【分享】子宫内膜异位症进展

内异症的发病学说众说纷纭，仍以经血倒流、种植和体腔上皮化生学说为主导理论。其他如血行-淋巴散播学说、医源性散播等。
子宫内膜种植学说是1927年Sampson首先提出的，已被广泛接受。他观察到月经期，内膜细胞通过输卵管逆流。经血逆流、种植理论需三个基本条件：首先内膜细胞必需经输卵管进入腹腔，其次在经血碎片中的细胞必须是活的并能种植于盆腔组织，第三子宫内膜异位症的在盆腔解剖分布必须与剥落细胞种植的原理一致。
子宫内膜细胞在月经期经输卵管进入腹腔是一种常见的生理现象，发生率可达90%。内膜细胞的活性也可通过培养月经流出物或腹腔液体得到证明。但仅部分发生内异症，即内异症的患病率在20%左右。原因是多方面的。经血逆流只是诱因，异位子宫内膜在腹腔内种植生长的机理才是内异症发病的关键。现今研究认为，子宫内膜细胞（腺体和间质）异位种植、生长，需要经粘附、侵袭和血管形成这一模式，其中的调节，或以此为目标的干预，将成为内异症治疗新策略的实验和理论基础。
关于细胞不仅存活且必须保留粘附和增殖的能力这一点，在最近十年间，生化方面已测定大量的粘附蛋白及蛋白多糖。层粘连蛋白(Laminin) 及纤维结合素（fibronectin）是二种主要的粘附糖蛋白。它在上皮细胞粘附于腹膜及间质细胞粘附于间质基质方面起关键作用。整合素（integrins）是细胞表面的糖蛋白，它对细胞外基质蛋白起受体作用。已发现，某些整合素在正常内膜表达，它在腺体和间质成分的相互作用方面起重要作用。内膜组织的碎片与腹膜的附着，因测出这种细胞粘附分子而得到解释。在内膜样细胞粘附于腹膜后，要求局部降解细胞外基质（ECM），进而侵入种植于腹腔脏器表面及深部形成内异症。最近证明，在月经周期末孕激素浓度明显下降时，开始合成和活化基质金属蛋白酶（MMPs），它可使ECM降解、组织崩溃并来月经。月经期存在的胶原酶，也可能存在于腹腔液中，与逆流的内膜细胞一起，是局部腹膜细胞外基质降解的成分之一。也有作者认为基质金属蛋白酶与孕激素下降无关，因它可存在于红色的腹膜病灶及卵巢子宫内膜异位囊肿。最近解放军总院等医院研究MMP及基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP1）在子宫内膜和异位组织中的表达，发现与正常内膜相比，异位内膜组织中MMP表达增强，TIMP表达下降，MMP降解细胞外基质，破坏其结构完整性。经血碎片的逆流量，周期短，月经期长，血量多使逆流的月经多，都是内异症的危险因素。青少年先天性生殖道阻塞的内异症发病率高也证明了本学说。新生血管的形成是近年来研究内异症发病原因和发病机理的热点。血管内皮生长因子（VEGF）是一种关键性的血管形成刺激因子，具有直接和间接的促血管形成作用。血小板反应素（TSP）-1是一种内源性血管形成抑制因子，它具有抑制内皮细胞增殖并阻碍毛细血管样结构形成的作用。无论在内异症患者的腹腔液里还是在内异症患者的在位内膜和异位内膜中，均可检测验到VEGF和TSP-1的表达，提示这两种因子参与了异位和在位内膜血管形成的调控。内异症患者的子宫内膜有不同于正常子宫内膜的特点即血管形成促进因子的表达增强，抑制因子TSP-1的表达减弱。这种血管形成活性增强的子宫内膜返流入腹腔后，可能比正常的子宫内膜更容易刺激周围腹膜形成新的血管，从而使患病的可能性增加。
遗传及免疫缺陷也与倒流内膜植入有关。近年来学者们提出内异症可能是一种遗传性疾病，现已发现，内异症有家族发病倾向和集聚性。内异的基因研究也引起广泛兴趣，采用基因差异聚合酶链反应技术和比较性基因组合杂交法发现了内异症在位内膜和异位内膜的基因差异。这些差异可能是内异症病人和正常者的根本差异；异位内膜和在位内膜的差异；基因差异是经血逆流或经血内膜碎片是否在异地粘附、侵袭、生长或具不同能力的关键。且为内异症基因治疗的理论和实验基础。
在免疫缺陷方面，有作者报告，内异位患者自然杀伤（NK）细胞活性缺陷，降低了细胞免疫，使子宫内膜异位种植，并像肿瘤细胞一样广泛地散播。巨噬细胞含量及活性显著增加与本病的发生发展密切相关。一些研究证实，I、II期患者巨噬细胞的细胞毒活性较正常对照组明显升高，而III、IV期低于I、II期。经治疗后其细胞毒作用明显改善。可能巨噬细胞活性增加使细胞毒作用增强有利于清除早期微小异位内膜病灶，当上述功能受到抑制或在其它不利因素的作用下，导致内异症进行性加重。肿瘤坏死因子（TNF-a）和白介素-6（IL-6）主要是由活化的巨噬细胞等合成和分泌的细胞因子，具有非常广泛的生物学效应。已报道内异症病人腹腔液TNF-a和IL-6、IL-8、IL-10均有不同程度的升高，其中TNF、IL-6和IL-10最为明显。这些细胞因子通过介导免疫和炎症反应，导致盆腔局部粘连，纤维化和免疫学异常，促进了异位症的形成和发展。
为了探讨血管形成抑制剂能否用于治疗内异症，近来，北医一院和北京协和医院分别用*****（TNP）-470（一种血管生成的抑制剂）对小鼠垂体移植诱发子宫腺肌病的抑制作用，和沙力度酚（反应停）对体外子宫内膜基质细胞的作用，进行了体外和体内的实验研究。结果，TNP-470可明显减少小鼠垂体移植诱发子宫腺肌病的发生，沙力度酚虽然对子宫内膜基质细胞无明显杀伤作用，但对内膜基质细胞分泌IL-6的功能有明显抑制。这些都为进一步探讨内异症的治疗，提供了新途径。