【原创】Th1/Th2失衡与支气管哮喘(综述)
发布于 2007-10-04 · 浏览 6770 · IP 广东广东
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Th1/Th2失衡与支气管哮喘
［关键词］哮喘; T淋巴细胞, 辅助诱导; 白细胞介素类
许多研究表明，哮喘是一种免疫性疾病，其中T淋巴细胞控制着炎症反应［1］。近年来的研究认为辅助性T淋巴细胞（T helper cell, Th）两种亚型Th1、Th2的失衡是哮喘发病的重要机制［2］。Th1和Th2之间存在着交互调节的关系［3］，即Th1/Th2功能平衡。近年的研究进一步阐明了Th1/Th2类细胞因子失衡学说。现就此作以综述。
1 Th1/Th2平衡
1.1T细胞的分类
根据分泌细胞因子的种类可将CD4细胞分成Tho和Th3两类细胞 。ThO细胞叉可分化成Thl、Th2细胞。Thl主要分泌IL-2、IL-12、IFN一7等，通常称为Thl类细胞因子． Th2细胞主要分泌lL_4、IL-5 IL-9 IL-10、IL-1 3和GM—CSF．统称为Th2类细胞因子。Th1主要介导细胞免疫应答和迟发性超敏反应（炎症反应），并辅助B细胞产生与吞噬作用有关的抗体（IgM、IgG、IgA），但不产生IgE。Th2主要介导体液免疫应答，辅助B细胞合成IgE，主要负责非吞噬作用的宿主防御功能；之后，Maggi等［4］发现，人类也有类似小鼠的Th1和Th2亚群。Thl Th2起源于同一前体细胞一ThO细胞。Th0细胞可以产生IL-3、GM—CSF、TNFa、IL-2、IFNr、IL－4和IL－l等细胞因子．正常情况下，Th0按一定比例向Thl、 Th2分化．两者处于相对平衡状志．Th1和Th2之间的动态平衡对维持机体的正常功能十分重要［5］。机体受到异常抗原刺激时．上述平衡被打破，Thl、Th2细胞中某亚群功能升高，而另一亚群功能降低，即可引起异常的免疫应答 在哮喘的发病机制中．Th2细胞功能升高．而Thl细胞功能降低。
1.2对哮喘起重要作用的细胞因子简介
IL一4：主要由Th2细胞产生，也可来源于嗜酸性粒细胞及嗜碱、肥大细胞系。辅助Thp细胞向Th2型分化；诱导伴随I型高敏反应的IgE 自B细胞的释放。直接作用于靶细胞而使气道产生哮喘样改变。在过敏性疾病及特应性哮喘中水平升高。
IL一5：由Th2细胞产生，导致嗜酸性粒细胞增多，被认为是哮喘中嗜酸性粒细胞增多及气道高反应性的重要因素。
IL一10：由Th2细胞及巨噬细胞产生，也可由多种其它细胞产生；作用广泛，不仅有免疫抑制作用，也有免疫刺激作用。虽然通常认为它导致了哮喘的炎症过程，但它仍有可能通过抗炎作用对哮喘发挥有利影响。
IL一12：由包括B细胞、单核／巨噬细胞及树突状细胞在内的抗原呈递细胞产生。抑制Thp细胞向Th2细胞分化；增强了Th1途径；减少了抗原诱导性的嗜酸粒细胞增多、IgE合成及支气管高反应性。
IL一13：由激活的CD4 、CD8 T细胞产生；作用类似于IL一4， 除了它不能激活人类T 细胞以外。干扰素一7(IFN一7)：由Th1细胞、CD8+T细胞及自然杀伤细胞产生；抑制了抗原诱导性的嗜酸粒细胞增多；对Th2细胞的生长起下调作用；减少IgE合成。
1.3与Th1/Th2平衡有关的细胞因子
IFNγ、IL4分别是Th1和Th2细胞的特征性细胞因子［6］。有学者提出，可反映Th1/Th2细胞免疫应答模式的具代表性的细胞因子为IL4/IFNγ［7］。IL4和IFNγ分别为IgE的正负调节因子，Th2分泌IL4对IgE合成有正调节作用，而Th1分泌IFNγ则起负调节作用，少量IFNγ能完全阻断IL4对IgE合成的促进作用。IL4和IFNγ比例的失衡，是哮喘患者体内IgE合成过多的主要原因［8］。过多的IL4或IFNγ的缺乏可以引发IgE反应，相反增加IFNγ的浓度或降低IL4水平可抑制上述过程［9］。有些学者［10］提出，IL12/IL13产生失衡是哮喘Th2优势免疫反应的基础，IL12和IL13对支气管哮喘的异常免疫起了关键作用。如何调整两者的平衡也是哮喘治疗的一个方向。
2 Th1/Th2 失衡与哮喘
2.1哮喘形成于生命早期 很多研究证实哮喘形成于生命早期，由于在子宫内暴露于某种因素，反应性引起Th1/Th2比例关系趋向于Th2占优势［11］。一项在公立学校的学生中进行的调查显示：儿童中哮喘及喘病的高罹患率源于母亲怀孕期间的吸烟习惯［12］。对挪威奥斯陆出生的2 531名儿童进行的一次长达4年的队列人群调查结果显示：怀孕期间的子宫合并症（如产前出血、宫缩提前、胎盘机能不全及子宫生长受限）加大了儿童期患哮喘及过敏性鼻炎的危险性，而妊娠相关的合并症（如剧吐、妊高征及先兆子癫）却无此作用［13］。
2.2气道炎症过程 哮喘是一种下呼吸道的慢性炎症性疾病，它代表着炎症细胞与常驻细胞间错综复杂的相互作用。嗜酸性粒细胞(eosinophilic granulocyte, Eos)、肥大细胞(mast cell, MC)及淋巴细胞是哮喘时气道的主要炎症细胞。由CD4+T淋巴细胞介导的免疫应答在气道炎症进展中起到至关重要的作用。虽然机制复杂，但简而言之，哮喘的表现型实际上取决于CD4+T淋巴细胞的两个亚群――Th1及Th2细胞之间的平衡变化关系。不同类型的外界刺激引发机体不同类型的免疫防御，并且引起Th0细胞向Th1或Th2细胞分化。Th1细胞主要负责吞噬外来物及防御普通细菌感染；而当感染中遇到较大的病原体（如蠕虫）而不能被吞噬时，Th2细胞被激活。人们观察到Th2优势是特应性哮喘形成及进展的关键性机制，但哮喘的表现型并非由Th2细胞数量的单独性升高决定，而是由于Th1/Th2比例关系趋向于Th2占优势。来源于Th1的细胞因子可抵消Th2细胞产生的细胞因子之作用，并可减弱过敏性炎症［14］。有研究发现，患儿发作期Th1/Th2比值升高明显，当哮喘呈恢复期时Th1/Th2比值下降，但高于正常儿童，并且Th2亚群数目越多，Th1亚群数目越少，哮喘的发病程度越重［15］。Th1/Th2细胞之间处于相互抑制状态，正常情况下，Th1/Th2细胞处于恒定状态，哮喘患者Th1细胞功能下降，Th2细胞功能异常增高，导致大量炎症因子生成，包括细胞因子分泌紊乱，如IFNγ生成不足，IL4、IL5分泌增多，IgE、IgG4重链同种型转换，促进MC、Eos生长和分化。最终形成以IgE依赖为特征的速发型变态反应及以嗜酸细胞浸润为主的慢性气道炎症，即迟发型哮喘反应（late asthma reaction, LAR）［16］。哮喘动物模型的研究进一步阐明了Th2细胞和哮喘的关系。有研究证实，Th2细胞可以在接触过敏原后激活炎症过程，引起Eos浸润和黏液的高分泌，并导致气道高反应性（airway hyperresponsiveness, AHR）［17］。
2.3气道重建 气道重建（remodeling）又称气道重塑，是一个集合性术语，特指哮喘患者气道壁结构的改变不同于正常气道组织学改变，在哮喘患者气道中除有炎性细胞浸润外主要表现为上皮脱落、气道平滑肌层的增生和肥大及基底的增厚及其玻璃样变［18］。有研究表明，Th1、Th2的失衡是肺部紊乱和肺纤维化的基本原因［19］。气道重塑是气道受到慢性炎症反复刺激的结果［20］，细胞因子、可溶性生长因子等在其中发挥重要作用。转基因大鼠高表达IL4、IL5、IL13和IL9等Th2源性的细胞因子，表现为同样的上皮炎症，主要是Eos浸润、黏液分泌增加、AHR和气道平滑肌细胞增生及胶原的沉积，提示Th2源性的细胞因子既可以引起气道炎症，也可以导致气道重塑的发生［21］。
3 Th1/Th2失衡与哮喘治疗新动向
董宗祈指出，Thl／Th2细胞间的失衡，Thl型细胞因子，IFN－r的减少．Th2细胞分泌前变应细胞因子IL4、1L-5、IL-13增多，是哮喘发病的关键机制[22]
目前治疗哮喘的方法很多,仍不能脱离糖皮质激素和b2一R兴奋剂吸入疗法。用药时间长，产生不可避免的副作用。从调整Thl／Th2失衡着手有望探索到新疗法。分子水平的研究发现，特异性免疫治疗的机制是调整Th1／Th2免疫应答的失衡。公认机制为：造成CD4T细胞无反应性或凋亡．使T细胞出现无能反应，以致出现免疫耐受性．并保护特异性Thl细胞使其占优势．从而达到Th1/Th2比例失衡的应答正规化。正规化的证据是IL-4和IL-5显著减少，lgE下降．IL-2、IL-12和INF-r 显著上升，lgG4上升．最终降低了对变应原的反应。由于IL-4在调整lgE同型转换方面有着十分重要的作用．因此成为引人注目的药靶。。IL-12是免疫早期诱导Th1细胞合成的最早的细胞因子，可促使ThO细胞转化为Th1细胞，促使Thl类细胞因子的释放，抑制IL-4合成 。Turner等[23]采用灵长类动物模型考察了rIL-12对慢性哮喘的治疗价值。结果发现，rIL-l2能够阻断动物的呼吸道高反应性从而表明：IL-12有可能成为慢性哮喘治疗的一种新生物制剂。
[参考考文献］
[1] 邓伟吾，郭雪君．肺部变应性疾病[M]．上海：上海科学技术出版社，2000．58．
[2]中华医学会第六次全国呼吸系学术会议纪要[J]． 中华结核和呼吸杂志，2001，24(1)：8-11．
[3] Lucey DR，Clerici M ，Shearer GM． Type 1 and type 2cytokine dysregulation in human infectious，neoplastic。and inflammatory diseases[J]． Clin Microbiol Rev，1996，9(4)：532—562．
[4] M aggi E，Biswas P，Del—prefe G，et“ ．Accumulationof Th2一like helper T cells in the conjunctiva of patientswith vernal conjunctivitis[J]．J Immunol，1 991，146(4)：1169—11 74．
[5]陈欣，林江涛．白介素一12与支气管哮喘[J]． 国外医学•呼吸系统分册，2002，22(6)：286—288．
[6] 杨 晖，刘 伟，贺 芹．支气管哮喘患者Th亚群及血清中免疫球蛋白的变化[J]． 山东医药•内科(上半月)，2003，43(2)：44—45．
[7] 李超乾，徐永健，钟小宁，等．不同Thl／Th2细胞免疫应答支气管肺泡灌洗液中细胞学的变化[J]．细胞与分子免疫学杂志，2002，18(6)：575—577，585．
[8] 李明华，殷凯生，朱栓立．哮喘病学[M]．北京：人民卫生出版社，1998．45．
[9] Horwitz RJ，Busse ww．Inflammation and asthma[J]．Clin Chest M ed，1995，16(4)：583—602．
[10] 张霞．11．-12／11一-13失衡与支气管哮喘[J]．国外医学• 内科学分册，2003，30(3)：110—11 4．
[11] Zhang DH ，Cohn L，Ray P，et a1． Transcription factorGATA一3 is differentially expressed in m urine Thl andTh2 cells and controls Th2一specific expression of the interleukin一5 gene[J]．J Biol Chem，1997，272(34)：21597-21603．
[12] Hu FB， Persky V ， Flay BR， a1． Prevalence of asthma and wheezing in public schoolchildren：association with maternal smoking during pregnancy[J]．Ann Allergy Asthma Immunol，1997，79(1)：80—84
[13] Nafstad P，Magnus P，Jaakkola JJ．Risk of childhood asthma and allergic rhinitis in relation to pregnancy complications[J]．J Allergy Clin Immunol，2000，106 (5)：867-873．
[14] 拉 杰．哮喘发病机理及Thl／Th2比例的关系[J]．天津医科大学学报，2002，8(3)：403—406．
[15] 王国良，赵国华，王永平，等．哮喘患儿Th细胞亚群及相关因子的分析[J]． 中国儿童保健杂志，2001，
9(6)：426—427．
[16] 杨锡强．d,JL哮喘的免疫学发病机制及其对策[J]．中国当代儿科杂志，2001，3(5)：487—490．
[17] Cohn I ，Tepper JS，Bottomly K．I1 一4一independent induction of airway hyperresponsiveness by Th2，but not Thl cells[J]．J Immunol，1998，161(8)：3813-3816．
[18]戚好文．哮喘气道重建—— 支气管哮喘研究中所面临的挑战[J]．第四军医大学学报，2002，23(13)：l153—1154．
[19] Keane M P，Stricter RM ． The importance of balanced pro—-inflam matory and anti—。inflamm atory mechanisms in diffuse lung disease[J]．Respir Res．2002，3(1)：5．
[20] Vignola AM ，Bonanno A ，M irabella A ，el a1．Increased levels of elastase and alphal—antitrypsin in sputum of asthmatic patients[J]．Am J Respir Crit Care Med，1998，157(2)：505—51 1．
[21]金伯泉．细胞和分子免疫学[M]．西安：世界图书出版公司，1995．1O6，134—135．
[22] 宗祈．小儿过敏性哮喘的发病机制及其治疗：J：实用儿科临床杂志，2000，1 5(3)：175—176
[23] Turner CR．AndensenCJ，Smilh WB.et al.Chacon trozatron of a pnmate model of asthma using anti-allergy／anti－asthma agents[Jl Inflamn Res．1996．45l5)：239-245
［关键词］哮喘; T淋巴细胞, 辅助诱导; 白细胞介素类
许多研究表明，哮喘是一种免疫性疾病，其中T淋巴细胞控制着炎症反应［1］。近年来的研究认为辅助性T淋巴细胞（T helper cell, Th）两种亚型Th1、Th2的失衡是哮喘发病的重要机制［2］。Th1和Th2之间存在着交互调节的关系［3］，即Th1/Th2功能平衡。近年的研究进一步阐明了Th1/Th2类细胞因子失衡学说。现就此作以综述。
1 Th1/Th2平衡
1.1T细胞的分类
根据分泌细胞因子的种类可将CD4细胞分成Tho和Th3两类细胞 。ThO细胞叉可分化成Thl、Th2细胞。Thl主要分泌IL-2、IL-12、IFN一7等，通常称为Thl类细胞因子． Th2细胞主要分泌lL_4、IL-5 IL-9 IL-10、IL-1 3和GM—CSF．统称为Th2类细胞因子。Th1主要介导细胞免疫应答和迟发性超敏反应（炎症反应），并辅助B细胞产生与吞噬作用有关的抗体（IgM、IgG、IgA），但不产生IgE。Th2主要介导体液免疫应答，辅助B细胞合成IgE，主要负责非吞噬作用的宿主防御功能；之后，Maggi等［4］发现，人类也有类似小鼠的Th1和Th2亚群。Thl Th2起源于同一前体细胞一ThO细胞。Th0细胞可以产生IL-3、GM—CSF、TNFa、IL-2、IFNr、IL－4和IL－l等细胞因子．正常情况下，Th0按一定比例向Thl、 Th2分化．两者处于相对平衡状志．Th1和Th2之间的动态平衡对维持机体的正常功能十分重要［5］。机体受到异常抗原刺激时．上述平衡被打破，Thl、Th2细胞中某亚群功能升高，而另一亚群功能降低，即可引起异常的免疫应答 在哮喘的发病机制中．Th2细胞功能升高．而Thl细胞功能降低。
1.2对哮喘起重要作用的细胞因子简介
IL一4：主要由Th2细胞产生，也可来源于嗜酸性粒细胞及嗜碱、肥大细胞系。辅助Thp细胞向Th2型分化；诱导伴随I型高敏反应的IgE 自B细胞的释放。直接作用于靶细胞而使气道产生哮喘样改变。在过敏性疾病及特应性哮喘中水平升高。
IL一5：由Th2细胞产生，导致嗜酸性粒细胞增多，被认为是哮喘中嗜酸性粒细胞增多及气道高反应性的重要因素。
IL一10：由Th2细胞及巨噬细胞产生，也可由多种其它细胞产生；作用广泛，不仅有免疫抑制作用，也有免疫刺激作用。虽然通常认为它导致了哮喘的炎症过程，但它仍有可能通过抗炎作用对哮喘发挥有利影响。
IL一12：由包括B细胞、单核／巨噬细胞及树突状细胞在内的抗原呈递细胞产生。抑制Thp细胞向Th2细胞分化；增强了Th1途径；减少了抗原诱导性的嗜酸粒细胞增多、IgE合成及支气管高反应性。
IL一13：由激活的CD4 、CD8 T细胞产生；作用类似于IL一4， 除了它不能激活人类T 细胞以外。干扰素一7(IFN一7)：由Th1细胞、CD8+T细胞及自然杀伤细胞产生；抑制了抗原诱导性的嗜酸粒细胞增多；对Th2细胞的生长起下调作用；减少IgE合成。
1.3与Th1/Th2平衡有关的细胞因子
IFNγ、IL4分别是Th1和Th2细胞的特征性细胞因子［6］。有学者提出，可反映Th1/Th2细胞免疫应答模式的具代表性的细胞因子为IL4/IFNγ［7］。IL4和IFNγ分别为IgE的正负调节因子，Th2分泌IL4对IgE合成有正调节作用，而Th1分泌IFNγ则起负调节作用，少量IFNγ能完全阻断IL4对IgE合成的促进作用。IL4和IFNγ比例的失衡，是哮喘患者体内IgE合成过多的主要原因［8］。过多的IL4或IFNγ的缺乏可以引发IgE反应，相反增加IFNγ的浓度或降低IL4水平可抑制上述过程［9］。有些学者［10］提出，IL12/IL13产生失衡是哮喘Th2优势免疫反应的基础，IL12和IL13对支气管哮喘的异常免疫起了关键作用。如何调整两者的平衡也是哮喘治疗的一个方向。
2 Th1/Th2 失衡与哮喘
2.1哮喘形成于生命早期 很多研究证实哮喘形成于生命早期，由于在子宫内暴露于某种因素，反应性引起Th1/Th2比例关系趋向于Th2占优势［11］。一项在公立学校的学生中进行的调查显示：儿童中哮喘及喘病的高罹患率源于母亲怀孕期间的吸烟习惯［12］。对挪威奥斯陆出生的2 531名儿童进行的一次长达4年的队列人群调查结果显示：怀孕期间的子宫合并症（如产前出血、宫缩提前、胎盘机能不全及子宫生长受限）加大了儿童期患哮喘及过敏性鼻炎的危险性，而妊娠相关的合并症（如剧吐、妊高征及先兆子癫）却无此作用［13］。
2.2气道炎症过程 哮喘是一种下呼吸道的慢性炎症性疾病，它代表着炎症细胞与常驻细胞间错综复杂的相互作用。嗜酸性粒细胞(eosinophilic granulocyte, Eos)、肥大细胞(mast cell, MC)及淋巴细胞是哮喘时气道的主要炎症细胞。由CD4+T淋巴细胞介导的免疫应答在气道炎症进展中起到至关重要的作用。虽然机制复杂，但简而言之，哮喘的表现型实际上取决于CD4+T淋巴细胞的两个亚群――Th1及Th2细胞之间的平衡变化关系。不同类型的外界刺激引发机体不同类型的免疫防御，并且引起Th0细胞向Th1或Th2细胞分化。Th1细胞主要负责吞噬外来物及防御普通细菌感染；而当感染中遇到较大的病原体（如蠕虫）而不能被吞噬时，Th2细胞被激活。人们观察到Th2优势是特应性哮喘形成及进展的关键性机制，但哮喘的表现型并非由Th2细胞数量的单独性升高决定，而是由于Th1/Th2比例关系趋向于Th2占优势。来源于Th1的细胞因子可抵消Th2细胞产生的细胞因子之作用，并可减弱过敏性炎症［14］。有研究发现，患儿发作期Th1/Th2比值升高明显，当哮喘呈恢复期时Th1/Th2比值下降，但高于正常儿童，并且Th2亚群数目越多，Th1亚群数目越少，哮喘的发病程度越重［15］。Th1/Th2细胞之间处于相互抑制状态，正常情况下，Th1/Th2细胞处于恒定状态，哮喘患者Th1细胞功能下降，Th2细胞功能异常增高，导致大量炎症因子生成，包括细胞因子分泌紊乱，如IFNγ生成不足，IL4、IL5分泌增多，IgE、IgG4重链同种型转换，促进MC、Eos生长和分化。最终形成以IgE依赖为特征的速发型变态反应及以嗜酸细胞浸润为主的慢性气道炎症，即迟发型哮喘反应（late asthma reaction, LAR）［16］。哮喘动物模型的研究进一步阐明了Th2细胞和哮喘的关系。有研究证实，Th2细胞可以在接触过敏原后激活炎症过程，引起Eos浸润和黏液的高分泌，并导致气道高反应性（airway hyperresponsiveness, AHR）［17］。
2.3气道重建 气道重建（remodeling）又称气道重塑，是一个集合性术语，特指哮喘患者气道壁结构的改变不同于正常气道组织学改变，在哮喘患者气道中除有炎性细胞浸润外主要表现为上皮脱落、气道平滑肌层的增生和肥大及基底的增厚及其玻璃样变［18］。有研究表明，Th1、Th2的失衡是肺部紊乱和肺纤维化的基本原因［19］。气道重塑是气道受到慢性炎症反复刺激的结果［20］，细胞因子、可溶性生长因子等在其中发挥重要作用。转基因大鼠高表达IL4、IL5、IL13和IL9等Th2源性的细胞因子，表现为同样的上皮炎症，主要是Eos浸润、黏液分泌增加、AHR和气道平滑肌细胞增生及胶原的沉积，提示Th2源性的细胞因子既可以引起气道炎症，也可以导致气道重塑的发生［21］。
3 Th1/Th2失衡与哮喘治疗新动向
董宗祈指出，Thl／Th2细胞间的失衡，Thl型细胞因子，IFN－r的减少．Th2细胞分泌前变应细胞因子IL4、1L-5、IL-13增多，是哮喘发病的关键机制[22]
目前治疗哮喘的方法很多,仍不能脱离糖皮质激素和b2一R兴奋剂吸入疗法。用药时间长，产生不可避免的副作用。从调整Thl／Th2失衡着手有望探索到新疗法。分子水平的研究发现，特异性免疫治疗的机制是调整Th1／Th2免疫应答的失衡。公认机制为：造成CD4T细胞无反应性或凋亡．使T细胞出现无能反应，以致出现免疫耐受性．并保护特异性Thl细胞使其占优势．从而达到Th1/Th2比例失衡的应答正规化。正规化的证据是IL-4和IL-5显著减少，lgE下降．IL-2、IL-12和INF-r 显著上升，lgG4上升．最终降低了对变应原的反应。由于IL-4在调整lgE同型转换方面有着十分重要的作用．因此成为引人注目的药靶。。IL-12是免疫早期诱导Th1细胞合成的最早的细胞因子，可促使ThO细胞转化为Th1细胞，促使Thl类细胞因子的释放，抑制IL-4合成 。Turner等[23]采用灵长类动物模型考察了rIL-12对慢性哮喘的治疗价值。结果发现，rIL-l2能够阻断动物的呼吸道高反应性从而表明：IL-12有可能成为慢性哮喘治疗的一种新生物制剂。
[参考考文献］
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[18]戚好文．哮喘气道重建—— 支气管哮喘研究中所面临的挑战[J]．第四军医大学学报，2002，23(13)：l153—1154．
[19] Keane M P，Stricter RM ． The importance of balanced pro—-inflam matory and anti—。inflamm atory mechanisms in diffuse lung disease[J]．Respir Res．2002，3(1)：5．
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[23] Turner CR．AndensenCJ，Smilh WB.et al.Chacon trozatron of a pnmate model of asthma using anti-allergy／anti－asthma agents[Jl Inflamn Res．1996．45l5)：239-245
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