔粘膜结节状增生导致顽固的鼻阻塞、鼻窦CT基本正常却长期脓涕倒流、内窥镜鼻窦手术后窦腔开放良好但长期粘膜肿胀和持续窦内积脓……等等[1]，其病理学特征为：1、鼻粘膜炎症；2、鼻粘膜纤毛系统形态与功能的破坏；3、鼻粘膜间质水肿,结缔组织增生甚至鳞状上皮化生。造成这些鼻粘膜病变的主要原因之一就是与长期（特别是在婴幼儿和儿童时期）滥用鼻腔减充血剂有直接关联，成为引发鼻腔鼻窦慢性顽疾的主要医源性因素之一。随着对鼻粘膜炎症（特别是药物性鼻炎）认识的逐步深入[2]，随着各种新型、良效、无依赖性、几乎无副作用的鼻内局部抗炎药物的不断问世，临床对鼻炎的治疗提出了新的标准、新的概念和新的要求。因此，我们应该逐渐改变传统的用药习惯，建立鼻腔局部用药的新理念。



一. 麻黄素的存在与来源[3]

麻黄素亦称麻黄碱，化学名称为1-苯基-2-甲胺基丙醇[1]（1-pheny-2-methylaminopropanol[1]）,1887年从麻黄草中分离得到结晶。麻黄草主要产于中国、印度、埃及、巴基斯坦等国，作为民间药品已使用百余年。其分子结构中有两个不对称的碳原子，有4种异构体。鼻科临床用于鼻腔减充血剂用途的为1-麻黄素（1-ephedrine）,构型名称为：[1R,2S]-（-）-ephedrine,缩写名称（-）-E。



二. 麻黄素的药理作用及其毒副作用[3]

麻黄素苯环上无任何取代基，极性小，口服容易吸收，易通过血脑屏障，对不同受体作用性质、强度及专一性不同。（-）-E的主要药理作用和副作用为：

1. 既是α及β受体兴奋剂，也是肾上腺素递质促进剂，既有直接拟肾上腺

素作用，也有间接拟肾上腺素作用，故对心脏和中枢神经系统副作用较多。

2．对心脏有强大的兴奋作用，但长期应用会产生抑制，也可影响心率。特别是与洋地黄合用时易引起心率紊乱。

3．兴奋大脑皮质和皮质下中枢，兴奋呼吸及血管运动中枢。

4．解除支气管平滑痉挛。

5．抗骨骼肌疲劳。

6．减少子宫活动性。

7．引起高血糖。

8．在麻黄素4种异构体中，（-）-E毒性最大，可产生快速耐药性以至完全无效。



三. 麻黄素对鼻腔鼻窦粘膜的损伤机理

国外发达国家在六十年代就开始限制麻黄素类局部减充血剂的使用。当问到来华讲学的国外学者们，是否会给病人使用麻黄素类鼻腔减充血剂的时候，回答基本都是否定的。

麻黄素对鼻腔粘膜的损伤与药物浓度、用药频率、时间长短有关。 麻黄素滴鼻液能够持续在鼻科临床使用的原因，除了制作方便、价格便宜、传统习惯等因素以外，另一重要原因是人们只是片面地注意到它的血管收缩作用，可以使鼻阻塞病人得到即刻的、暂时的缓解，而忽视了它对鼻粘膜造成的一系列形态与功能的损伤。

1. 麻黄素的血管收缩和反跳效应评估：麻黄素对鼻腔粘膜血管收缩作用的

特点是：迅速显效、作用短暂、迅速失效、反跳效应、以及很强的药物依赖性[4]。

紧随麻黄素短暂的血管收缩作用之后就是反跳效应，这将导致更为严重的鼻阻塞。目前把麻黄素的反跳效应归为以下几种原因：（1）由于麻黄素是通过促进轴索释放去甲肾上腺素而发挥局部作用，长时间使用可能耗尽去甲肾上腺素储备，以至没有更多的去甲肾上腺素释放。（2）血管收缩后，组织与血管壁缺氧，则血管扩张物质生成增多而导致反应性充血。（3）受体量逐渐减少导致组织对药物的反应减低，称为下降调节，虽加大用药剂量和浓度仍然无效，产生耐药性[4]。

2. 麻黄素对鼻粘膜形态与功能的损伤

（1） 对鼻粘膜纤毛系统的影响：动物实验显示，1%麻黄素用药后经过2-5

分钟短暂的纤毛活性增强后，随即产生抑制，大约20分钟之后可逐渐恢复。连续应用1周，即可发生纤毛排列紊乱、倒伏和部分纤毛脱落。用药2周，纤毛大面积脱落，仅残留极少量无方向性排列的纤毛。用药3-4周，纤毛全部脱落。停药后2个月纤毛无恢复[5]。药物性鼻炎患者则表现为纤毛大部分脱落甚至消失，纤毛膜溶解[8]。

（2） 对鼻粘膜上皮的损伤：动物实验显示，1%麻黄素用药后1-2周，部分

柱状细胞开始溶解、细胞间连接模糊、细胞塌陷。用药3周后部分上皮细胞坏死变形、细胞间隙增宽。停药2个月后坏死的细胞形成癍痕。药物性鼻炎的患者则表现为柱状细胞变形、上皮细胞内线粒体凝集变形、嵴消失。上皮细胞之间及与基底细胞之间连接松散或中断。上皮与上皮下层细胞内有大量水肿颗粒，浆细胞与腺体增多，粗面内质网密集呈代谢活跃现象[6、7]。

（3） 鼻粘膜下层的损伤：短期应用麻黄素可造成鼻粘膜血管扩张、间质水肿、

炎细胞浸润，由此加重鼻阻塞的症状。长期应用则导致上皮下腺体过度增生，上皮下层增厚，纤维化、鳞状上皮化生，鼻粘膜完全失去功能和丧失对血管收缩剂的反应。同时，上呼吸道粘膜功能的损伤，势必对下呼吸道产生潜在的影响。

3．药物性鼻炎所致鼻粘膜损伤的修复

Ohashi(1991)[8]、Graf(1998)[9]、王静清（1999）[10]等均有研究报告表明药物性鼻炎的鼻粘膜病变是可以逆转的，但应该具备三个基本条件：（1）鼻粘膜上皮的基底膜未受破坏。（2）立即停用减充血剂。（3）鼻腔内使用局部类固醇治疗。(4)使用纤毛活性促进剂治疗。上皮修复时间至少需要6周以上，因此对这类患者的局部类固醇和纤毛促进剂的治疗时间应在8-10周以上。



四．当代治疗鼻炎的局部用药趋势

局部类固醇激素，这就是当代治疗鼻炎的总趋势。理解这个总趋势，首先应对鼻炎的概念和病理学重新认识。

1． 鼻炎的分类及对鼻粘膜炎症的重新认识

鼻炎是指鼻腔粘膜的炎症反应，其特点是具有下列2个或2个以上症状或体

征：鼻粘膜充血、鼻塞、鼻痒、喷嚏、鼻溢液。鼻炎的主要病理学改变为：炎性细胞浸润、粘膜肿胀、组织水肿。目前国内外均没有建立统一的鼻炎分类方法，我们建议将鼻炎分为三大类：

（1）变应性炎症：分为间歇性和持续性。

（2）感染性炎症：分为急性鼻炎（普通感冒）和慢性鼻炎，其中慢性鼻炎又分为非特异性（慢性单纯性鼻炎和肥厚性鼻炎）和特异性（如鼻结核、鼻梅毒和鼻白喉等特种感染类）。

（3）其它类炎症：血管运动性鼻炎、非变应性鼻炎伴嗜酸粒细胞增多综合症、职业性鼻炎、内分泌性鼻炎（如妊娠性鼻炎和甲状腺功能减退导致的鼻粘膜改变等）、药物性鼻炎、精神情绪性鼻炎、萎缩性鼻炎和结构性鼻炎（因鼻中隔偏曲、鼻生理周期改变所致的鼻粘膜炎症反应）等。

姜泗长教授曾明确指出：“从整体上来分析，慢性炎症反应是体液和细胞介导的免疫机制的表达。”这是对慢性炎症反应最精辟的阐述，也是对炎症反应概念的更新。如上呼吸道疾病中的急慢性鼻炎、鼻窦炎，其病理学改变都是炎症反应，其具有的病理学共性就是：炎性细胞浸润、粘膜肿胀、组织水肿。

在这些疾病的发病中有的本身就是变应性和免疫性疾病，有的变应性和免疫性因素是其发病因素之一，有的在发病的某一环节或某一阶段有变应性和免疫性因素参与，说明免疫机制在炎症反应、特别是慢性炎症反应中的重要性。在各类型鼻炎中，除如鼻结核、鼻梅毒等是以细胞介导的免疫机制的表达为主外，其他均以体液介导的免疫机制的表达为主[11]。

2． 鼻粘膜炎症中的两个恶性循环

既往对嗜酸粒细胞的认识有两种错误的概念，其一是认为炎症反应中的嗜酸

粒细胞浸润是变应性炎症反应的表现，其二是嗜酸粒细胞是变应性炎症反应的结果，具有缓和和限制炎症反应的作用。现在看来这二观点是不正确的，至少是不全面的。无论变应性鼻炎和非变应性鼻炎，嗜酸粒细胞浸润都是炎症反应的基本病理改变。嗜酸粒细胞产生细胞因子，如IL-4,5和GM-CSF等，是为嗜酸粒细胞的自分泌过程；嗜酸粒细胞能产生强碱性蛋白颗粒，如嗜酸粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein,ECP）和主要碱性蛋白（ major basic protein,MBP）等，其具有很强的细胞毒性和神经毒性，在炎症过程中能诱导肥大细胞再次脱颗粒和导致上皮损伤等，损伤的上皮细胞又进一步产生多种细胞因子，如此形成炎症过程中的第一个“恶性循环”。炎症反应的结果导致呼吸道的通气和引流障碍、粘液纤毛清除功能破坏和病原菌（病毒、细菌或真菌等）的侵入和定植。由于病原菌的入侵更加重了通气和引流障碍，进一步破坏粘液纤毛清除功能，如此形成了炎症过程中的第二个“恶性循环”。

包括嗜酸粒细胞、嗜碱细胞、中性粒细胞、浆细胞和巨噬细胞等，在不同病种、同一病种的不同病期或不同患者中主要浸润细胞可能不同，更多的是以中性粒细胞和嗜酸粒细胞浸润为主。目前对粘膜炎症反应的研究中人们对嗜酸性粒细胞功能的兴趣更为集中，因为几乎全部患者的呼吸道粘膜中均有不同程度的嗜酸粒细胞浸润。嗜酸粒细胞可通过“旁分泌”和“自分泌”过程产生的介质和细胞因子而趋化、移行，并延长其在组织中的生存期，此过程主要包括肥大细胞和嗜碱细胞释放的嗜酸粒细胞趋化因子，上皮细胞和成纤维细胞释放的IL-3,4,5、G-CSF和GM-CSF以及嗜酸粒细胞本身释放的IL-3,5和GM-CSF等。中断鼻炎过程中的两个恶性循环，抑制嗜酸细胞的旁分泌和自分泌过程，局部类固醇激素是应该是比较恰当的选择。

3．局部类固醇激素对鼻粘膜的抗炎作用机理

局部应用类固醇激素药物治疗呼吸道变应性和非变应性疾病已有近40年的历史，基础和临床研究均证实其有效性、安全性（包括全身和用药局部副作用极轻微或无）和无耐药性，可在炎症反应的不同阶段发挥抑制炎症反应的作用。

（1） 降低血管通透性，减低腺体对胆碱能刺激的反应，并有干预花生四烯酸

代谢的作用，从而减少了介质的产生和释放。

（2） 阻止激活的T淋巴细胞增殖和Th2细胞因子（IL-4,5）的合成，降低了

多种细胞（上皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等）产生细胞因子的速度，抑制嗜酸粒细胞和嗜碱细胞向炎症局部的移行和趋化。已证实用药后鼻粘膜中嗜酸粒细胞的数目减少，鼻灌洗液中嗜酸粒细胞活化的标志物（ECP和MBP等）水平降低。

（3） 稳定粘膜上皮屏障和血管内皮屏障，在病原体（细菌、病毒）侵入和定

植阶段均发挥抑制作用。降低刺激受体的敏感性。

（4） 降低刺激受体的敏感性。

（5） 明显的抗炎、抗水肿作用，可缓解鼻阻塞并抑制息肉的形成和再生。

4． 局部类固醇激素与麻黄素类减充血剂对缓解鼻阻塞作用的比较

麻黄素直接作用于鼻粘膜血管平滑肌α与β受体，通过直接拟肾上腺素作用和间接拟肾上腺素作用导致动静脉收缩，起到暂时缓解鼻阻塞的作用。但是其后的血管反跳性扩张，会加重鼻阻塞。实际上至今仍没有明确的资料支持麻黄素类减充血剂的效果，但对鼻粘膜形态和功能的损伤却是明确的[11]。因此从长远观点看，实为弊多利少。

局部类固醇激素不直接收缩鼻粘膜血管，它在调控炎症反应过程中体液和细胞免疫的主要机制是通过调节涉及炎症过程的基因转录来实现，[12、13]因此不能指望局部类固醇获得快速缓解鼻阻塞的作用。研究表明，鼻粘膜炎症引起的鼻阻塞并不完全是由于血管扩张造成，而主要是是间质水肿的结果[9]。一旦间质水肿被控制，鼻阻塞就会得到长久的缓解。因此局部类固醇激素成为当代治疗鼻炎的第一线药物。

五、 局类固醇治疗鼻窦炎及在内窥镜鼻窦手术围手术期的应用

许多因素可引起鼻窦粘膜的病理改变，在机体因素中如鼻窦引流、气体交换、纤毛清除功能、细胞代谢等；微生物因素则为细菌的定植与感染。鼻窦炎的病理改变与鼻窦粘膜组织的炎症有关，这种病理状态可使细菌定植和繁殖。当炎症足以对机体的防御系统产生损害，而且有致病细菌侵犯时即发生感染。细菌的不断繁殖可使炎症加重，由此导致恶性循环。在这种情况下，局部和全身免疫防御反应相互作用引起局部细胞因子的产生，导致异常的局部免疫反应。在细菌定植阶段，局部类固醇激素可调节粘液的分泌量，从而降低定植细胞黏附和侵犯上皮。在细菌感染阶段，可加强吞噬细胞杀伤细菌的能力，如嗜血流感杆菌等。

值得重视的是，不同细菌引起的组织病理学改变和免疫反应类型有所不同，如在鼻窦炎中很常见的金黄色葡萄球菌和葛兰氏阴性菌可导致嗜酸细胞增多和IgE免疫反应，由此提示鼻窦炎存在细菌过敏反应。

局部类固醇激素是过敏性炎症的强效抑制剂，对细菌定植和繁殖均有抑制能力，且能通过抗水肿作用改善鼻窦的通气和引流，因此在鼻窦炎的治疗中发挥着重要作用[14]。

大剂量全身应用糖皮质激素时，能抑制上皮细胞、纤维母细胞和血管内皮细胞的增殖和分化，影响伤口的愈合。而局部小剂量的激素却具有组织特异性刺激作用，防止上皮脱落，并通过调节上皮基质的相互作用防止上皮的不完全愈合，从而使愈合过程正常化。Stierna(1992)的实验显示：在接受了糖皮质激素受体阻断剂的家兔中，其鼻窦发生了明显的不完全愈合、延迟愈合和息肉形成等现象，而接受局部糖皮质激素治疗的家兔，鼻窦上皮完全愈合，而且窦内分泌物蓄积的比例与数量都明显减少[15]。因此在内窥镜鼻窦手术围手术期常规使用局部类固醇激素，可促进粘膜修复并防止粘膜炎性水肿及息肉复发。通常连续使用3个月以上[16]。

结语

现在我们可以回答这样一个问题：鼻腔局部应用类固醇激素是利？是弊？答案是肯定的，在正确用药的情况下有利、无弊，这是因为：(1)疗效可靠，全身吸收少或基本无吸收，安全性高：(2)对下丘脑-垂体-肾上腺轴功能无抑制作用；(3)儿童和青少年长期、持续应用数年，没有资料显示对其成人后的最终身高有影响；(4)鼻腔局部副作用极轻微，且少见。

目前国内医药市场的鼻腔局部类固醇激素类药物有数种品牌，例如葛兰素威康公司的辅舒良、阿斯利康公司的雷诺考特、先灵葆雅公司的内舒拿等，虽然在剂量、疗效和全身利用度等方面有些差别，但总的说来均可得到良好的治疗效果。

限制滥用麻黄素类鼻腔减充血剂并非禁止使用，如在急性鼻炎（普通感冒）时，为了缓解鼻阻塞和保障鼻腔鼻窦的通气和引流，可以暂时应用，但浓度和时间应该有较为严格的限制。