也许是天妒英才,苹果帮帮主史蒂夫·乔布斯,一位兼具远见与创意的天才在2011年10月6日离开了我们。以改变世界为矢愿的他,除了缔造一系列灿烂夺目的商业神话,还将一种罕见的疾病——胰腺神经内分泌瘤(简称pNET)带入了公众视野。夺走乔布斯生命的pNET究竟是怎样一种疾病?这种疾病的诊疗又有哪些新进展呢?让我们一同步入揭秘之旅,解开乔布斯留给我们的谜团。你对pNET了解多少?>>欢迎参与胰腺神经内分泌瘤(pNET)认知情况调查, 赢取贴心奖品。
追溯:“谁”带走了乔布斯?
iPod、iPhone、iPad、iMac。这些在全世界拥有万千粉丝的产品背后有一个更加光芒四射的名字——史蒂夫·乔布斯。然而,这位备受瞩目的巨星却在最灿烂的时候陨落,只留给世人无限的唏嘘与缅怀。
生命之火渐渐黯淡
生命之火渐渐黯淡
一切还要从2003年10月的一天说起。那天乔布斯偶遇自己的泌尿科医生。由于乔布斯需要在苹果和皮克斯两头奔忙,过度劳累使他患上了肾结石,医生趁此机会让乔布斯做一下肾脏和输尿管的CT扫描。这次扫描显示肾脏没有问题,但却发现胰腺有一层阴影。
      在医生的强烈要求下,乔布斯进行深入检查,检查结果是个坏消息!胰腺发现肿瘤。当时就有一位医生建议他尽快安排好后事,换言之,乔布斯只剩下几个月的生命了。为了确诊,进行了内窥镜活检。好消息传来:乔布斯患上的不是胰腺癌而是胰腺神经内分泌瘤,这种疾病非常罕见,由于肿瘤生长较慢,患者的生存期相当长。
现有措施无力回天
现有治疗措施回天无力
医生迅速为乔布斯制定了周详的治疗计划,但是作为一名禅宗佛教徒,乔布斯平日里只吃鱼、鸡蛋、牛奶以及蔬菜。信仰使他做出了采用饮食控制而非手术的治疗选择。显然,这种偏方不能阻止病魔的脚步。第二年,乔布斯不得不接受了摘除肿瘤的手术。事后,不少医学界人士都认为这10个月的时差或许是乔布斯提前离世的原因。此后,乔布斯接连在瑞士尼巴塞尔大学接受了一种新型的放射疗法,但于事无补。2009年4月乔布斯不得不在美国孟菲斯卫理公会大学附属医院移植研究所接受了肝脏移植手术。遗憾的是,尽管接受了多方法治疗,但乔布斯最终依然没有逃过复发的魔爪。2011年10月6日晨,苹果公司对外宣布,乔布斯与世长辞。
探秘pNET:最熟悉的陌生人
病灶在胰腺
病灶在胰腺
乔布斯离世消息的传出,留给世人的除了震惊与遗憾,还有若干谜团和疑惑。深感震惊的是钟爱苹果产品的广大果粉和IT业界。而那些看似与苹果并无交集的医生听闻此消息后的反应不仅仅是惊讶,更有一丝迷惑。何来迷惑?因为,曾有一度在网络盛传的讣闻中,乔布斯的死因被归咎于胰腺癌。而胰腺癌,素来“享有”着癌中之王的恶名。即使有机会接受手术,中位生存期也只有15-19个月,5年生存率仅为20%。而乔布斯居然坚持了整整8年,这简直就是一个奇迹。
       随着后续消息的逐渐明朗,这个谜团才被真正解开。公众才真正了解到,带走乔布斯的并非胰腺癌,而是胰腺神经内分泌瘤(pNET)。这两种疾病虽源自同一屋檐下——胰腺,但发病机理却是截然不同的。
pNET才是真凶
pNET才是真凶
对人体消化系统稍有了解,都知道胰腺的结构与功能。胰腺是人体仅次于肝脏的第二大消化腺,结构上分为外分泌部和内分泌部两部分。胰腺外分泌部每天约分泌1000毫升胰液,这对食物的消化和吸收是不可缺少的。而内分泌的主要功能就是分泌胰岛素。
       胰腺神经内分泌瘤(pNET)的发病源头就是胰岛内分泌细胞。pNET属于神经内分泌瘤的一种,是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤,可发生于全身各个部位。一般认为,pNET 生长缓慢。近年来的研究发现,pNET易发生远处转移,局限于胰腺的仅占14%。发生局部转移占22%,远处转移更高达64%。
       目前的流行病学调查显示,pNET发病率约为0.3/10万,仅占胰腺肿瘤不到10%。尽管pNET的发病率近年来呈稳步上升态势,但总体而言,它是一种罕见病。无怪乎当年乔布斯病情刚曝光时,很多人将错将胰腺癌当做了“刽子手”。
       根据临床症状表现不同,pNET可分为功能性和非功能性。功能性的pNET包括:胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等。值得一提的是,尽管pNET的预后好于胰腺癌, 但是一旦肿瘤发生转移其恶性程度相当高。因此对于pNET的规范化诊疗也成为了近年来医学界的一大热点。
解析:pNET诊断共识亟待全球推广
相对于胰腺癌的凶险,pNET是相对“善良”的疾病。这也是乔布斯能够在确诊后仍坚持8年的重要原因之一。不过长期以来,神经内分泌肿瘤在命名和分类上存在不少混乱,早期诊断的比例仍然偏低,转移性神经内分泌肿瘤的致死率一直居高不下。为了解决胃肠胰神经内分泌肿瘤命名和分类上的混乱,以确保患者得到最理想的治疗,需要有规范的诊断。2010年11月27日在北京召开了第一届“中国神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家研讨会”,到会的病理学家对胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断草案进行反复讨论和修改,并达成了共识。
病理诊断
病理诊断是确诊pNET的标准方法。NET细胞多弥漫性或局灶表达神经内分泌分化标志物如嗜铬素(CgA)或突触素(Syn)。诊断功能性NET还需参考临床信息。在NET病理诊断中需至少包括以下几点。①病灶定位、大小、距切缘距离(若为手术切除标本);②病灶分类;③分级(Gl、G2或G3);④相应的TNM分期;⑤根据临床信息提供细胞类型和功能状态。完整的病理信息对判断肿瘤预后及制定治疗方案起重要作用。
影像学检查
影像学检查也是诊断pNET的主要手段之一。CT及MRI对软组织病灶诊断灵敏度高,可用于疾病的诊断、术前分期、疗效评估及随访等。由于NET肿瘤细胞表面不同程度表达生长抑素受体.故生长抑素受体显像可通过将放射性核素与生长抑素偶联,利用配体对受体的特异性识别定位肿瘤细胞,以发现微小原发灶及远处转移病灶,超声内镜可诊断直径在0.3-0.5cm的微小病灶。并可通过细针穿刺获取病理信息。
分子标记物
由于高度的异质性,pNET目前尚无特异性分子标志物。对于临床高度怀疑者,可应用免疫组化检测患者血浆中嗜铬粒蛋白A(简称CgA)含量。CgA是NET诊断标志物之一,其诊断灵敏度及特异度在70%-80%。增殖活性标志物也是必检项目,一旦确定肿瘤的神经内分泌性质后,需要按肿瘤增殖活性进一步分类和分级。不推荐使用增殖细胞核抗原作为增殖活性的标志物。

病理诊断

 

 

影像学检查

 

 

分子标记物

肿瘤的治疗犹如一场与时间的赛跑,这个过程争分夺秒。快速准确规范的诊断就如同快速起跑,能够在很大程度上左右疾病最终的治疗效果,有助于最终向治疗目标发力冲刺。如果在诊断之初便走错方向,那么结果也将南辕北辙。因此,一系列已问世的pNET诊断共识亟待在全球范围内推广。这需要与pNET诊断相关的科室,比如肝胆胰外科、放射影像科、病理科、肿瘤科、消化科、内分泌科等科室医生的共同努力。
突破:靶向药物为pNET患者带来新生
舒尼替尼一枝独秀
手术治疗是首选
乔布斯的亲身经历告诉我们,就目前的研究与临床实践而言,手术切除、放射治疗、药物治疗以及肝移植等多种方法的综合治疗是pNET的主要治疗手段。目前,外科手术目前仍是pNET的首选治疗方法。 根据肿瘤大小和位于胰腺的部位不同, 而采取不同的手术方式。 其主要术式包括肿瘤局部切除术、区域淋巴结清除术、胰体尾切除术、胰腺节段切除术及胰十二指肠切除术等。对于伴有肝转移而不能根治性切除的恶性pNET患者,可行减瘤术、胃肠道短路术或肝移植术等。
舒尼替尼一枝独秀
近年来,随着基础研究的深入,基于特定靶点的肿瘤治疗方法已经走出实验室,给患者带来新的希望,pNET的治疗同样不例外。继FDA批准舒尼替尼用于治疗分化良好的晚期pNET之后,SFDA也批准舒尼替尼治疗不可切除的、转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)这一适应证,这不仅是我国首个用于pNET成年患者的靶向药物,同时也是舒尼替尼在我国获得的第三个适应证(2007年10月舒尼替尼获准进入我国,适应证为用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤和不能手术的晚期肾细胞癌)。
      舒尼替尼之所以能在pNET靶向治疗的“竞跑”中拔得头筹,盖因它具备了多重优势。众所周知,实体瘤的进展及转移与新生血管是密不可分的,pNET也是如此。这一过程中,血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)是血管生成的“关键者”。而舒尼替尼是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂,可通过过抑制PDGFRα和β、VEGFR2和3以及干细胞受体(c-kit)等多个靶点,从而产生全面的抗血管生成和抗肿瘤作用。
确凿证据奠定坚实基础
确凿证据奠定坚实基础
这些强大全面的抗肿瘤活性已经分别通过动物实验、临床前研究以及临床研究得到了肯定。在RIP-Tag转基因小鼠体内进行的试验证实,舒尼替尼可通过减少血管内皮细胞密度并降低周细胞覆盖,来减缓动物体内pNET的生长,而且给药5周后,小鼠肿瘤负荷降低65%并伴有显著的生存获益。
继动物实验取得良好效果后,进入I期和II期临床试验的舒尼替尼同样表现出了令人欣喜的抗肿瘤作用。不过真正起到一锤定音之效的是一项名为A6181111的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究。这项研究计划纳入340例疾病进展不超过12个月、未经根治性治疗的高分化晚期pNET患者,在出现260例无进展生存期(PFS)事件时进行最终分析。因在出现73例PFS事件时(n=171),由于安慰剂组出现大量的进展及死亡事件,独立中央审查委员会(BICR)评估数据后认为该研究已经证明舒尼替尼的优势,为了能将安慰剂组的患者尽快转至治疗组故提前终止研究。
研究结果显示,与安慰剂组相比,舒尼替尼(37.5mg/d)组患者中位PFS期显著延长(11.4个月对5.5个月,HR=0.418)。2012ASCO年会上公布的后续研究数据表明,中位随访34.1月,舒尼替尼组患者在试验终止后的两年总生存获益趋势明显(33.0个月对26.7个月,HR=0.71),具有临床意义。其中安慰剂组70%交叉至舒尼替尼治疗组。安全性方面,舒尼替尼的表现亦令人满意:在带来临床疗效的同时并不影响患者的生活质量。
pNET最新闻
多学科综合是pNET诊疗的趋势
多学科综合是pNET诊疗的趋势
为促进神经内分泌肿瘤的诊断和治疗水平的不断提高, 北京协和医院于2013年4月11日举行了“第一届神经内分泌肿瘤(NET)学习班”。
会议由协和医院肿瘤内科主任白春梅教授主持。 陈杰教授、朱朝晖教授、杨红教授、应红艳教授、童安莉教授、丛林教授和薛丹教授等与会专家分别就NET的病理、诊断、流 行病学、治疗以及疗效评价等多个方面进行了探讨。
        谈及协和举办此次培训班的主要目的时,白春梅 教授介绍道:第一,介绍胃肠道神经内分泌肿瘤的规范化诊断和治疗的概念。第二,传递神经内分泌肿瘤专业学术知识的进展 。第三,推广神经内分泌肿瘤多学科治疗模式,这种模式在我们医院已经开展三年了。第四,通过与其他院校的医生互相学习 交流,共同提高对神经内分泌肿瘤诊断的认识和治疗的水平。
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丁香园专访白春梅教授:神经内分泌肿瘤的诊治
新数据、新结果、新方法为患者带来了新的希望。以舒尼替尼为代表的靶向药物也为pNET治疗掀开了新的篇章。与此同时,pNET治疗也为我们带来了新的思考:基于pNET诊疗的复杂性,如何激发病理科、肝胆胰外科、放射影像科、核医学科、 内分泌科、肿瘤内科、消化科等多科室各自的优势,真正实现多学科协作模式(MDT)?这是挑战,更是机遇。接下来,丁香园还会陆续推出关于pNET的深度学术专区,让我们共同期待。
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