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畅销又昂贵的明星药物

第一个抗血管生成药物

阿瓦斯汀是美国FDA批准的首个抗血管内生抗体药物,它能够通过抑制血管内皮生长因子的作用,阻断对肿瘤的血液供应,抑制肿瘤在体内扩散,增强化疗效果。阿瓦斯汀的面世验证了美国科学家尤达•福克曼在1971年提出的,通过抑制血管生成、掐断肿瘤“粮道”来进行肿瘤治疗的理论。该药物的发明人、美国基因泰克的科学家费拉拉因此还荣获了医药界仅次于诺贝尔奖的荣誉——拉斯克(Lasker)临床医学奖。

重磅炸弹级药物

2004年,阿瓦斯汀正式获得FDA批准在美上市,用于治疗转移性结肠癌和非小细胞肺癌。甫一上市,阿瓦斯汀便有不俗表现。2005年,它仅在美国市场的销售额就达到了15亿美元,到2009年更是达到了59亿美元,早早就成为重磅炸弹级药物,并有紧追立普妥,跨越年销售额百亿美元大关的趋势。面对阿瓦斯汀的畅销态势,基因泰克乘胜追击,意图扩大它的适应症范围。现在有包括非转移性乳腺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌等40多项针对癌症的临床试验正在进行当中。

药价昂贵惹人诟病

不过阿瓦斯汀一路走来并非到处都高奏凯歌。2008年FDA在争议中做出了批准它用于转移性乳腺癌的决定,但在一项有3000名女性乳腺癌患者参加的临床研究发现,阿瓦斯汀对患者的生存时间几无影响,考虑到风险收益比,FDA打算将乳腺癌从阿瓦斯汀的适应症中剔除出去。另外,阿瓦斯汀高昂的价格也是为人颇多诟病的地方。在美国,很多保险公司都拒绝全额报销阿瓦斯汀的费用。一些有全国性医疗保险体系的国家(如英国和加拿大)对阿瓦斯汀的使用纷纷作出了限制性的规定。许多医生和媒体也在争论,花这么多钱使用这样一种药物是否值得。

假药疑云

阿瓦斯汀被认定为“假药”

在中国,阿瓦斯汀是以一种颇为吊诡的方式出现在国人视线当中的,即2010年9月初上海市第一人民医院爆出的“眼药门”事件。当时,阿瓦斯汀刚刚于2月26日通过了国家药监局(SFDA)的进口审批,正在走发改委定价审批的环节,直到9月26日才被获准正式上市。也就是说,患者使用的阿瓦斯汀属于“暗地流通”的非法渠道来源的药物。

“眼药门”惹得舆论大哗的原因是一部分患者在注射了阿瓦斯汀后出现了眼内炎的症状,有些症状严重的患者还出现了视力减弱甚至失明等现象。阿瓦斯汀在治疗AMD时,不但给药途径有所变化,剂量也相应要减少。此次出现眼内炎症的情况,据丁香园一些站友的分析,这很有可能是在分装药物(用于癌症治疗的阿瓦斯汀浓度较高)时被污染所致。

尤其引人关注的是,阿瓦斯汀在国内被批准的适应症是结肠癌,而上海一院却用作治疗老年性黄斑变性(AMD)。正因为如此,南方周末在报道此事时还使用了“直肠癌药当眼药”的惊悚标题。最终上海市食品药品监督管理局对涉嫌的瑞安诊所和上海市第一人民医院进行了立案调查。经罗氏公司总部和上海市药品鉴定机构分别对查获的四瓶药品的包装材料、说明书和产品品质进行鉴定,确定在上海市第一人民医院使用的、标示为罗氏公司生产、批号为B6001B01的Avastin药品为假药。

标示外使用需要疏而不是堵

在人们惯有印象中,假药的产生通常是一些地下作坊的恶劣行径。阿瓦斯汀与假药扯上关系却是因为“药品所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的,按假药论处”。这一指控顿时让临床实践中长期且广泛存在的药品“标示外使用”陷入尴尬甚至违法的境地。事实上,在这些“标示外使用”的疗法中,许多方法物美价廉且疗效肯定,已经在业界形成一种约定俗成的惯例,如平哮药沙丁胺醇用于治疗慢性阻塞性肺病,降糖药二甲双胍用于多囊卵巢综合征等。甚至不少方法已经成为写入教科书的标准用法,比如抗肿瘤化疗药物丝裂霉素、氟尿嘧啶(5-Fu)在难治性青光眼手术中的使用,至今还没有更好的替代方式。

在这一点上,FDA的态度或可值得我国药监部门借鉴。FDA对新药上市前的审批非常严格,然而,对上市后药品的使用却采取了相对宽松的态度,并不要求医生必须在审批的适应证内用药,同时FDA认为医生的标示外用药常常是适宜的并可能代表标准的治疗方法。

伦理与利益的纠葛

利益导向阻碍标示外使用合法化

也许有人会问,既然一些药物的标示外使用既具备安全性,疗效又令人满意,为什么不能给它一个合法的名分呢?对于现代药物的近乎严苛的审批流程而言,给予这样的名分的确不是一件容易的事,这一过程耗费的人力物力财力几乎与新药相同,而在制药企业眼里,老药物的新适应症如果并不具备多大的市场潜力和利润率,自身也很难有推进标示外使用合法化的动力。

具体到阿瓦斯汀的标示外使用,情况更为复杂。基因泰克公司除了开发出阿瓦斯汀用于癌症治疗外,还开发了一种名为兰尼单抗的药物用于AMD的治疗。后者每年也能带来十余亿美元的利润。据NEJM的报道,这两种药物在用于AMD治疗时费用差异悬殊。单剂兰尼单抗的费用是单剂贝伐珠单抗的40倍,兰尼单抗每月1次治疗组患者的人均治疗费用为23400美元/年,兰尼单抗按需治疗组为13800美元/年,贝伐珠单抗每月1次治疗组为595美元/年,贝伐珠单抗按需给药组为385美元/年。当前,美国大多数AMD患者接受阿瓦斯汀治疗,该研究为这种实践模式提供了数据支持。另外研究也证实,两种药物都可以作为标准治疗,临床医生可以从这两种药物中任选其一。

死结解开需管理部门介入

站在制药公司的立场上看,如果再耗费巨资推动AMD成为阿瓦斯汀的新适应症,这种行为即便不是搬起石头砸自己的脚,也是一种左右互搏、得不偿失的行为,但是站在患者的立场上,使用价廉高效的药物何尝不是一种完全可以理解的美好期待呢?

看来,问题到这里成了一个死结,单靠企业、医生与患者间的互动博弈,这一死结难有解开的一天。这时候,有关部门是不是应该动一动慵懒的大驾,既救患者于水火,又还医生以清白,三为和谐社会添砖加瓦,一举三得,何乐不为呢?

致谢:本文参考了诸多丁香园站友的真知灼见,恕不一一列出,在此一并表示感谢。