欧盟于2010年1月宣布暂停西布曲明的上市许可，之后美国也逐渐加强对这种药的限制并于10月8日宣布该药退市。2010年10月30日，国家食品药品监督管理局正式发布通知，要求停止生产销售西布曲明制剂及原料药，至此国内以曲美为代表的西布曲明制剂开始了集体下课之路，各界唏嘘声一片，究竟该怎样去理解和看待西布曲明撤市的是是非非，请随我们走入本期丁香观察，听听国外专家的声音……
事 件 回 放
关于停止生产销售使用西布曲明制剂及原料药的通知
近年来，欧盟、澳大利亚等国家和地区进行了一项旨在研究西布曲明心血管不良事件的国际多中心临床研究，结果显示使用该药可增加受试者严重心血管风险。为保障公众用药安全，国家食品药品监督管理局组织相关专家对西布曲明在我国使用的安全性进行了评估，认为使用西布曲明可能增加严重心血管风险，减肥治疗的风险大于效益。
根据《药品管理法》第42条和《药品管理法实施条例》第41条，现决定停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件，已上市销售的药品由生产企业负责召回销毁。 请各级食品药品监督管理部门立即通知辖区内相关药品生产、经营和使用单位，并监督落实各项要求。
根据《药品管理法》第42条和《药品管理法实施条例》第41条，现决定停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件，已上市销售的药品由生产企业负责召回销毁。 请各级食品药品监督管理部门立即通知辖区内相关药品生产、经营和使用单位，并监督落实各项要求。
国家食品药品监督管理局
二〇一〇年十月三十日
二〇一〇年十月三十日
背 景 知 识
关于西布曲明
盐酸西布曲明最早用于治疗抑郁症，但在其临床应用过程中，人们发现其减轻体重的作用明显强于其抗抑郁作用。做为减肥药的西布曲明(商品名"诺美婷")由雅培公司开发，1997年获FDA批准推向市场，2000年获准在我国上市。由于减肥市场巨大，诺美婷上市后的市场表现迅速引起国内厂家的仿制热潮，除了太极集团的曲美、南京长澳制药的澳曲轻、西安圣威制药的曲婷等还有可秀、赛斯美、浦秀、亭立、奥丽那、曲景、新芬美琳、希青、申之花、衡韵、苗乐、诺美亭等西布曲明制剂上市。
西布曲明属于中枢兴奋药。适用于饮食控制和运动不能减轻和控制体重的肥胖症治疗。推荐用于体重指数（BMI）≥30kg/m2，或≥28kg/m2同时伴有其它危险因素如糖尿病、血脂异常等的肥胖症患者。伴随口干、厌食、失眠、便秘等不良反应。SCOUT研究结果显示西布曲明可增加心血管的风险（包括非致死性心梗，非致死性卒中，可复苏的心脏骤停，心血管死亡等），减肥治疗的风险大于效益。
西布曲明在中国
曲美作为西布曲明在国内最著名的仿制品种，2000年问世以来市场表现一直良好，02年在“黄色风暴行动”等市场营销拉动下，销量迅速攀升上4亿，几乎把持国内减肥药市场的一半份额，而07年太极集团为曲美投入的广告费为1.5亿元，但尽管作为处方药物，但在深入人心的国际明星广告大手笔和买一送一等大幅度的市场优惠活动，以及药店顺畅购买的有利条件下，不少人甚至是医药人士也以为曲美是一种保健品。
先于SFDA的公告，太极集团于10月25日实施曲美全国召回方案，并发表了安全性申明表示曲美是太极集团经过国家药品监督管理局正式依法注册，生产质量完全符合国家标准的合格产品，而中国消费者服用曲美的疗程和体质与“scout实验”中受试者有所差异。在中国按说明书服用曲美均是安全有效的。
2004年1月1日至2010年1月15日，国家药品不良反应监测中心病例报告共收到西布曲明相关不良反应报告298例，主要不良反应表现为心悸、便秘、口干、头晕、失眠等。多为说明书已载明的不良反应，目前无死亡病例。
先于SFDA的公告，太极集团于10月25日实施曲美全国召回方案，并发表了安全性申明表示曲美是太极集团经过国家药品监督管理局正式依法注册，生产质量完全符合国家标准的合格产品，而中国消费者服用曲美的疗程和体质与“scout实验”中受试者有所差异。在中国按说明书服用曲美均是安全有效的。
2004年1月1日至2010年1月15日，国家药品不良反应监测中心病例报告共收到西布曲明相关不良反应报告298例，主要不良反应表现为心悸、便秘、口干、头晕、失眠等。多为说明书已载明的不良反应，目前无死亡病例。
关于SCOUT实验
西布曲明面世之后尽管学术界一直对此类药物的风险效益存在异议，却由于一直缺乏针对该类药品的大样本权威试验数据作为支持，而西布曲明随后也始终在市场和学术界的争议中存在10余年。此次西布曲明的退市缘于欧洲药监局开始了一个被称为SCOUT的项目。
SCOUT（Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial）名为“西布曲明心血管终点试验”，是由欧盟人用药品专家委员会批准，雅培公司开展的上市后研究。这项随机、双盲、安慰剂对照研究始于2002年，长达约6年，注册了约1万名55岁及以上、超重或肥胖、并已有心血管疾病史或Ⅱ型糖尿病史、或还存在其他心血管疾病风险的受试者，用于评估使用西布曲明后体重下降对心血管的影响。SCOUT研究结果显示西布曲明3年平均减重仅为约2.7公斤，而由此引发的死亡和心血管事件（包括非致死性心梗，非致死性卒中，可复苏的心脏骤停，心血管死亡等）上升了约16%，减肥治疗的风险大于效益——这也直接促成了欧美随后对西布曲明的退市限令。
SCOUT（Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial）名为“西布曲明心血管终点试验”，是由欧盟人用药品专家委员会批准，雅培公司开展的上市后研究。这项随机、双盲、安慰剂对照研究始于2002年，长达约6年，注册了约1万名55岁及以上、超重或肥胖、并已有心血管疾病史或Ⅱ型糖尿病史、或还存在其他心血管疾病风险的受试者，用于评估使用西布曲明后体重下降对心血管的影响。SCOUT研究结果显示西布曲明3年平均减重仅为约2.7公斤，而由此引发的死亡和心血管事件（包括非致死性心梗，非致死性卒中，可复苏的心脏骤停，心血管死亡等）上升了约16%，减肥治疗的风险大于效益——这也直接促成了欧美随后对西布曲明的退市限令。
国 法 一 览
《 药品管理法实施条例》
第四十一条：国务院药品监督管理部门对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品批准证明文件。
《 药品管理法 》
第四十二条 ： 国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。 已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理。
各 国 反 应
2002年，意大利卫生部宣布暂停以西布曲明为主要成分的减肥药的销售，原因是2年间该药导致50例不良反应事件,并有2例死亡。同年西布曲明重返意大利市场，条件是需要更改说明书，增加一些特定的限制内容
2005年欧盟就将含有西布曲明的减肥药纳入“警告类药物”
2007年日本提醒公众慎用这类减肥产品
2010年1月21日，欧洲药品管理局（EMA）建议在欧盟范围内暂停西布曲明上市许可
英国基于欧盟的评估结果，要求企业停止西布曲明的销售
澳大利亚医疗产品局（TGA）强调了西布曲明产品说明书中已有的建议，新添加了有关对SCOUT研究的描述信息和一项警告，即建议患者在使用西布曲明适当疗程后没有减肥效果应停止用药，并要求企业发布了致医务人员的信，警告西布曲明相关风险。
美国食品药品监督管理局（FDA）要求企业在西布曲明的说明书中加入新的禁忌，包括冠脉疾病、中风、短暂性脑缺血发作、心律失常等
2010年10月8日FDA宣布西布曲明退市
2010年10月30日SFDA决定停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用
2005年欧盟就将含有西布曲明的减肥药纳入“警告类药物”
2007年日本提醒公众慎用这类减肥产品
2010年1月21日，欧洲药品管理局（EMA）建议在欧盟范围内暂停西布曲明上市许可
英国基于欧盟的评估结果，要求企业停止西布曲明的销售
澳大利亚医疗产品局（TGA）强调了西布曲明产品说明书中已有的建议，新添加了有关对SCOUT研究的描述信息和一项警告，即建议患者在使用西布曲明适当疗程后没有减肥效果应停止用药，并要求企业发布了致医务人员的信，警告西布曲明相关风险。
美国食品药品监督管理局（FDA）要求企业在西布曲明的说明书中加入新的禁忌，包括冠脉疾病、中风、短暂性脑缺血发作、心律失常等
2010年10月8日FDA宣布西布曲明退市
2010年10月30日SFDA决定停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用
丁 香 专 访
西布曲明事件后丁香园专访了加拿大和英国的两位医学专家，这两位专家关于sibutramine和SCOUT的文献分别发表在07年的LANCET和05年的EUROPEAN HEART JOURNAL SUPPLEMENTS上，文献被引用次数位居全球前十。
Dr Raj S Padwal MD(Department of Medicine, University of Alberta Hospital, Edmonton, AB, Canada)
Q：西布曲明于1997年被批准上市，在您的一篇论文中就提到截止到2007年所有的减肥药临床试验都受受试者高撤出率的影响并缺乏相关发病疾病率和死亡率的数据。在缺乏大量的临床安全数据的支持下您是否觉得西布曲明被批准上市有些早？
A：I think that there have been enough problems with antiobesity drugs (sibutramine, rimonabant, phen-fen, aminorex and others) that performing moribidity and mortality trials (mortality, cardiovascular endpoints) should be mandatory.In order to speed up the release of potentially useful drugs and because such trials take a long time to conduct, I feel that drugs should still be approved. But, as a condition of approval, these studies should be done. It took too long (13 years) for the scout trial to be performed in my opinion. One should be able to perform these studies within about 5-7 years of release, especially if they are planned prior to release of the drug.
Q：EMA于2010年1月27建议在欧盟暂停含西布曲明药品的市场许可，FDA 10月8日才宣布停止处方和使用西布曲明的建议，您是否认为FDA的决定显得有些滞后，您认为FDA推迟做决定主要是基于什么样的想法？
A：The FDA decision is based upon the results of the scout trial. This study was conducted in response to the emea’s concerns about the safety of the drug. I’m guessing that emea was able to review the study data earlier than the FDA and, hence the decision came earlier.
I don’t feel that theFDA’s decision was overly delayed. I think that they needed to review all of the evidence themselves and come to an independent conclusion.
I think that they are concerned about potential cardiovascular toxicity. The scout trial was published in the new england journal of medicine this year (volume 363 page 905). the drug significantly increased the risk of the primary endpoint, which was a composite endpoint of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, resuscitation after cardiovascular arrest and death).
I have stopped using sibutramine. Even before these results I rarely used it because I was waiting for the results of scout. I would recommend that the drug not be used.
Prof. W. Philip T. James （Hon. Professor of Nutrition, London School of Hygiene and Tropical Medicine .President, International Association for the Study of Obesity (IASO))
Q：FDA和EMA基于SCOUT实验的结果对减肥药西布曲明采取了召回的政策。您对FDA和EMA对西布曲明召回政策怎么看？国外是否也有类似的减肥药在进行或者什么样的药物才能进行类似SCOUT的大型的临床实验研究？
A：At the moment the FDA and EMEA seem to be taking an extremely cautious approach to obesity drugs in part because these may be taken by hundreds of millions of people who may have a variety of complications e.g. diabetes and cardiovascular disease. It is noteworthy that the FDA has not accepted the use of a combination of topiramate and phentermine and they are about to give their opinion on another combination of naltrexone and bupropion.
The approach to sibutramine is really very interesting. We observed an increased risk of non fatal heart attacks and strokes in those SCOUT patients who should never have taken the drug in the first place. The regulatory agencies, however, considered it entirely correct to extrapolate backwards to people at lower risk even though they do not do this for many other drugs where they see benefit in some groups of patients but exclude the use of the drug in other higher risk groups. It is therefore clear to me that the normal FDA and EMEA officials and their advisors do not believe that weight loss as such is very important and consider benefit really in terms of lowering death and cardiovascular incidence rates.
Actually we had very low death rates in SCOUT and this surprised us given how we recruited such high risk patients. We are now looking at the relationship between weight loss and mortality and morbidity for the whole SCOUT group to assess the value of weight loss as such.
There are a number of drugs in development but now if there is any sign of a higher blood pressure or pulse rate in the active treatment group we think they will ask for a SCOUT like trial testing for cardiovascular events.
We did find a lower event rate depending on weight loss but were not allowed to include this in the New England Journal paper as the analysis was not done on only the randomised groups - we will set this out in detail later.
丁 香 调 研
丁香园设计了小调查“关于西布曲明，你了解多少？”。从调查结果看近40%的参与者是通过广告促销等得知西布曲明的，而近70%的医药人士并不知道西布曲明是处方药；近70%的人支持SFDA宣布西布曲明在国内撤市的决定。
丁香传声
SFDA宣布西布曲明中国撤市后，丁香园内战友进行了激烈的讨论。
战友“ kai67419 ”提出疑问：SFDA做出这个管理决定的技术理由是什么，有没有中国人自己的不良反应的流行病学监测资料？国内厂家仅是相日常用品一样进行停止销售的处理，他们为何这样顺从地连自己的产品的不良反应数据都不提供就执行了？
战友“blueskychina”认为：SFDA对西布曲明的行动没有什么不当之处，并提到：一般来说对很多药物不一定FDA发出停止销售其他国家都要跟进，除非是证据很明确的非常严重的不良反应。对于西布曲明，好像EMA很早就反对和停止其销售了，但是FDA作出的决定迟了很多很多，他们内部的意见也很不一致。
战友“bapijn”表示：我不相信国内没有因为服用该药导致相关不良反应的病人，只是平时我们的医生，我们的药监部门重视不够，或者说压根就不知道有这不良反应。 希望以后药监部门在这个不良反应的监测中发挥更为积极的作用，不要看别人说了，这药不好，封杀之，你也封杀，虽然你这样做是对的，但是你要给出你自己的理由和根据。
战友"wangshuping"表示：处方药为何药店畅销？太极集团的“曲美”、南京长澳制药的“澳曲轻”、西安圣威制药的“曲婷”等含西布曲明产品大约都在2000年前后上市，这些药品应该都是处方药，必须经医师处方用药。但是，实际情况是一般医院很少销售这些药，基本上都是通过社会药店按非处方药的模式——广告营销。要说监管不力或生产厂家有过错，这能算上一说。正是因为在这种广告营销模式影响下，不少人以为“曲美”等只是一种保健品，而不是处方药，才有这么多人毫无顾忌的使用。如果说，一个药品上市，本来就存在着不可预知的风险，发现不良反应后，及时退市是一个正常路径的话。但是，将处方药按非处方药的模式营销，则是违反《药品管理办法》的。政府药品监管部门的监管不力，还不仅仅表现在“曲美”门，现在社会药店处方药随便买卖是一个非常普遍的现象。所以，“曲美”撤市之后，我们更应该关注的是处方药与非处方药分类管理问题。这才是保证民众用药安全的正事。
战友“32255566”提到： 这不仅仅只是处方药与非处方药分类管理问题，即使是作为OTC它也出格了，这是整个药品市场的规范问题，试想如果我们的高血压药，或者乙肝治药等这类在分部广、患者多的，都像这么包装，换一个像灵丹妙药的商品名，都打着药到病除的广告，我们的卡托普利，利血平都能重新焕发出生机！但是不知情的国民，我们的医药产业又会变成什么样呢？
战友“ kai67419 ”提出疑问：SFDA做出这个管理决定的技术理由是什么，有没有中国人自己的不良反应的流行病学监测资料？国内厂家仅是相日常用品一样进行停止销售的处理，他们为何这样顺从地连自己的产品的不良反应数据都不提供就执行了？
战友“blueskychina”认为：SFDA对西布曲明的行动没有什么不当之处，并提到：一般来说对很多药物不一定FDA发出停止销售其他国家都要跟进，除非是证据很明确的非常严重的不良反应。对于西布曲明，好像EMA很早就反对和停止其销售了，但是FDA作出的决定迟了很多很多，他们内部的意见也很不一致。
战友“bapijn”表示：我不相信国内没有因为服用该药导致相关不良反应的病人，只是平时我们的医生，我们的药监部门重视不够，或者说压根就不知道有这不良反应。 希望以后药监部门在这个不良反应的监测中发挥更为积极的作用，不要看别人说了，这药不好，封杀之，你也封杀，虽然你这样做是对的，但是你要给出你自己的理由和根据。
战友"wangshuping"表示：处方药为何药店畅销？太极集团的“曲美”、南京长澳制药的“澳曲轻”、西安圣威制药的“曲婷”等含西布曲明产品大约都在2000年前后上市，这些药品应该都是处方药，必须经医师处方用药。但是，实际情况是一般医院很少销售这些药，基本上都是通过社会药店按非处方药的模式——广告营销。要说监管不力或生产厂家有过错，这能算上一说。正是因为在这种广告营销模式影响下，不少人以为“曲美”等只是一种保健品，而不是处方药，才有这么多人毫无顾忌的使用。如果说，一个药品上市，本来就存在着不可预知的风险，发现不良反应后，及时退市是一个正常路径的话。但是，将处方药按非处方药的模式营销，则是违反《药品管理办法》的。政府药品监管部门的监管不力，还不仅仅表现在“曲美”门，现在社会药店处方药随便买卖是一个非常普遍的现象。所以，“曲美”撤市之后，我们更应该关注的是处方药与非处方药分类管理问题。这才是保证民众用药安全的正事。
战友“32255566”提到： 这不仅仅只是处方药与非处方药分类管理问题，即使是作为OTC它也出格了，这是整个药品市场的规范问题，试想如果我们的高血压药，或者乙肝治药等这类在分部广、患者多的，都像这么包装，换一个像灵丹妙药的商品名，都打着药到病除的广告，我们的卡托普利，利血平都能重新焕发出生机！但是不知情的国民，我们的医药产业又会变成什么样呢？
药物的召回在任何国家都是非常谨慎和严肃的事情。Raj S Padwal博士并不觉得FDA的表态显得滞后，他表示FDA需要仔细回顾、评估并独立地做出自身的决定。从对W. Philip T. James教授的采访中我们也可以看到欧美国家对药品上市后的不良反应监测是十分慎重和及时的，对公开发表的文献审核则非常严谨。SFDA经过几番权衡”艰难“的做出了跟进欧盟和美国FDA的决定，宣布召回销毁西布曲明，有人戏称SFDA为Second FDA，然而SFDA1993年才成立，国家ADR中心的历史则更短，要求其用属于自己的强大的监测数据说话不免有些不大现实。抛却种种力所不能及的弱点，中国最具代表的西布曲明减肥处方药“曲美”披着“保健品”的外衣大张旗鼓的宣传并畅销10年，广告力度之大之醒目持续之久却并没有的得到应有的管制，不得不说是监管部门的失职。 一个曲美倒下了，我们不希望千千万万的“曲美”以它曾经华丽却不“实在”的姿态再次进入人们的视线，我们希望SFDA能尽快强大，真正完善药品监测各项制度，可以用独立可信的数据和事实说话。
