2018 年 4 月 21 日 - 22 日，中国规模最大的甲状腺及糖尿病多学科交流平台—— 默克中国论坛在厦门盛大召开！

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默克论坛伴随中国甲状腺、糖尿病学界栉风沐雨，见证了中国跨学科平台的打造过程，也见证了中国甲状腺、糖尿病学者逐渐走向世界、引领学术发展的历史进程。

本次论坛汇聚了多位来自国内外甲状腺及糖尿病领域风云人物，将围绕领域内热点和重点问题为大家带来精彩的学术演讲。

中国甲状腺、糖尿病学术的发展和进步都离不开您长期以来的支持，关注论坛直播，获取更多精彩内容。

直播时间：2018 年 4 月 21 日 -- 4 月 22 日

会议日程：

本次论坛特设「院士院长论坛」，邀请了吴少岭院士、詹启敏院士、刘乃丰院长、刘章锁院长对微循环，尤其是糖尿病肾病的新进展做专题报告。还邀请了糖尿病、肾脏、心血管、中医药 4 个学科的 6 位专家，围绕糖尿病肾病多学科协作展开深入探讨，为临床管理提供更多思路。本次论坛共邀请 60 余名国内糖尿病与代谢病科专家，设置讲座 18 个、话题讨论 2 场、病例分享 4 场、论文交流 32 个（大会评出 4 位优秀论文，青年医师论坛评出 6 位优秀论文）。现场参会人数 538 人、观看会议直播人数累计达 5 千人次。

2018 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会学术年会开幕式现场

院士院长论坛

糖尿病微循环障碍在糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变及糖尿病足病的发生、发展中发挥重要作用，是糖尿病慢性并发症共同的病因学机制之一。本次论坛特设「院士院长论坛」，邀请 2 位院士、2 位院长，就国际高血压管理新指南、脉络学说构建、终末期糖尿病肾病血液净化治疗时机、精准医学在糖尿病微循环障碍中的应用进行解读。现撷取精华，以飨读者。

2017 AHA-ACC 高血压管理指南解读

东南大学医学院  刘乃丰院长

2017 AHA-ACC 高血压管理指南的发布是具有颠覆性的，不仅更新了高血压定义，而且更新了降压的目标值、启动降压药物治疗的时机以及药物治疗等。刘乃丰教授结合中国的高血压指南以及中国临床实践的实际情况，对此次指南更新进行了深入解读。目前，我国高血压人数众多，很有必要借鉴美国指南的积极态度，将高血压的防线前移，通过多种形式加强社会各个群体对管理血压必要性的认识，这对于我国高血压甚至整个慢病的人群防控具有重要的现实意义。

脉络学说构建及其指导微血管病变防治研究

国家中医药管理局络病重点研究室   吴以岭院士

吴以岭院士指出，脉是一个独立的组织器官，有它自己的结构、功能与代谢特点，也有其共性发病机制与病理环节。与西医学将心血管、脑血管、周围血管病等各自独立进行研究的作法相比较，脉络学说显然具有整体系统的特色优势，更便于寻求血管病变的共性发病规律、病理环节及防治策略。通过对「脉络－血管系统病」的一系列研究，对通络药物干预以「微血管损伤」为共性核心病理机制的急性心肌梗死（AMI）、脑梗死、糖尿病微血管并发症疗效确切。对于糖尿病并发症，通络药物通过改善肾功能，减缓糖尿病肾病进展。大量实验与临床研究证实脉络学说指导血管病变防治意义深远。

终末期糖尿病肾病血液净化治疗时机

郑州大学第一附属医院   刘章锁院长

血液净化治疗是终末期糖尿病肾病患者维持生命的主要治疗方式。临床上慢性肾脏病 5 期患者透析治疗的开始时机一直没有统一意见，对于终末期糖尿病肾病，大多数的学者认为开始透析的标准要早于非糖尿病肾病，并认为早期透析可以使患者更加获益。如何合理安排，不增加患者负担，选择合适的透析时机相当重要，而糖尿病患者的多种并发症导致其生存率低下，血液透析室医师应该加强对糖尿病透析患者的综合管理，以进一步提高患者的生活质量和生存率。

精准医学与糖尿病微循环障碍

北京大学医学部  詹启敏院士

血管疾病的发病率随着人口老龄化社会的到来还将不断升高。研究并建立我国血管疾病的精准医学模式的必要性不言而喻。各血管疾病诊疗中心在完成各自研究项目的同时，需要紧跟国家的步伐，系统整合并扩大现有研究队列和样本资源库，建立生物资源及大数据的共享平台，参与并引领全球数据库的建立。充分发挥精准医学模式的先进性，推动精准医学研究成果的临床应用。

基础研究

糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病的首要原因，严重危害人类健康，但其发病机制尚未完全明确。近几年来，国内外学者从整体水平、细胞水平、分子水平乃至基因水平对糖尿病肾病进行了广泛而深入的研究，从不同水平上阐述了糖尿病肾病的发病机制。本次论坛上邀请了不同领域的专家就此展开讨论，希望能给临床带来启示与思考。

代谢性核受体与糖尿病肾病                                 管又飞教授

肾脏结构与糖尿病肾病的病理改变                       陈平圣教授

糖尿病及其并发症医工结合转化研究                    倪中华教授

补气活血复方中药改善微血管渗出的作用和机理   韩晶岩教授

AGEs 介导过度血管新生与成熟不足的机制研究    黄巧冰教授

高血压所致慢性肾脏损伤的分子机制                    李宁军教授

管又飞教授从代谢性核受体切入，探讨 PPARs、LXRs 和 FXRs 通过全身及肾脏局部的作用发挥其肾脏保护功能的机制。陈平圣教授从肾脏结构改变方面，阐述了肾脏从正常组织结构到糖尿病肾病的肾小球病变、小管病变、间质病变和血管病变的进展，探讨病理改变与临床表现的联系。黄巧冰教授则从 AGEs 介导过度血管新生与成熟不足对糖尿病肾病的发生和发展甚至治疗的影响切入，探讨糖尿病肾病的发病机制。李宁军教授则从分子机制方面探讨了高血压所致慢性肾脏损伤的机制。韩晶岩教授还探讨了气活血复方中药改善微血管渗出的作用和机制。无论探讨哪方面，都是希望为早期发现、诊治糖尿病肾病提供思路。此外，倪中华教授展示了自己所在实验室研制的无创血糖检测仪器以及在尿糖低成本精准检测仪方面的研究成果。

临床研究

糖尿病肾病患者肾功能受损，影响了降糖药物在体内代谢。因此，如何合理应用降糖药物，是临床管理的重点。此外，早期识别、诊断糖尿病肾病，建立一体化三级预防模式，改善合并症症状，同样是提高达标率、改善糖尿病肾病结局不可缺少的手段。6 位教授结合临床经验，以及最新指南和循证证据，分享了糖尿病肾病的规范化管理策略。

糖尿病肾病诊断新型标志物                                      刘必成教授

糖尿病肾病的发病机制                                            秦贵军教授

糖尿病肾病降糖药物的合理应用                               陈莉明教授

医院-社区内分泌-肾科一体化糖尿病肾病三级预防     孙子林教授

糖尿病肾病与高尿酸血症                                         常宝成教授

脆性糖尿病治疗与血糖预测                                      李全忠教授

糖尿病肾病三级预防包括筛查、预防、治疗及管理，需要社区-医院协作，内分泌科-肾科协作。孙子林教授建议，建立医院-社区内分泌-肾科一体化糖尿病肾病三级预防模式，以改善糖尿病肾病结局。而 实现 DKD 早期诊断及监测是改善预后的关键，发现并鉴定敏感特异的 DKD 新型生物标志物是目前临床研究中亟待解决的重要课题。刘必成教授结合自己课题组多年相关研究经验，围绕细胞外囊泡及小管损伤等介绍了 DKD 新型生物标志物研究进展。

在肾功能受损时，不同降糖药物在体内代谢的影响不同，因此，不同降糖药物在糖尿病肾脏病患者中应用得安全性不同。秦贵军教授和陈莉明教授则分别从作用机制和药物选择方面进行了探讨，建议糖尿病合并肾脏病变的患者在选择药物时，应增加检查肾功能的频率，根据肾小球滤过率合理选择用药。

慢性肾脏病已成为全球性重要公共卫生问题，目前对于 CKD 患者中无症状高尿酸血症（HUA）的治疗仍存在争议。常宝成教授结合临床经验，以及最新的《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》建议，在生活方式干预基础上，要全面筛查高尿酸血症相关心血管疾病风险并积极控制，避免应用可升高血尿酸的药物。

李全忠教授也带来了脆性糖尿病的治疗与监测。脆性糖尿病患者的血糖通常忽高忽低，变化呈难预测、难控制特点。胰岛素治疗+血糖监测的联合应用可以达到快速、平稳、精细地控制血糖的目的，降低血糖波动幅度，减少胰岛素用量和低血糖的发生，为改善糖尿病的远期预后提供了优化血糖管理方案。

文中插图拍摄自 2018 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会学术年会现场

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毕竟，相较于「徐医生」，飞哥更为人知的身份是「丁香园版主」、「产品经理」、「数据分析师」。从大学到研究生毕业，他花了将近十年在医学学习与工作上，为什么会放弃？

（徐远飞：丁香园产品经理，数据分析师）

在家人的期许中，他开始学医

时间回溯到 1994 年，刚结束高考的飞哥不知道要选什么专业好。家人认为医生意味着「稳定」、「高收入」，于是，飞哥在高考志愿上填上了江西医学院的医学专业。

「我念了 5 年儿科，但说实话，一直都不太喜欢医学。」用现在的话说，飞哥是一名「佛系」的医学生——不在意奖学金，也不在乎成绩，能顺利毕业顺利找到工作就万事大吉。

本科毕业后，跟很多年轻人一样，飞哥没有做过职业规划，抱着「学了医就当医生」的想法进入家乡的县人民医院，成为了一名儿科医生。

跟大城市相比，小城市工作压力较小，也更不规范，不需要三级查房，大家各干各的，主任的患者多——忙死，小医生的患者少——闲死。「主任不会在意你的成长，甚至会有所防范，觉得彼此间存在病源的竞争关系。」

在这种环境下，工作仅一年的飞哥选择了考研，「去大城市看看，说不定就知道自己想做什么了」。 2001 年，飞哥考入了当时的上海第二医科大学（现已并为上海交通大学医学院），开始了小儿外科的研究生学习。

在此期间，飞哥曾在上海一家知名公立医院实习，经历了患者没被抢救过来的无奈，也体会过医闹的心酸。也是在这时候，他开始考虑自己到底想做什么。「接触医学这几年学到了很多东西，也大致清楚了医生的成长道路，更想去看看更多的可能性。」

不做医生，还能做什么

读研期间，飞哥对互联网产生了极大的兴趣，并担任了丁香园论坛「检索知识交流版」版主。基于此兴趣，他产生了进入医疗互联网行业的念头。

「以前觉得既然学了医，不管喜不喜欢都要当医生。但等到多去尝试，会发现外面的天地很广阔。趁着年轻，为什么不找自己喜欢做的呢？」说起这段经历，飞哥笑了笑。

在 2007 年丁香园正式成立后，飞哥选择了加入。

无需担忧医患关系的压力，也不再想着怎么才能熬着升职称，心态更放松、时间更自由了。

「虽然不在医院，但丁香园是医疗互联网公司，刚好学以致用。产品要开发上线、要优化，都得了解行业、了解医生群体。」有了医学背景，飞哥工作起来也更得心应手。「医生要学习新治疗方法要看文献，产品也需要在不停的学习中进步，这也是相通的。」

因为自己当年的迷茫，深知医学求职的艰难，飞哥开始全面开展丁香人才网的产品运营工作，尽力扭转医学求职艰难的局面。有感于医学生一直缺乏好的职业规划和求职指导，他主编了《医药求职百事通》，为医学求职者做一些就业指导方面的工作。

后来，随着人工智能（Artificial Intelligence，AI）时代的到来，工作稳定的飞哥又开始「折腾」。他加入公司新创建的数据团队，成为一名数据分析师，从更系统的层面服务丁香人才网。

作为数据分析师，他会分析每个求职者的简历和职位投递情况，根据用户行为为他们推荐更合适的职位；更关注平台的整体效率，分析哪个渠道带来更好的投递、有着更高的投入产出比……

就这样，飞哥开始了新一轮的挑战，为丁香人才网的快速发展，持续发挥出自己的能量。

丁香园岗位推荐（点击职位名称即可投递）：

内容运营主管（丁香人才）

丁香人才客户运营专员

用户运营实习生

资深丁香人才销售顾问

猎头顾问  

项目医学审核（丁香医生）

学术拓展经理（北京）

高级学术拓展编辑（北京）

高级学术拓展编辑（上海）

临床课程研发（在线教育）

临床课程运营（在线教育）

医学编辑（大数据）

医学运营（丁香医生）

医学审核专员（丁香医生）

坚守或离开，怎么选择？

学医之后，是在从医路上坚持到底还是转行更合适？作为过来人，飞哥给了几点建议：

首先，不管有没有考虑清楚，都要学好专业知识。「牢固的专业基础是底气。有良好的基础，意味着有更多的选择权。」去医院也好，去医疗互联网公司，学霸比学渣更容易得到青睐。

其次，如果想转行，建议选择医疗相关的行业，比如医药代表、CRA（点击查看医药企业岗位）。而做产品经理、数据分析师的飞哥也是在医疗互联网公司，与医学专业有着千丝万缕的关联。

不少人用「只要专业选得好，天天复习像高考」来调侃医学专业，每个毕业了的医学生都曾在这条路上苦苦跋涉。如果真的决定要完全远离，也是遗憾。

再者，技能学习别放松。如果想做医药销售，沟通技能要多历练；如果做编辑，文案写作能力不可或缺；如果想做产品运营，多试用新产品，保持对产品的新鲜度和敏锐度；只有平时注重这些技能的积累，才能在新的行业中快速上手，「学到老，活到老」适用于每个有潜力的岗位。

最重要的是，考虑清楚，摆正心态。「同龄人月薪过万（点此查看薪酬竞争力），你还在上学；同龄人职场步步高升，你还在规培」并非是段子，但这并不意味着学医就一直会如此艰辛。

医生前期比较艰苦，但资历越老越吃香。随着医改的深入开展，尊医的风尚会逐步回归。今后，更多医生能专注于自己的专业，为患者提供更好的服务。

当然，如果已经想清楚了要转行，来看看这些岗位吧：

点击下列职位名称即可投递：

其他岗位推荐：

医药企业岗位

生物企业岗位

网络出版岗位

公立医院岗位

民营医院岗位

——《庄子·逍遥游》

经常阅读修仙问道类小说的朋友一定会对「辟谷」这个词非常熟悉，书中的主角在修道成仙之路上的第一步往往都是辟谷，如果不是的话，只能说明这个作者没有修仙常识、基础理论掌握的不扎实。因为根据古代道家的理论，人食五谷杂粮，要在肠中积结成粪，此乃污浊之气，是修仙的大忌。也就是说，如果不首先进行辟谷的修炼，「龙傲天」等人的传奇人生也只能停留在起步阶段。

言归正传，不知从何时开始，「辟谷」这一概念从仙侠小说走入了现代生活，它被认为是一种养生保健方式，很多商家从中嗅到商机，于是大大小小的辟谷训练班进入了人们的视野，至于效果么，自然是仁者见仁，智者见智。

来听听，南京医科大学第一附属医院的杨涛教授以专业学术角度围绕「辟谷」的话题说了什么？

「辟谷」与减肥：

有效，但不满 1 年反弹尤为明显？

减肥是时下非常热门的话题，很多人为了减肥接受了减肥手术或者服用了减肥药物进行治疗，而近年的研究表明，「极低能量饮食」也是可以用于治疗肥胖症的有效方式。一项国外的研究 [1] 纳入了 1109 例肥胖患者，并记录了他们在接受了「极低能量饮食」（800 kcal/day）后 3 年内的体重变化情况，研究结果表明，3 年内患者平均体重下降了 6.4 kg，接受「极低能量饮食」治疗同时服用肥胖药物治疗的效果要优于单独的控制饮食，此外，「极低能量饮食」治疗不满 1 年的患者体重反弹现象尤为明显。

众所周知，多数 2 型糖尿病患者也饱受肥胖的困扰，而对于肥胖合并有 2 型糖尿病的患者，「极低能量饮食」也可以显著减轻患者的体重，其效果要优于「低能量饮食」(800-1200 kcal/day)，和 Roux-en-Y 胃分流手术的效果没有显著差别 [2]。

「辟谷」与糖尿病：

有效，或促胰岛β细胞功能恢复？

上面提到「极低能量饮食」可以帮助 2 型糖尿病患者缓解肥胖问题，那么它是否可以直接治疗 2 型糖尿病呢？答案是肯定的，一项研究 [3] 纳入了 8 名青少年糖尿病患者，对他们进行了「极低能量饮食」（<3360 kJ/day）的治疗，8 周后，增加他们每日的摄入量至 6300 kJ/day， 34 周后，结果非常惊人，在仍接受随访的 5 名患者中，4 人不再被诊断为 2 型糖尿病，可谓是达到了逆转糖尿病的效果。而后续的一些研究也对其机制进行了分析，有人 [4] 认为是因为「极低能量饮食」促使了胰岛β细胞功能的恢复，从而逆转了 2 型糖尿病。 

除此之外，「模拟空腹饮食」也被证明可以促进胰岛β细胞的再生 [5]，还可以通过降低游离脂肪酸水平改善胰岛细胞功能和胰岛素抵抗 [6]。对于正在使用胰岛素或口服促进胰岛素分泌剂者、需要提醒的是可能发生的低血糖风险，应有预防和应对措施。 

还有一些研究提示，「极低能量饮食」和「模拟空腹饮食」有可能通过免疫调节和改变肠道菌群来影响 1 型糖尿病的进程，但这仍需进一步的实验来验证。

「辟谷」的真面目：

如何正确看待「辟谷」？

那么对于我们普通人，该如何正确的地看待「辟谷」呢？首先，我们要明确「辟谷」的概念，我们的「辟谷」绝不是传统意义上的服气辟谷或服药辟谷，我们要倡导的是一种在医学常识支持下的科学系统的控制能量的摄入。之后，还要考虑「辟谷」的目的是什么，是想要减肥，治疗糖尿病还是单纯的想维持身体健康？

无论是哪种目的，都需要在医生或者有医学知识的人的指导下进行，否则可能没有效果甚至出现严重后果。比如糖尿病的患者，在服用降糖药的情况下切忌擅自进行「极低能量饮食」等措施，这会极大的增加低血糖的风险。

此外，杨涛教授在接受丁香园采访时着重强调道：

「 应该提醒广大老百姓，要慎重对待社会上辟谷培训班，要注意主办者和『导师』是否具备医学教育背景和临床医疗经验，否则存在健康风险。」

小结：

综上所述，「辟谷」并不能简单理解为「断食」，传统文化流传至今的一些理念和方法，我们需要应用现代科学技术进行「升级」。

何种疾病、何种病程适合应用何种方法，如何在治疗过程中进行效果和安全性监测、并进行方法优化？这些都是我们需要通过现代医学研究手段需要探索的问题。

而盲目「辟谷」，最终面临的或将只是「歧途」。

参考文献 

1.     Sumithran P, Prendergast LA, Haywood CJ, Houlihan CA, Proietto J. Review of 3-year outcomes of a very-low-energy diet-based outpatient obesity treatment programme. Clin Obes. 2016; 6: 101–7.

2.     Rehackova L, Arnott B, Araujo-Soares V, Adamson AA, Taylor R, Sniehotta FF. Efficacy and acceptability of very low energy diets in overweight and obese people with Type 2 diabetes mellitus: A systematic review with meta-analyses. Diabet Med. 2016; 33: 580–91.

3.     Gow ML, Baur LA, Johnson NA, Cowell CT, Garnett SP. Reversal of type 2 diabetes in youth who adhere to a very-low-energy diet: a pilot study. Diabetologia. Diabetologia; 2017; 60: 406–15.

4.     Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversal of type 2 diabetes: Normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetologia. 2011; 54: 2506–14.

5.     Cheng CW, Villani V, Buono R, Wei M, Kumar S, Yilmaz OH, Cohen P, Sneddon JB, Perin L, Longo VD. Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven -Cell Regeneration to Reverse Diabetes. Cell [Internet]. Elsevier; 2017; 168: 775–788.e12.

6.     Tushuizen ME, Bunck MC, Pouwels PJ, Bontemps S, Van Waesberghe JHT, Schindhelm RK, Mari A, Heine RJ, Diamant M. Pancreatic Fat Content and β-Cell Function in Men With and Without Type 2 Diabetes. Diabetes [Internet]. 2007; 30: 2916–21.

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抗菌药物使用实战训练 | 第一期：hanye123789  

抗菌药物使用实战训练 | 第二期：dxy_ryu6q7iw  

抗菌药物使用实战训练 | 第三期：难道是这一期太难了？没有人全部答对哦～ 

抗菌药物使用实战训练 | 第四期：dxy_0lyh0e57

1. 下列那种情况无需进行联合药敏试验？

A. 对但一抗菌药物不敏感

B. 对某抗菌药物轻度敏感，但该药物有毒性不能大量应用

C. 某抗菌药物大量使用，但在血中无法达到有效浓度

D. 延长耐药菌株的产生

E. 对某抗菌药物敏感

2. 治疗单纯疱疹病毒感染的首选药物是？

A. 酮康唑

B. 阿昔洛韦

C. 青霉素

D. 氯霉素

E. 利巴韦林

3. 克林霉素的抗菌谱包括？

A. 多说厌氧菌

B. Gˉ菌

C. G﹢菌

D. 耐青霉素金葡菌

E. 真菌

4. 抗菌药物的排泄，下列哪项说法是错误的？

A. 氨基糖苷类不能经血液透析排出

B. 大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等从胆汁排泄

C. 多数抗菌药物自肾排出

D. 大环内酯类、四环素、利福平可自粪便排出

E. 尿药浓度高达血药浓度数十倍至百倍以上

5. 新生儿禁用的抗菌药是？

A. 米诺环素

B. 头孢唑林

C. 磺胺甲额唑

D. 克林霉素

E. 左氧氟沙星

6. 简答：肝功能减退时如何合理使用抗菌药物？

7. 简答：哪些皮肤病需要外用抗菌药物？

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本文来自云南省第一人民医院经典病例

作者：虞艳芳   审核：苏恒    编辑整理：周怡昆

云南省第一人民医院，又名“昆华医院”，其内分泌代谢科是云南省临床重点专科、糖尿病研究中心、继续医学教育基地，国家代谢性疾病临床医学研究中心核心成员单位，中国I型糖尿病联盟成员单位，中华医学会内分泌学分会全国委员、云南省医学会内分泌学分会的主任委员单位。

病史：患者 16 岁，女性。因原发性闭经入院。患者足月顺产，出生时身高体重不详，无产伤；自出生以来无头颅外伤史及高热感染史，身高及智力发育与同龄儿童无明差别，至今无乳房发育、无月经来潮。母亲诉，一直是女性外阴，入院后体检却发现短小阴茎。否认家族中有遗传病史。父母非近亲婚育，患者母亲（43 岁）及姐姐（23 岁）月经均正常，姐姐已婚生育一女，9 月大。

查体：身高：165 cm ，体重：47 kg，上部量：73 cm ，下部量：92 cm， BMI：17.3 kg/㎡, 体型稍偏瘦，面部皮肤多发痤疮，嘴唇毳毛多，喉结轻度显现。甲状腺未触及肿大。乳房 Tanner 分期Ⅰ期。阴毛浓密呈不规则形状，腋毛稀疏。双侧腹股沟区可扪及睾丸。外阴发育异常， 阴蒂肥大可见一大小约 2.0 cm×2.0 cm 突出物，呈小阴茎样， 质软，无压痛，尿道口与阴道口分开，妇科指检可探及阴道， 可容一指。

辅助检查：
染色体检查：46XY，患者 ZFX 基因和 ZFY 基因有扩增，SRY 基因有扩增。

甲状腺功能、肝肾功能及血电解质、血脂、血糖正常，立卧位血管紧张素Ⅰ（AⅠ）、血管紧张素Ⅱ（AⅡ）、肾素活性（PRA）、醛固酮（AID），17 α 羟孕酮（17α-OHP），生长激素（GH），24 h 尿 17-羟皮质类固醇（17-OH）、17-酮皮质类固醇（17-KS）、香草基杏仁酸（VMA）、动态皮质醇节律、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）、双氢睾酮（DHT）均正常。

雄烯二酮（AD）7.00 μg/L（男性参考值 0.3～3.5 μg/L）
血清睾酮（T）5.16（男性参考值 6.26～30.8 μg/L）；
卵泡刺激素（FSH）20.26 IU/l（男性参考值 1.5～12.4 IU/l）；
黄体生成素（LH）48.34IU/l（男性参考值 1.7～8.6IU/l）；
雌二醇（E2）128.9pmol/l（男性参考值 94.8～223pmol/l）。
患者人绒毛膜促性腺激素（HCG）兴奋试验测睾酮和雄烯二酮无反应（雄烯二酮不反应，可能与患者隐睾，睾丸功能低下有关）

B 超显示：（1）先天性无子宫。（2）外阴实性低回声区（阴茎可能）。CT 检查结果：考虑为双侧隐睾；会阴部见刻意阴茎显示，形态短小；盆腔内未见确切子宫及双侧附件；双侧肾上腺未见明显异常。手腕骨龄片：正常。骨密度检查：正常。垂体磁共振成像（MRI）扫描：垂体增生。

讨论

性别可以分为染色体性别、性腺性别及表型性别，出现不一致时即为性分化异常。男性假两性畸形为性分化异常的常见疾患，其特点为内生殖器为男性 (睾丸、附睾)，而外生殖器有不同程度女性化 (尿道下裂、阴唇、盲端阴道)，原因有雄激素作用障碍以及雄激素合成障碍。

雄激素作用障碍包括雄激素受体基因 (AR) 突变导致的雄激素不敏感综合征及 5α-还原酶基因 (SRD5A2) 突变导致的 5α-还原酶缺陷症。雄激素合成缺陷常是由于肾上腺皮质类固醇激素合成过程中的酶缺陷导致胆固醇向雄激素转化障碍, 这些酶包括胆固醇侧链裂解酶、3β-羟类固醇脱氢酶 II 型、17α-羟化酶/17,20-裂解酶及 17β-HSD3, 其中 17β-HSD3 缺陷症最为常见。

本例患者虽社会性别是女性，但染色体为 46，XY；性腺为睾丸；有外生殖器男性化不完全表现。初步诊断考虑 46，XY 性分化异常（DSD）。患者无皮质醇合成障碍和肾上腺增生证据可排外先天性肾上腺增生症，双氢睾酮（DHT）正常可排外 5α还原酶缺陷症。该患者激素水平特点为促性腺激素水平显著高于正常而睾酮却低于正常，睾酮合成前体物质雄烯二酮明显升高。提示存在外周睾酮合成障碍。

进一步，hCG 兴奋试验显示睾酮/雄烯二酮比值未见升高，提示雄烯二酮转化成为睾酮过程受阻，因此考虑 17β-HSD3 缺陷症可能。为了进一步证实诊断，我们对本例患者及其家系进行了 HSD17B3 基因测序，患者（先证者）检测到两个基因变异: c.277+5 G>A; p.？ 杂合，遗传自父亲；c.277 G>A; p.(Glu93Lys) 杂合，遗传自母亲。对其姐姐进行检测发现与患者相同，携带上述两个杂合基因突变，对患者外甥女进行上述两个位点基因检测，发现携带其中一个杂合突变：c.277 G>A; p.(Glu93Lys)

图 1    患者家系图

图 2    患者及其亲属 HSD17B3 基因测序结果

HSD17B3 基因位于染色体 9q22 区, 包含 11 个外显子。17β-HSD3 型缺陷症作为一种常染色体隐性遗传病,HSD17B3 基因的纯合突变或复合杂合突变均可致病 ^[1]。17β-HSD3 型主要在睾丸中表达，利用还原型辅酶Ⅱ（NADPH）作为辅因子催化雄烯二酮 (AD) 转化为睾酮（T）, 对于胚胎期男性外生殖器的形成至关重要，所以该病主要影响男性性发育 ^[2]。

17β-HSD3 缺陷症的特征性临床表现是 46,XY 个体出生时内生殖器为睾丸, 外生殖器呈女性表型, 故常常被误按女性抚养, 青春期时却出现进行性男性化，表现为假两性畸形。17β-HSD3 缺陷症的致病基因至今已有 47 个突变被报道, 包括错义/无义突变、剪接突变、复制突变、插入、删失突变等 ^[3]。

在本例家系中, 患者有两个杂合突变点 c.277+5 G> A; p.？和 c.277 G>A; p.(Glu93Lys) ，分别各来自于其父母亲，患者的父母均为致病突变的携带者，但通常并不会发展为患者。该患者 HSD17B3 基因发生致病突变引起 17β-HSD3 型缺陷症，导致雄烯二酮转化为睾酮障碍, 故表现为假两性畸形。

患者姐姐 (46XX) 虽然检测到两个杂合突变与患者相同，由于卵巢组织没有 17β-HSD3 型的表达，且女性的雄激素主要来自肾上腺，少量来源于卵巢，故睾酮合成和转化并不受影响，并不出现假两性畸形，临床可无任何表现或仅为月经紊乱，雄烯二酮和促性腺激素水平轻度增加等 ^[4-5]，故患者姐姐能正常发育和生育。患者姐姐女儿染色体为正常 46XX，虽也携带有其中一个基因突变，但也并不会发展为患者。

17β-HSD3 型缺陷症治疗的主要目的在于患者性别的选择和男性假两性畸形的纠正。该患者及家属意见按女性性别生活，患者行双侧腹腔隐睾切除，肥大阴蒂切除，外阴整形术。术后予以补佳乐（戊酸雌二醇）1～2 mg/d 替代治疗。

参考文献

[1].Mendonca BB, Gomes NL, Costa EM, et al. 46,XY disorder of sex development (DSD) due to 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 deficiency[J].J Steroid Biochem Mol Biol, 2017,165(Pt A):79-85. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.05.002.
[2]. Ben RB, Kallabi F, Mahfoudh N, et al. Novel cases of Tunisian patients with mutations in the gene encoding 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 and a founder effect [J].J Steroid Biochem Mol Biol,2017,165(Pt A):86-94. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.03.007.
[3].Mendonca BB, Gomes NL, Costa EM, et al. 46,XY disorder of sex development (DSD) due to 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 deficiency[J].J Steroid Biochem Mol Biol, 2017,165(Pt A):79-85. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.05.002.
[4].Rösler A, Silverstein S, Abeliovich D. A (R80Q) mutation in 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 gene among Arabs of Israel is associated with pseudohermaphroditism in males and normal asymptomatic females[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81(5):1827-1831. DOI: 10.1210/jcem.81.5.8626842.
[5].Boehmer AL, Brinkmann AO, Sandkuijl LA, et al. 17Beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: diagnosis, phenotypic variability, population genetics, and worldwide distribution of ancient and de novo mutations[J]. J Clin Endocrinol  Metab,  1999,84(12):4713-4721.  DOI:  10.1210/

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来源丨震锋晨读（ID：zhenfengchendu）

Medscape 网站通过 29 个专业 20329 位医务人员进行在线问卷，调查美国医生不同专业、州和性别的报酬情况，数据回收在 2017 年 11 月 21 日至 2018 年 2 月 21 日。心内科医生情况如何？请看一下图表。

先看看整体情况，去年美国专科医生平均年薪是 32.9 万美元，全科医生 22.3 万美元，专科医生要比全科医生多 10 万美元，在过去的 7 年里增长了近 50%。

心内科平均年薪 42.3 万，居专科排行榜第三位。第一和第二位的是整形和骨科医生，年薪在 50 万美元左右。内分泌、儿科和公共卫生预防保健人员末三位，年薪仅 20 万左右，比心内科少一半。

普外科和泌尿科医生收入比去年有下降，心内科增加了 3%。

另外专科领域男医生比女医生每年多 9.5 万美元，心内科女医生比例很低，仅占 12%，居最后第二位。儿科女医生最高，比例达 60%，整形医生女性也比较多。

问卷中提到对目前报酬是否适当，心内科医生有 65% 认为适当，出人意料的是急诊科医生认为适当的比例最高，与国内完全相反。康复科和内分泌科超过半数认为不适当。

如果再给一次机会，和呼吸科一样大约 88% 的心内科医生还会选择做医生，94% 心内科医生还选择做心内科（my God！）。

晨读感悟

程震锋（湖州市中心医院大内科副主任，心内科主任胸痛中心医疗总监）

最新美国医生报酬调查，心内科医生年薪位于前三位，其中男医生接近 90%，而且对报酬比较满意，下辈子还想当心内科医生。作为心内科或者其它科室的你呢？

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近年来，糖尿病的治疗指南在不断更新，新的降糖药物也在不断问世，但在各项指南中，二甲双胍均为一线首选降糖药物，那么二甲双胍作为经典降糖药，其基石地位为何坚不可摧？今天我们来一探究竟。

揭秘一：二甲双胍「一举多得」的作用机制

在人体能量分解、合成代谢的平衡过程中，细胞层面的感受器 AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）和 mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）起到了至关重要的作用。由于现代营养过剩的生活方式，mTORC1 活性增强，而 AMPK 活性被抑制，导致合成过多，分解不足，能量失衡，继而产生胰岛素抵抗、2 型糖尿病（T2DM）、心血管疾病等现代病。

而二甲双胍可以激活 AMPK，当 AMPK 被激活后，可以通过激活产生 ATP 的分解代谢途径和抑制 mTOR 的生物合成途径来改善能量失衡。具体表现为减少肝脏葡萄糖输出，促进肌肉葡萄糖的摄取利用，改善胰岛素抵抗，减轻体重，减少动脉粥样硬化，并且有直接的心脏保护作用。由此可见，二甲双胍通过改善能量失衡带来了多重获益。

揭秘二：多项临床研究证实二甲双胍具有心血管获益

UKPDS 研究结果显示，二甲双胍使新诊断 T2DM 患者的卒中风险降低 41%，全因死亡风险降低 36%，任何糖尿病相关终点的风险降低 32%，且通过 10 年随访来看，二甲双胍的心血管获益具有延续效应。在 HOME、SPREAD 和 DPPOS 研究中，同样证实了二甲双胍的心血管保护作用。

近年来，新的临床数据显示恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽在糖尿病合并大血管并发症的患者中应用可降低心血管事件的风险，但二甲双胍对于糖尿病前期患者、新诊断 T2DM 患者、胰岛素治疗的 T2DM 患者及糖尿病合并大血管并发症的患者均可改善其心血管结局，覆盖的糖尿病人群最广泛。

揭秘三：二甲双胍强效降糖，始终如一

有研究证实，二甲双胍、磺脲类降糖药可使糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）下降 1.0%-2.0%，噻唑烷二酮（TZDs）类降糖药可使 HbA1c 下降 1.0%-1.5%，格列奈类药物可使 HbA1c 下降 0.5%-1.5%，可以看出，二甲双胍是降糖疗效最强的降糖药之一。

二甲双胍的临床应用证据跌出，2017 版 CDS（中华医学会糖尿病学分会）指南及 2016 版《二甲双胍临床应用专家共识》中均有提到，二甲双胍是治疗 T2DM 的首选、全程用药，单药治疗达到最佳有效剂量（2000 mg/d）后，若血糖仍不达标再联合用药，且将肾功能不全患者使用二甲双胍的限制进一步放宽。

基于上述依据，二甲双胍强效降糖、全程护心，演绎 60 年经典传奇，在糖尿病患者的治疗中发挥着重要作用。

现场问题：

1. 对于不同体重的糖尿病患者，二甲双胍的用量是否有所区别？

2. 肾功能正常但尿检有微量白蛋白的患者可以使用二甲双胍吗？

3. 是否有确切证据证明二甲双胍可降低肿瘤风险？

4. 成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）患者能否使用胰岛素联合二甲双胍的治疗方案？怎样起始和调整用药？

5. 格华止^®的胰岛素增敏作用机制是什么？

6. 如使用二甲双胍后患者出现胃肠道反应该如何处理？

近期，上海市第六人民医院核医学科陈立波教授团队一篇关于碘-131 难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）的综述发表于 Critical Reviews in Oncology / Hematology 杂志，全方位呈现了中国学者在甲状腺癌领域的成就和思考。丁香园第一时间采访了陈立波教授，分享了他在甲状腺癌领域深耕多年的心得和文章背后的故事。

图 1：陈立波教授

直击：甲状腺癌治疗最前沿

陈立波教授介绍，近 30 年来甲状腺癌的全球发病率持续上升，增长速度在所有实体瘤中名列前茅。与此同时，死亡率呈现持平状态，据此计算，全球因甲状腺癌死亡的总人数在不断增长。这个现象引发了他的思考，过去几十年甲状腺癌治疗是否存在误区？导致甲状腺癌疗效难以进一步提升的瓶颈究竟在哪里？

众所周知，分化型甲状腺癌在甲状腺癌中约占 90%，传统的「三步走」策略，即手术、碘-131 和甲状腺素替代治疗可以治愈大部分患者。然而，约有 15% 的甲状腺癌患者术后会发生局部复发或远处转移，其中近 60% 的病灶最终被证明为 RR-DTC，患者预后较差。20 多年的临床经验和长期的科研实践使得陈立波教授意识到，RR-DTC 就是进一步降低甲状腺癌死亡率的元凶。他告诉丁香园，「我们选择 RR-DTC 作为这篇综述的主题，恰恰是抓住并直面当前甲状腺癌诊治的热点和难点。」

在新鲜出炉的这篇综述中，陈教授汇总分析了过去近 10 年来全球 RR-DTC 诊治相关数据，并结合自己的科研成果和思考，从定义、发病机制、诊断、治疗以及未来研究设想等多方面，对 RR-DTC 进行了充分阐述。文章在探讨了 RR-DTC 更为全面和精确的定义后，客观介绍了多种影像手段如超声、CT、放射性核素显像等在 RR-DTC 评估中的作用，并用最大的篇幅介绍了治疗方面取得的进展，包括观察等待、局部治疗和全身治疗（如分子靶向、再分化、基因治疗及免疫治疗等）。在这篇综述中，我们不仅可以详尽了解关于 RR-DTC 的既有共识，还可以在尚存争议之处看到陈立波教授个人的鲜明观点。

探寻：靶向治疗带来的柳暗花明

在这篇综述中，治疗是占篇幅最大的，尤其是在靶向治疗领域部分，陈立波教授用了「浓墨重彩」形容，足见他对靶向治疗的重视程度。他介绍， 近年来，分子靶向治疗是甲状腺癌治疗领域最令人关注的进展，有 2 个药物已率先完成了全球多中心三期临床研究并获得 FDA 批准。其中，索拉非尼是第一个被 FDA 和 CFDA 批准用于治疗进展性 RR-DTC 的分子靶向药物。

陈教授团队早在 2009 年即在国内率先开展甲状腺癌分子靶向治疗探索，随后陆续在 Thyroid 等国际专业期刊上发表了多篇研究论文，在业界有「甲状腺癌分子靶向治疗第一人」的美誉。最初的触发点来自 2008 年 12 月和 2009 年 1 月 JCO 连续两期发表的索拉非尼治疗 RR-DTC 的二期临床研究，虽然样本量不大，但对于治疗上接近山穷水尽的 RR-DTC 患者而言，无疑是「黑暗中的明灯」；对于处在一筹莫展中的经治医生而言，可谓是迎来了「柳暗花明」。陈教授说，「我们抓住了这根救命稻草，开始谨慎地在患者身上使用，随后又加入了全球三期临床研究。研究结果很理想，肺转移的甲状腺癌取得了非常好的疗效」。他介绍，三期临床研究结果显示，与安慰剂组相比，索拉非尼组患者的无进展生存（PFS）明显延长达 5 个月（10.8 个月对 5.8 个月）。陈教授说，研究虽未获得 OS 数据，但这个「缺憾」一定程度上是出于对受试者利益的保护，安慰剂组患者一旦出现临床进展就交叉到索拉非尼组，因此无法获得不受干预情况下的 OS。

图 2：陈立波教授接受丁香园的采访

在这篇综述的治疗部分，同时提到了另一项重要的治疗策略——再分化治疗。陈教授介绍，RR-DTC 再分化是个老课题，过去他所在团队在再分化治疗领域也进行过诸多探索，内容包括维甲酸、以阿霉素为代表的化疗等，但总体效果不佳，患者往往难以耐受其毒副作用。在不远的未来，他们团队有关乙酰化、去甲基化等再分化相关基础研究论文将会陆续发表。

更可喜的是，随着靶向治疗研究向纵深发展，已经发现，靶向药物有一定的再分化作用。二期临床试验发现达拉非尼、司美替尼等靶向 BRAF、MEK 的激酶抑制剂恰恰能起到良好的再分化的作用，这些靶向药物在抑制肿瘤的同时使肿瘤实现再分化，部分患者在接受分子靶向药物联合碘-131 治疗后能够取得临床获益。受此启发，陈教授团队瞄准了 RR-DTC 再分化治疗研究的新方向。

陈教授强调，目前关于甲状腺癌再分化研究有两个重点方向，其一是探索甲状腺癌细胞碘-131 耐药的新机制，其二是针对这些新机制或通路中的新靶点优化分子靶向药物的再分化效能，二者相辅相成，密不可分。

展望：精准医疗是大势所趋

精准诊疗是当前医学发展的主流，甲状腺癌也是如此。陈教授说，最好的治疗一定是个体化治疗。甲状腺癌的精准治疗在包括外科在内的各亚专科都已取得了显著进展。在核医学科，精准治疗主要体现在碘-131 治疗指征的把握和方法学的优化，前者的核心是明确放射性碘治疗的最佳适宜人群，把握适应证和禁忌症，避免无效治疗；后者的核心在于在准确评估病情的基础上「定制」碘-131 用量和疗程数，在保证疗效的同时最大限度降低其副作用。中国临床肿瘤学会（CSCO）即将发布的由北京协和医院林岩松教授牵头编写的《持续/复发及转移性甲状腺癌诊疗指南》充分体现了甲状腺癌精准治疗的要求。

一直以来，陈教授的团队在核素治疗方面不断开展精准医学的探索，旨在为每例患者制定最精准、最合适的诊疗和随访方案。后续他们还将从多学科诊疗平台（MDT）和临床试验等方面进行更多探索。他同时谨慎指出，和其他瘤种相比，甲状腺癌分子靶向治疗启动较晚，所积累的经验还十分有限，未来在治疗策略的选择、具体药物的用药指征和用法、疗效评价、不良反应的处理等方面都需要积累更多的数据，开展更多的临床研究，形成更多实践经验。

甲状腺癌这个相对年轻的领域，蕴含着无穷的机遇和挑战，需要更多有识之士的全心投入。陈立波教授说：「我的导师朱瑞森教授一直培养我走临床和科研并举的道路，我也希望自己所培养的研究生成为具有科研能力的临床医生，所培养的医生成为具有临床诊治技能的高级研究者，在上海交通大学附属第六人民医院工作的自己应走医教研全面发展的道路。一边是从临床工作中发现问题，找出患者的迫切需求；一边是通过研究团队开展研究工作探索其背后的原因和机理，寻找解决临床问题的办法。我们也期待有更多的年轻医生和研究生加入甲状腺癌临床科研的行列，让这个年轻的学科绽放出更多光彩。」

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事件回顾：2017 年 12 月 19 日，广东医生谭秦东发布了一篇标题题为《中国神药「鸿毛药酒」，来自天堂的毒药》，后被内蒙古凉城（鸿茅药业有限责任公司所在地）警方跨省抓捕，前后被刑拘、逮捕，目前该案已移交检察院审查起诉。

如今，「跨省抓捕」已成为网络热搜词，包括丁香园在内的众多自媒体相继发声。

2018 年 4 月 16 日下午，中国医师协会在其官网发布声明 《中国医师协会法律事务部关于鸿茅药酒事件的声明》&《中国医师协会关于港大深圳医院医师被拘事件的声明》表示愿意为谭秦东提供法律援助，同时呼吁慎重对待涉及药品的不同观点。

同日，国家药品监督管理局作出以下回应：

国家药品监督管理局关于鸿茅药酒有关事宜的通知国药监〔2018〕8 号        

2018 年 04 月 16 日 发布内蒙古自治区食品药品监督管理局：　

鉴于医务界、媒体和公众对内蒙古鸿茅药业有限责任公司生产的鸿茅药酒的安全性和有效性提出质疑，请你局按照《中华人民共和国药品管理法》及其有关规定，落实属地监管责任，严格药品广告审批，加大监督检查，督促企业落实主体责任。现将有关事宜通知如下：　　

一、请你局责成该企业对近五年来各地监管部门处罚其虚假广告的原因及问题对社会作出解释；对社会关注的药品安全性和有效性情况作出解释；加强不良反应监测，汇总近五年来不良反应发生情况，及时向社会公开，同时向国家药品监督管理局提交报告。　　

二、请你局严格按照说明书（功能主治）中规定的文字表述审批药品广告，不得超出说明书（功能主治）的文字内容，不得误导消费者。　

三、请你局持续加大对该企业日常检查和飞行检查力度，督促企业落实药品安全主体责任。如发现违反药品相关法律法规的问题，将依法严肃处理，直至吊销药品批准文号。

国家药品监督管理局

2018 年 4 月 16 日    

原地址>>国家药品监督管理局新闻发言人就鸿茅药酒有关情况回答记者提问

点击>>参与讨论

然而双联抗血小板药物治疗消化道出血发生率显著高于单用 1 种抗血小板药物，风险增加 2 ～3 倍。急性心肌梗死与消化道出血均为内科危急重症，当二者同时出现，患者死亡率迅速升高。心梗患者出现消化道出血，该怎么用药？

今日问答：

• 心梗患者出现消化道出血时，能中断用药吗？

• 不能完全停用抗血小板药物时，应怎样用药？

• 改变阿司匹林的剂量与剂型能否降低出血的概率？

• 对胃肠道损伤高危人群，可否联合使用抑酸药物？

点击免费试看《值班必备：急性心肌梗死诊断及误区》

参考答案：

双联抗血小板药物——阿司匹林联合血小板腺苷二磷酸（ADP）受体拮抗剂（如氯吡格雷）治疗已成为急性冠状动脉综合征（ACS）、药物洗脱支架（DES）置入术后治疗的基石。

然而双联抗血小板药物治疗消化道出血发生率显著高于单用 1 种抗血小板药物，风险增加 2 ～3 倍。急性心肌梗死与消化道出血均为内科危急重症，当二者同时出现，患者死亡率迅速升高。心梗患者出现消化道出血，该怎么用药？

可否中断用药？

如果对于非 ACS 的患者发生活动性出血，则需要停用直至症状稳定。

但对于 ACS、裸金属支架置入 1 个月内、药物洗脱支架置入 6 个月内患者，因其血栓风险高，故应尽量避免完全停用抗血小板药物；

严重消化道出血威胁生命时，应在消化道出血停止后 1 到 2 天内恢复使用氯吡格雷，然后根据消化道损伤的程度在 1 至 2 周内恢复使用阿司匹林。

不能完全停用抗血小板药物时，应怎样用药？

此时应该将药物改为阿司匹林 +PPI 。

2014 年欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐接受双联抗血小板治疗的冠心病患者发生出血不良反应时，先停用氯吡格雷，2012《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012 更新版）》亦指出存在消化道溃疡复发风险患者，不推荐用氯吡格雷代替阿司匹林，最佳选择为阿司匹林与 PPI 联用。

改变阿司匹林的剂量与剂型能否降低出血的概率？

一般随着阿司匹林服药剂量的增加，其所致溃疡出血的风险也逐渐增加；

改变阿司匹林的剂型也不能减少胃肠道损伤的风险，研究显示，阿司匹林普通片、肠溶片、缓释片均可造成 GI 损伤，并无明显差别；

因此必须使用抗血小板药物的患者可以适当减少阿司匹林的用量；

对胃肠道损伤高危人群，可否联合使用抑酸药物？

专家建议指出．对于消化道出血危险因素较多的患者可预防性使用 PPI，但对于低危患者，不推荐常规使用 PPI 或 H2RA，目前，《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012 更新版）》推荐治疗流程如下图所示：

高危患者可在抗血小板药物治疗的前 6 个月联合使用 PPI，6 个月后改为 H2 受体抑制剂 （H2RA）或间断服用 PPI，而对于低危患者则不推荐预防性应用 PPI；

如何避免 PPI 与氯吡格雷的相互影响？

氯吡格雷及其活性代谢产物在血浆中的半衰期很短，在体内停留时间不超过 4～6 h，PPIs 在血浆中的半衰期也仅 0.5～2 h 服用两类药物时间间隔在 12～15 h，理论上可以避免两者问相互影响。临床治疗中可以错时间段给药，如早餐前服用 PPI，而将氯吡格雷安排在睡前服用，通过延长时间间隔，减少这两类药物间的相互作用。

另外对 PPI 制剂类型的选择也是需要关注的，目前常用的 PPI 制剂包括泮托拉唑、雷贝拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑，其中雷贝拉唑主要的代谢途径是经非酶降解，对 CYP2C19 影响较小；虽然泮托拉唑的代谢主要依赖 CYP2C19 代谢，但是其与 CYP2C19 亲和力低且还可以经过 2 项代谢。因此，在抗血小板治疗中选择雷贝拉唑或泮托拉唑要优于其他 PPIs 制剂。

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上期最佳评论：张靖昆

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2007 年的夏季，中华内分泌学会、中华核医学学会、中华外科学会内分泌外科学组三位主任委员，在大连的那片海边，发起了一场聚焦甲状腺癌规范化诊治及医源性甲减的研讨会。三个学会的专家第一次齐聚一堂，敞开胸怀坦诚探讨，提出了共同管理甲状腺疾病的愿景。

翌年，借由北京奥运会的契机，在中华内分泌学会与欧洲甲状腺学会的共同倡议下，由默克公司全力支持的「运动与甲状腺」论坛成功举办，就此拉开了默克论坛的序幕。

不知不觉间，默克中国论坛已陪伴我们经走过了十个年头。2018 年，第十一届默克论坛即将在另一座美丽的海滨城市-福建厦门再次起航，毗邻蔚蓝的南中国海域，站在海上丝绸之路的起点，见证中国甲状腺学术走向世界的历程，推动多学科交融的下一个十年之旅。让我们再次扬帆起航，在甲状腺 MDT 学术领域继续前行！

会议时间：4月21日－4月22日

地点：厦门国际会议中心

本次大会将全程进行网络直播，点击信源地址进入直播专区，精彩大会内容，敬请期待！

血压一直掉，「升压药」何时用？

低血压可由低血容量（如失血）、泵衰竭（如难治性心力衰竭或心肌梗死）或病理性血流分布异常（如脓毒性休克、全身性过敏反应）引起。在开始血管加压药治疗前，应纠正低血容量，重要的事情说三遍，一定纠正低血容量！

在时间允许的情况下，使用血管加压药之前补足血容量至关重要。例如，大多数脓毒性休克患者需要静脉给予至少 2L 的液体，从而使血管加压药发挥最大作用。在合并低血容量的情况下，血管加压药的效果会大打折扣甚至无效。

但对于急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）或心力衰竭而出现明显肺水肿的患者，可能需限制液体。对于置有肺动脉导管的患者，心源性休克时推荐的肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressures，PCWP）为 18～24 mmHg，脓毒性休克或低血容量性休克时推荐的 PCWP 为 12～14 mmHg。

对于平时就有高血压的患者，一般认为，当收缩压较基线下降超过 30 mmHg 或 MAP 低于 60 mmHg，且其中任一情况下的灌注不足导致终末器官功能障碍时，需使用血管加压药。

什么是「升压药」？如何挽救血压？

血管加压药是一类能引起血管收缩、从而升高平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）的药物，其有别于通过增加心肌收缩力发挥作用的正性肌力药。但也有许多药物兼具血管加压和正性肌力作用。

与血管加压活性有关的受体主要有α1、β1 和β2 肾上腺素受体及多巴胺受体。

• α肾上腺素受体：激活位于血管壁的α1 肾上腺素受体，能够诱发显著的血管收缩；激活心脏的 α1-肾上腺素受体可增加心脏收缩的持续时间而不增强心脏变时性。

• β肾上腺素受体：β1 肾上腺素能受体最常见于心脏，可介导心脏收缩力和变时性增强，只有极小的血管收缩作用；刺激血管上的β2 肾上腺素受体，能够诱发血管扩张。

• 多巴胺受体：多巴胺受体存在于肾、胃肠道（肠系膜）、冠状动脉和脑部的血管床，刺激这些受体可导致血管扩张；多巴胺受体的另一种亚型，通过诱导去甲肾上腺素释放而引起血管收缩。

如何才算「合理应用」升压药？

1. 一种药物，多种受体：一种特定药物因作用于不止一种受体，往往有多种作用。例如，多巴酚丁胺可通过激动β1 肾上腺素受体增加心输出量，但该药也可作用于β2 肾上腺素受体，从而引起血管扩张并导致低血压。

2. 剂量-反应曲线：许多药物都有剂量-反应曲线，因此，被该药物激动的主要肾上腺素能受体亚型也呈现剂量依赖性。后面会提到的多巴胺就是一个很好的例子。

3. 直接作用与反射作用：一种特定药物可通过对肾上腺素能受体的直接作用及其触发的反射作用共同影响 MAP。比如，单独看去甲肾上腺素的β1 受体激动效应，在正常情况下会引起心动过速；但是，去甲肾上腺素通过激动α受体诱导血管收缩而使 MAP 升高，则会导致心率反射性下降。因此，当使用去甲肾上腺素时，净效应可能是心率稳定或略有降低。

升压迫在眉睫，起始药物如何选？

1. 选择和剂量调整

初始药物的选择应基于休克基础病因，如在有心力衰竭但无明显低血压时用多巴酚丁胺，过敏性休克时使用肾上腺素。用药过程中应根据尿量或精神状态等进行评估，逐步调整剂量，以达到有效的血压或终末器官灌注。如果单药治疗达最大剂量时效果仍不理想，应加用第二种药物。在上述方法无效的情况下，如难治性脓毒性休克，个案报道称可加入第 3 种药物，但这种方法的效果尚未得到对照试验证实。

2. 给药途径

如果能放置中心静脉导管，血管加压药和正性肌力药应由此给药，以使药物能更快地输送到心脏并分布全身，同时消除了药物在外周渗出的风险。但是很遗憾，国内相当多的医院，包括很多三甲医院，都没有随时放置中心静脉导管的能力，使用外周静脉输注升压药物时候，一定要注意安全，勤加观察，防止外渗。

3. 快速耐受

由于快速耐受，机体对升压药物的反应可随时间推移而降低。这就是临床常见的，刚开始血压很快升上来，后来效果就差了，这时许多医生往往会将其归咎于病情进展。有时候，需要不断调整药物剂量以适应这一现象和患者临床情况的变化。

4. 血流动力学影响

MAP 受全身血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）和心输出量（cardiac output，CO）的影响。在心源性休克等情况下，SVR 升高会增加已衰竭心脏的后负荷和做功，降低 CO。一些学者推荐将 SVR 维持在 700～1000(dyne·s)/cm5，以避免后负荷过重并最大程度减少严重血管收缩引起的并发症。

5. 频繁再评估

危重症患者可能反复出现血液动力学障碍，因而需要随时对血管加压药或正性肌力药治疗方案进行调整。不能因患者持续性或进行性恶化的低血压，就在不重新评估患者临床状态和当前策略是否恰当的情况下，简单地增加某一特定药物的剂量。

临床常用升压药物有哪些？

1. 肾上腺素能药物：去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺等肾上腺素能药物，是最常用于危重症患者的血管加压药和正性肌力药。这些药物表现出不同的受体选择性和临床效果。

（1）去甲肾上腺素（Levophed）

去甲肾上腺素对α1 和β1 肾上腺素受体均发挥作用，因此可引起强有力的血管收缩及轻度的 CO 增加 ^[6]。MAP 升高通常会引起反射性心动过缓，抵消轻度变时作用，心率保持不变甚至略有下降。去甲肾上腺素是治疗脓毒性休克的首选血管加压药。 (参见下文「脓毒性休克时的药物选择」和「成人疑似脓毒症及脓毒性休克的评估和治疗」)。

（2）去氧肾上腺素（Neo-Synephrine）

去氧肾上腺素只有α肾上腺素受体激动剂的活性，因此会引起血管收缩，有轻微的心脏正性肌力作用或正性频率作用。该药通过增加 SVR 而使 MAP 升高，在低血压且 SVR 低于 700(dyne·s)/cm5 的情况下有效，如高动力型脓毒症、神经系统疾病、麻醉诱导的低血压。

该药的一个潜在缺点是可能降低每搏输出量，因此仅用于因心律失常而禁用去甲肾上腺素的患者或用其他方法治疗失败的患者。

虽然 SVR 升高会增加心脏后负荷，但大多数研究表明，无心功能不全的患者使用去氧肾上腺素 CO 保持不变甚至增加。如果 SVR 高于 1200(dyne·s)/cm5，禁用去氧肾上腺素。

（3）肾上腺素（Adrenalin）

肾上腺素具有强效的激动β1 肾上腺素受体作用和中度的激动β2 和α1 肾上腺素受体作用。

临床上，低剂量肾上腺素会因为β1 肾上腺素受体的正性肌力作用和正性频率作用而增加 CO，而α肾上腺素受体诱导的血管收缩常被β2 肾上腺素受体的血管扩张作用所抵消，其结果是 CO 增加，且 SVR 降低，对 MAP 影响则有差异；然而，在肾上腺素剂量较高时，α肾上腺素受体作用占主导，除了引起 CO 增加外，还会引起 SVR 升高。

该药最常用于全身性过敏反应的治疗、脓毒性休克的二线治疗（去甲肾上腺素之后），以及冠状动脉旁路移植术后低血压的治疗。

（4）麻黄碱

与肾上腺素相似，麻黄碱主要作用于α和β肾上腺素受体，但作用较弱。同时还通过引起内源性去甲肾上腺素的释放而发挥其他作用。除麻醉诱导后低血压外极少使用。

2. 多巴胺（Intropin）

可以说，多巴胺是临床最熟悉、最常用的药物，也是应用相对棘手的药物。它存在剂量依赖性，根据给药剂量范围的不同而表现出不同的效应。该药最常作为去甲肾上腺素的二线替代药物，用于治疗快速性心律失常发生风险低的绝对或相对心动过缓患者。

虽然对不同患者根据体重给予多巴胺时达到的血药浓度有较大差异，但下述内容可大概描述该药的作用：

• 剂量为 1~2 μg/(kg·min) 时，主要作用于肾血管床、肠系膜血管床、脑血管床和冠脉血管床的多巴胺-1 受体，从而引起选择性血管扩张。一些报道表明，该药通过增加肾血流量和肾小球滤过率而增加尿量，抑制醛固酮和肾小管钠转运而增加尿钠排泄。

• 剂量为 2~5 μg/(kg·min) 时，对血流动力的影响因人而异：血管扩张的作用，通常被每搏输出量增加所平衡，对体循环血压的净效应甚微。一些轻度α肾上腺素受体激活会使 SVR 升高，这些作用的总体效果是 MAP 升高。

• 剂量为 5~10 μg/(kg·min) 时，还可刺激β1 肾上腺素受体，通过增加心脏每搏输出量增加 CO，对心率的影响则因人而异。

• 剂量大于 10 μg/(kg·min) 时，主要刺激α肾上腺素受体和引起血管收缩伴 SVR 升高。

多巴胺的常规剂量范围是 2~20 μg/(kg·min)，当用于心力衰竭时，多巴胺的剂量应从 2 μg/(kg·min) 开始，然后逐步调整剂量直至达到期望的生理效应，而不是根据上述预测的药理学范围来决定剂量。

但是该药对α肾上腺素受体的整体作用弱于去甲肾上腺素的作用，在剂量大于 2 μg/(kg·min) 时对β1 肾上腺素受体的刺激，可导致剂量限制性心律失常。

3. 多巴酚丁胺（Dobutrex）

多巴酚丁胺不是一种血管加压药，而是一种可引起血管扩张的正性肌力药物。该药主要的β1 肾上腺素受体作用具有正性肌力和正性频率作用，并能降低左室充盈压，引起心衰患者的心脏交感神经活性降低 ^[27]。然而，多巴酚丁胺还有轻微的α和β2 肾上腺素受体作用，结果是总体上有血管扩张作用，CO 增加引起的反射性血管扩张对其有补充作用。其净效应是 CO 增加，SVR 降低，伴或不伴血压小幅度下降。

该药最常用于重度、药物难治性心力衰竭和心源性休克。因为该药有引发低血压的风险，不应常规用于脓毒症的治疗，也不会像低剂量多巴胺那样选择性地扩张肾血管床。

4. 异丙肾上腺素（Isuprel）

异丙肾上腺素也是一种主要具有正性肌力和正性频率作用的药物，而不是一种血管加压药。该药作用于β1 肾上腺素受体，具有显著的正性频率作用，这一点与多巴酚丁胺不同。其对β2 肾上腺素受体的亲和力较高，会引起血管扩张和 MAP 降低。因此，该药在低血压患者中的应用，仅限于心动过缓引起低血压的情况。

哪些情况需慎/禁用？

嗜铬细胞瘤患者，使用肾上腺素能血管加压药有发生自主神经过度刺激的风险。

接受单胺氧化酶抑制剂的患者，对血管加压药极其敏感，因此需采用非常低的剂量。

去甲肾上腺素禁止与含卤素的麻醉剂和其他儿茶酚胺类药合并使用，可卡因中毒及心动过速患者禁用。

多巴酚丁胺禁用于特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄患者。

总结

• 血管加压药是一类诱导血管收缩和升高平均动脉压（MAP）的强效药物。

• 当 MAP 低于 60 mmHg 或收缩压较基线降低超过 30 mmHg，且其中任一情况造成由灌注不足导致的终末器官功能障碍时，需使用血管加压药。

• 开始血管加压治疗前应纠正低血容量，以获得最大疗效。

• 初始药物的选择应基于所怀疑的基础休克病因（如心源性休克但无显著低血压时使用多巴酚丁胺，脓毒性和心源性休克伴低血压时使用去甲肾上腺素，过敏性休克时使用肾上腺素）。

• 一旦开始使用血管加压药，就应频繁对患者再评估。可能发生的常见问题包括快速耐受和额外的血流动力学损害，前一种情况需要逐渐调整剂量，后一种情况应被识别并进行处理。

• 血管加压药的并发症主要有：灌注不足（特别是影响四肢、肠系膜或肾）、心律失常、心肌缺血、药物外周性渗出伴皮肤坏死以及高血糖。

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二甲双胍

二甲双胍对胃粘膜有刺激作用，普通剂型、缓释剂型可在进餐时或餐后立即服用，肠溶剂型建议在餐前 15～30 min 服用。

对使用二甲双胍缓释剂型 1 次/d 的患者，宜晚餐时或餐后立即服用。

对需睡前加服二甲双胍的患者，应在睡前 15-30 min，与少量黄瓜、西红柿等不易引起血糖升高的食物同时服用或进食后立即服用。

磺脲类

短效制剂，包括格列喹酮片、格列吡嗪片，主要用于降低餐后血糖，应于餐前 30 min 服用。

中长效制剂，可明显降低空腹和餐后血糖，包括剂型改良后的缓控释制剂如格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片，建议每日 1 次、于早餐时服用；自身半衰期较长的格列美脲，一般每日 1 次顿服即可，建议早餐前不久或者早餐中服用，若不吃早餐，则于第一次正餐前不久或者餐中服用。

格列奈类

常用药物有瑞格列奈和那格列奈。瑞格列奈，在服药后 30 min 内即出现胰岛素分泌，通常要求在餐前 15 min 内服用，也可在餐前 0～30 min 内服用。那格列奈，起效更迅速，一般餐前 10 min 内服用。

这类药物应切记「不进餐不服药」的原则，如提前服用或服药后未按时进餐或忘记进餐，容易出现低血糖。

α-糖苷酶抑制剂

常用药物有阿卡波糖、伏格列波糖（片、胶囊），应于餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用，与食物一起嚼服的降糖效果更佳。使用这类药物的前提是饮食成分中应有一定量的碳水化合物，否则药物不能发挥作用。

噻唑烷二酮类

目前临床应用的主要有吡格列酮，该药每日服用一次，服药与进食无关，一般建议于每日早餐时服用。

DPP-4 抑制剂

常用药物有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀，此类药物服药时间不受进餐影响，可在每天的任意时间、与食物同时或分开服用。

西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀，每日服药 1 次，建议在每天的固定时间服用，如早餐时；维格列汀，每日服药 2 次，早晚各给药一次。

GLP-1 受体激动剂

常用药物有艾塞那肽和利拉鲁肽，均须皮下注射给药。艾塞那肽，每日 2 次，在早餐和晚餐前 60 min 内（或每天的 2 顿主餐前；给药间隔大约 6 小时或更长）皮下注射，不应在餐后注射。

利拉鲁肽，每日 1 次, 可在任意时间注射, 无需根据进餐时间给药，推荐每天同一时间注射。

胰岛素

胰岛素按作用特点分为速效、短效、中效、长效和预混 5 种类型，其最佳给药时间也依其起效时间的不同而有所差异。

编辑 | 玥廷

投稿 | dongyt@dxy.cn 

题图 | shutterstock.com

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4. 药品说明书.

临床上最常见的 4 种神经病理性疼痛，分别是：痛性糖尿病周围神经病、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、中枢性疼痛。

今日问答：

• 这四种疼痛的一线治疗药物分别是什么？用法用量有何需要注意的地方？

参考答案：

1. 痛性糖尿病周围神经病

为糖尿病周围神经病的一种类型。多见于血糖控制不理想的 1 型男性糖尿病患者，或者突然发生血糖波动者，如酮症酸中毒等。临床表现为体重快速和明显的下降，周围神经损害以远端为主，主要症状是疼痛、烧灼感和针刺感。

注意事项：

①服用普瑞巴林或加巴喷丁时，为避免头晕及嗜睡，应遵循晚上开始、小量使用、逐渐加量、缓慢减量的原则。

②阿米替林首剂应睡前服用，使用时应注意其心脏毒性，窦性心动过速、直立性低血压、心室异位搏动增加、心肌缺血甚至心源性猝死。有缺血性心脏病或心源性猝死风险的患者应避免使用 TCAs。此外，该药可能导致或加重认知障碍和步态异常。

③阿片类药物长期使用有可能导致依赖。一般使用不超过 8 周。一旦神经病理性疼痛病因去除或调控治疗有效缓解疼痛后，应缓慢减少药量至撤除用药。

④曲马多不能和 5-羟色胺能药物（包括 5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛和度洛西汀）同时使用，以避免 5-羟色胺综合征风险。该药滥用率低，但也会发生身体依赖，需逐步停药。

2. 三叉神经痛

三叉神经痛是一种临床常见的颅神经疾病，多发生于成年及老年人，高峰年龄在 48～59 岁。

临床表现为三叉神经分布区域内的反复发作的短暂性剧烈疼痛，呈电击样、刀割样和撕裂样剧痛，突发突止。每次疼痛持续数秒至数十秒，间歇期完全正常。

疼痛发作常由说话、咀嚼、刷牙和洗脸等面部随意运动或触摸面部某一区域（如上唇、鼻翼、眶上孔、眶下孔和口腔牙龈等处）而被诱发，这些敏感区称为「扳机点」。为避免发作，患者常不敢吃饭、洗脸，面容憔悴、情绪抑郁。发作严重时可伴有同侧面肌抽搐、面部潮红、流泪和流涎，又称痛性抽搐。

注意事项：

虽然研究表明，卡马西平的疗效优于奥卡西平，但后者安全性方面的顾虑更少一些。

3. 带状疱疹后神经痛

带状疱疹后神经痛（PHN）定义为带状疱疹皮疹愈合后持续 1 个月及以上的疼痛，是带状疱疹最常见的并发症。

PHN 是最常见的一种神经病理性疼痛，可表现为持续性疼痛，也可缓解一段时间后再次出现。常见于单侧胸部、三叉神经（主要是眼支）或颈部。PHN 的疼痛部位通常比疱疹区域有所扩大，极少数患者会发生双侧疱疹。疼痛性质多样，可为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样或撕裂样。可以一种疼痛为主，也可以多样疼痛并存。30%～50% 患者的疼痛持续超过 1 年，部分病程可达 10 年或更长。除具有神经病理性疼痛一般特征外，尚可伴情感、睡眠及生命质量的损害，全身症状亦较常见，如慢性疲乏、厌食、体重下降、缺乏活动等。

国内外指南推荐的带状疱疹后神经痛的一线治疗口服药物包括钙离子通道调节剂（普瑞巴林和加巴喷丁）及三环类抗抑郁药（如阿米替林），二线药物包括阿片类药物（吗啡、羟考酮等）和曲马多。

注意事项：

加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛的用法为：第 1 天睡前一次性服用 300 mg，第 2 天服用 600 mg，分 2 次服完，第三天服用 900 mg，分 3 次服完，随后根据病情逐渐增加至每天 1800 mg，分 3 次服完，国外文献报道带状疱疹后神经痛加巴喷丁的最大剂量为每日 3600 mg。

4. 中枢性疼痛

常见的如卒中后疼痛，多发性硬化相关性疼痛，帕金森病相关性疼痛，脊髓疾病相关性疼痛等。

治疗的一线药物包括加巴喷丁、普瑞巴林（特别是脊髓损伤）和三环类抗抑郁药（如阿米替林）；二线推荐包括度洛西汀、拉莫三嗪、阿片类药物（吗啡、羟考酮等）、曲马多以及大麻类药物（适用于多发性硬化相关性疼痛）。

最后需要指出的是，传统观念上认为卡马西平（奥卡西平）是常用的治疗神经病理性疼痛的药物，但实际上我们发现除了三叉神经痛以外，其他常见类型的神经病理性疼痛治疗指南中均没有常规推荐，这是因为卡马西平（奥卡西平）在痛性糖尿病周围神经病、带状疱疹后神经痛以及中枢性疼痛中的使用均缺乏有效的证据。

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【本期最佳评论】张靖昆

【评论内容】痛性糖尿病周围神经病首选托吡酯，加巴喷丁，三叉神经痛首选卡马西平，苯妥英钠；带状疱疹后神经痛首选糖皮质激素，卡马西平，维生素 B1，B12 等，中枢性疼痛首选普巴瑞林，加巴喷丁等，还可选三环类抗抑郁药及 5-羟色胺-肾上腺素再摄取抑制剂等。卡马西平及苯妥英钠用药需监测肝、肾功能及血细胞计数，防止剥脱性皮炎，房室传导阻滞及有骨髓抑制禁用。

不知不觉间，默克中国论坛已陪伴我们经走过了十个年头。十年间，默克论坛伴随中国甲状腺、糖尿病学界栉风沐雨，见证了中国跨学科平台的打造过程，也见证了中国甲状腺、糖尿病学者逐渐走向世界、引领学术发展的历史进程。

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导泻药物的使用会影响艰难梭菌感染的诊断和治疗

在一项回顾性观察研究中，受试者为 211 名就诊于美国某所社区医院的患者，艰难梭菌检测均为阳性。40%（82/211）患者曾于检测前 7 天内使用导泻药物，18%（15/82）患者在得到艰难梭菌阳性结果后仍使用导泻药物超过 24 小时。包括未曾接受艰难梭菌治疗的患者（3 例）在内，共 41% (12/29) 患者的腹泻症状在 48 小时内缓解，说明艰难梭菌阳性的人群中，腹泻可能由艰难梭菌感染之外的其他因素导致。

这项研究带给我们两个认识。首先，应着重询问患者是否有导泻药物使用史及具体使用情况，而不应直接简单将腹泻归因于艰难梭菌感染。其次，有些患者在得到艰难梭菌阳性结果后仍然使用导泻药物，可能会影响治疗效果，医生应依具体病情给出必要的指导和建议。

血液样本体积不足影响检测结果

另一项回顾性研究收集了来自 128 位患者的 568 份血液样本，研究人员发现只有很少比例的血液样本体积达到推荐的 8～10 ml。不同采集部位所得到的血液样本体积不同，外周静脉穿刺采样不足的现象比中心静脉管采样不足更严重（平均少 2.5 ml），两种采样方式得到足够体积血液样本的比例分别为 10% 和 25%。

血液样本采集过少会导致血液培养瓶不满，样本污染的可能性更大，产生阳性结果需要更长时间，且可能造成假阴性，从而降低生化检测的灵敏度。

美国发现心脏病患者使用克拉霉素后潜在长期死亡风险升高的更多支持数据
欧盟建议对含丙戊酸药品采取新措施以避免在孕妇人群中暴露
欧盟建议立即停用并召回多发性硬化症治疗药物达利珠单抗
欧盟药物警戒风险评估委员会建议撤市氟吡汀
欧盟更新使用类维生素 A 类药物后防止怀孕的措施
欧盟发布关于女性安全服用治疗子宫肌瘤的醋酸乌利司他的临时建议

美国发现心脏病患者使用克拉霉素后潜在长期死亡风险升高的更多支持数据

美国食品药品监督管理局（FDA）2018 年 2 月 22 日发布消息，建议在心脏病患者中慎用抗生素克拉霉素，因为几年后会增加潜在的心脏问题或死亡的风险。FDA 的建议是基于在来自一项大型临床试验中冠心病患者的一项随访 10 年研究的评估结果 1，该临床试验首次发现了这个安全性问题。

作为评估结果，FDA 新增了心脏病患者增加死亡风险的新警告，建议处方医生在此类患者中考虑使用其他抗生素。FDA 同时也在克拉霉素药品标签中加入了这项研究结果。作为 FDA 常规开展的药品安全性监测的一部分，FDA 将继续监测使用克拉霉素的安全性报告。

和其他抗生素一样，克拉霉素用于治疗皮肤、耳朵、鼻窦、肺部以及身体其他部分的多种类型的感染，包括鸟分枝杆菌（MAC），这是艾滋病（HIV）患者常发生的一种肺部感染。克拉霉素未批准用于治疗心脏疾病。该药已在临床使用超过 25 年，主要通过抑制细菌生长起作用，如果不进行治疗，一些感染会扩散并导致严重健康问题。

大型临床试验，称为 CLARICOR 试验 2，观察到对于服用克拉霉素达两周的心脏病患者而言，他们出现非预期的死亡风险有所上升，这些患者随访一年甚至更长时间后，这种风险更明显。相对于安慰剂克拉霉素引起更多死亡的原因不明。一些观察性研究也发现死亡或其他严重心脏问题的增加，然而有些研究没有发现。所有的研究在设计上均存在局限性。目前发表的冠心病患者或非冠心病患者的 6 项观察性研究中，2 项研究发现克拉霉素有长期风险的证据 3,4，4 项研究未发现 5,6,7,8。总体来说，相对于观察性研究，前瞻性安慰剂对照的 CLARICOR 试验提供了风险升高的强有力的证据。基于这些研究，FDA 尚不能确定心脏病患者的死亡风险升高的原因。

此外，针对非冠心病患者没有前瞻的、随机的和安慰剂对照试验来专门测量克拉霉素使用后长期的安全性结果。由于目前 FDA 没有这部分人群的研究信息，观察性研究也呈现了不同的结论，所以不能确定 CLARICOR 试验的结论是否能外推到没有心脏病的患者。

医务人员应了解这些显著的风险，在给任何患者处方克拉霉素时权衡风险和获益，特别是那些有心脏病（即使是短期）的患者，应考虑使用其他抗生素。医务人员应给处方克拉霉素的心脏病患者提示心脏问题的症状和体征，不管这些患者的身体状况如何。

患者应告知医生是否有心脏疾病，特别是要使用抗生素治疗感染时。与医生讨论使用克拉霉素的风险和获益以及其他治疗的可能性。在咨询医生前不要擅自停用心脏病治疗药物或抗生素。没有医生的监护，患者擅自停用药物可能会给自身带来伤害。如果患者出现了心脏病发作或中风的症状应立即就医，如胸痛、气促或呼吸困难、身体局部或一侧出现疼痛或无力、或口齿不清。

（FDA 网站）

参考文献：
1. Winkel P, Hilden J, Fischer Hansen J, et al, Clarithromycin for stable coronary heart disease increases all-cause and cardiovascular mortality and cerebrovascular morbidity over 10 years in the CLARICOR randomised, blinded clinical trial. International Journal of Cardiology 2015; 182:459-465.
2. Jespersen CM, Als-Nielsen B, Damgaard M, et al. Randomised placebo controlled multicenter trial to assess short term clarithromycin for patients with stable coronary heart disease: CLARICOR trial. BMJ 2006;332:22-7.
3. Schembri S, Williamson PA, Short PM, et al. Cardiovascular events after clarithromycin use in lower respiratory tract infections: analysis of two prospective cohort studies. BMJ 2013 Mar 20;346:f1235. doi: 10.1136/bmj.f1235.
4. Mosholder AD, Lee JY, Zhou EH, et al. Long-term risk of acute myocardial infarction, stroke and mortality in adult outpatients treated with clarithromycin: a retrospective cohort study in the Clinical Practice Research Datalink. Journal of Epidemiology, kwx319, http://sci-hub.tw/10.1093/aje/kwx319.
5. Andersen SS, Hansen ML, Norgaard, ML, et al. Clarithromycin use and risk of death in patients with ischemic heart disease. Cardiology 2010;116:89-97.
6. Root AA, Wong AY, Ghebremichael-Weldeselassie Y, et al. Evaluation of the risk of cardiovascular events with clarithromycin using both propensity score and self-controlled study designs. Br J Clin Pharmacol 2016 Aug;82(2):512-21.
7. Wong AY, Root A, Douglas IJ, et al. Cardiovascular outcomes associated with use of clarithromycin: population based study. BMJ 2016 Jan 14;352:h6926. doi: 10.1136/bmj.h6926.
8. Inghammar M, Nibell O, Pastemak B, Melbye M, Svanstrӧm H, Hviid A. Long term risk of cardiovascular death with use of clarithromycin and roxithromycin - a nationwide cohort study. Am J Epidemiol 2017; Nov 16: doi: 10.1093/aje/kwx359 [Epub ahead of print].

欧盟建议对含丙戊酸药品采取新措施以避免在孕妇人群中暴露

欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）近期建议采取新的监管措施以避免孕妇子宫中的胎儿暴露于丙戊酸，因曾在子宫中暴露于丙戊酸的婴幼儿会有畸形和发育的系列问题，这些监管措施包括在含丙戊酸药品使用中增加新的限制条件，实施妊娠防范计划（PPP）等。

含丙戊酸药品在欧盟范围内被批准用于治疗癫痫、双相障碍，在一些国家用于预防偏头痛。这些药品的活性成分可能为丙戊酸、丙戊酸镁、丙戊酸钠、双丙戊酸钠或丙戊酰胺。含丙戊酸药品一个已知的显著风险是子宫中曾暴露于丙戊酸的婴幼儿会有畸形和发育的系列问题。之前的一次评估曾建议采用更好的告知妇女关于此类风险的相关措施以减少这类药品在怀孕妇女中使用，只能在其他的治疗手段无效或其他药物因严重不良反应无法使用的情况下才能开始丙戊酸的治疗。然而，因考虑到之前评估采取的措施没有充分有效地控制好丙戊酸的相关风险，PRAC 又启动了本次针对丙戊酸的评估。

PRAC 审查了已有的证据并通过书面提交意见、专家咨询会议、包括医务人员在内的利益相关人的会议、患者组织、患者和她们的家庭以及公众听证会等多种方式，广泛地咨询了医务人员和患者，包括妇女和她们在怀孕期间被丙戊酸影响的孩子。PRAC 注意到之前的监管措施采取后，妇女患者常常仍然不能及时地接收到正确的用药安全信息，因此需要制定进一步的措施以帮助妇女患者在怀孕期间避免使用丙戊酸。然而，对于某些妇女患者，使用该药的指征是明确的，例如那些有某种特定类型癫痫的患者，丙戊酸是唯一恰当的治疗方法，甚至可以挽救生命。

PRAC 因此考虑应改变含丙戊酸药品使用的方式，建议加强限制此类药品的使用，并为可能受到影响的妇女患者引入了新的处方医生咨询和正确告知其相关信息的措施。

PRAC 建议的主要措施包括：

对因偏头痛或双相障碍而处方丙戊酸钠的患者：

怀孕期：禁用丙戊酸。

在具有生育能力的女性患者中：禁用丙戊酸，除非满足妊娠防范计划（PPP）的要求。

对于癫痫患者：

怀孕期：禁用丙戊酸。然而，在某些女性癫痫患者中，丙戊酸可能无法停药，在合适的专业护理下，可以继续治疗。

在具有生育能力的女性患者中：禁用丙戊酸，除非满足妊娠防范计划（PPP）的要求。

PRAC 同时建议所有含丙戊酸药品的外包装上必须包含一个醒目的关于怀孕期间服用该药引起相关风险的警告。除上述的警示语外，还可包含一个标志/符号，配合详细解释在各个国家来使用。

患者提示卡也应同产品的外包装一同附上，以便药师在分发此类药品时与每一个患者进行相关讨论。

已上市丙戊酸药品的生产企业也应更新针对医务人员和患者的用药指南中用药安全教育相关资料。

新的妊娠防范计划（PPP）的要点：

• 评估患者即将怀孕的潜在可能性，评价患者的个人情况，以支持做出明智决策，

• 在治疗开始和治疗过程中根据需要开展的系列怀孕测试。

• 告知患者关于丙戊酸治疗的相关风险。

• 解释在整个药品治疗过程中有效避孕的必要性。

• 至少一年一次由一位专家对治疗进行评估。

• 对「新风险确认」表格的介绍，该表格由患者和处方医生在每次评估中逐项核对，以确认合适的建议被提出并被理解。

PRAC 也建议上市这些药品的生产企业开展额外研究以进一步阐述由丙戊酸导致的风险的本质和程度，并持续监测丙戊酸的临床使用和已在子宫中受到丙戊酸影响人群的长期影响。

由于含丙戊酸药品在欧盟范围内已全部许可上市，PRAC 建议将递交人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）来采纳。与此同时，有任何担忧的妇女患者应咨询她们的医生。已处方过含丙戊酸药品的妇女和有生育能力的女孩，没有咨询主治医生前不应停用该类药品，否则可能对患者本身或未出生的胎儿有危害。

（EMA 网站）

欧盟建议立即停用并召回多发性硬化症治疗药物达利珠单抗

2018 年 3 月 7 日，欧洲药品管理局（EMA）建议立即停用并召回治疗多发性硬化症药物达利珠单抗（Zinbryta），主要是因为其严重的炎症性脑病风险。

2016 年，达利珠单抗获准用于治疗复发型多发性硬化症。根据 2017 年对其肝脏系统损害风险审查结果，达利珠单抗仅用于那些已经尝试了至少两种治疗方案但疗效不佳，且没有其他治疗方案的多发性硬化症患者。迄今为止，全世界已有超过 8000 名患者接受了达利珠单抗治疗，大多数欧盟患者在德国接受治疗。

在评估了全球范围内 12 例严重炎症性脑病的报告（包括脑炎和脑膜脑炎，其中三例是致命的）之后，EMA 提出立即停用并召回治疗多发性硬化症药物达利珠单抗。

对现有证据的初步审查表明，上述病例报告中观察到的免疫反应可能与使用达利珠单抗有关。达利珠单抗也可能与影响其他几种器官的严重免疫反应有关。

为保护患者健康，EMA 建议立即暂停该药物在欧盟上市，并从药店和医院召回，不得用于治疗新的患者。医务人员应立即联系目前接受达利珠单抗治疗的患者，停止用药，并考虑替代方案，停止治疗的患者必须随访至少 6 个月。
EMA 已向欧盟委员会提交关于暂停并召回达利珠单抗的具有法律约束力的决定。

销售达利珠单抗的公司（Biogen Idec Ltd）已主动要求撤销该药的上市许可，并通知 EMA 停止临床研究的计划。

给患者的建议：

• 如果正在接受达利珠单抗治疗，请联系医生讨论后续治疗方案。

• 不要再注射达利珠单抗。

• 如果出现持续高温、严重头痛、恶心、疲倦、皮肤或眼睛发黄和呕吐等症状，请立即就医，这可能与达利珠单抗有关。

• 停止治疗后，配合医生进行长达 6 个月的定期血液检查以评估副作用。

• 如果正参与达利珠单抗的临床研究，请联系负责研究的医生。

给医务人员的建议：

• 不再将达利珠单抗用于任何新的患者。

• 尽快联系正在接受达利珠单抗治疗的患者，并立即停用，酌情考虑其他治疗。

• 患者停用达利珠单抗后应至少每月进行一次监测，至少持续到最后一次给药后 6 个月。

• 建议患者立即报告肝损伤症状，如长时间发烧、严重头痛、疲劳、黄疸、恶心或呕吐。治疗停止后，这些反应可能会持续 6 个月。

• 达利珠单抗将从欧盟的药房和医院召回。

迄今为止，EMA 的药物警戒风险评估委员会（PRAC）已审查了 12 例免疫介导的炎性疾病，包括脑炎。大多数病例在开始治疗 8 个月内发生。

PRAC 在 2017 的审查发现，达利珠单抗停止治疗后，长达 6 个月时间内可能会出现不可预测且可能致命的免疫介导的肝脏系统损害，要求对停止治疗的患者进行随访。

现有证据还表明，达利珠单抗可能与其他免疫介导的疾病相关，如血液恶质病，甲状腺炎或肾小球肾炎。EMA 将深入审查并公布最终评估结果。

（EMA 网站）

欧盟药物警戒风险评估委员会建议撤市氟吡汀

欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议撤销镇痛药氟吡汀的市场授权，这意味着该产品将退出欧洲市场。

本次对氟吡汀的审查是继 2013 年 EMA 对该产品因严重肝损害问题采取限制使用措施后的再次评价。作为此项措施的一部分，氟吡汀仅适用于不能使用其他镇痛药的急性疼痛患者，其连续治疗时间不超过 2 周，并且在治疗期间应每周检查肝功能。EMA 也要求评估这些限制措施是否在临床实践中被采纳并且是否可以有效降低肝脏疾病风险。

目前，PRAC 对这些研究结果和当前可用的关于临床试验和病例报告的风险获益数据进行了评估，其中包括了 2013 年以来报道的严重肝损伤病例。基于此项评估，PRAC 得出结论，2013 年提出的使用限制措施并未有效应用于临床实践中，因此严重肝损伤的病例依然存在，其中包括肝衰竭的病例。PRAC 探讨了进一步实施限制措施的可能性，但并不能确定限制措施是否可以被遵守以及是否可以充分减少肝脏疾病的风险。

因此，PRAC 考虑到暴露于此类含有氟吡汀药品的患者的严重风险超出了这些药品本身的获益，因此建议撤销这些产品的市场授权。市场上有可选择的替代药品。

PRAC 的建议将被人用药品相互承认和分散评审程序协调组（CMDh）审议，并将做出最终决议。患者和医务人员应注意到目前含有氟吡汀的药品市场授权还未撤销，等待最终决议。一旦评审程序结束，更多信息，包括对患者和医护人员的建议将被公布。欧盟氟吡汀上市国家的医务人员将收到一封信，包括将要采取适当行动的详细信息。在此期间，如患者有任何问题可以直接告知他们的医生或药师。

（EMA 网站）

欧盟更新使用类维生素 A 类药物后防止怀孕的措施

2018 年 2 月，欧盟药物警戒风险评估委员会（PRAC）完成了对类维生素 A 类药物的评估，并建议更新防范怀孕的措施，同时包括可能发生神经精神疾病风险的警告（如抑郁，焦虑和情绪变化）。在审查过程中，PRAC 评估了可获得的数据，包括已发表的文献和上市后的不良反应报告，并通过专门的利益相关方会议和连续的书面咨询形式，征求患者和医务人员的意见，最终形成了以上建议。

类维生素 A 类药物是维生素 A 衍生物，目前有口服胶囊剂，以及用于皮肤的霜剂和凝胶。口服制剂用于治疗各种类型的严重痤疮、对皮质类固醇治疗无效的严重手部湿疹、严重的银屑病和其他皮肤病，以及某些类型的癌症。皮肤外用类维生素 A 类药物被用于治疗各种皮肤病，包括轻度至中度痤疮。类维生素 A 类药物已获得欧盟多个成员国的上市授权，在本次评价中也均已涵盖，包括阿维 A 酸、阿达帕林、阿利维 A 酸、异维 A 酸、他扎罗汀和维 A 酸。阿利维 A 酸通过集中审批程序批准用于治疗患有卡波西肉瘤（一种皮肤癌）艾滋病患者的皮肤病变。贝沙罗汀通过集中审批程序批准用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL，一种罕见的淋巴组织癌症）的可见症状。

防范怀孕措施

PRAC 证实，所有口服类维生素 A 类药物可能会对胎儿有害，因此不得在怀孕期间使用。此外，除非符合防范妊娠计划（PPP）的条件，否则育龄期妇女不得服用类维生素 A 类药物阿维 A 酸、阿利维 A 酸和异维 A 酸。虽然这些类维生素 A 类药物的 PPPs 已经在一些欧盟成员国实施，但 PRAC 现在更新并调整了 PPP，以确保支持医生和患者之间关于这些药物风险能进行充分的讨论，并且在实践中也应遵循这些更新。新的 PPP 包括评估患者怀孕的可能性，要求怀孕测试以及治疗前、治疗期间和治疗后的有效避孕，并确保患者和医生通过「确认表」来确定合适建议的传达。同时还将提供医生教育材料和患者提示卡。销售阿维 A 酸、阿利维 A 酸和异维 A 酸的公司也将进行研究和调查，特别是检查 PPP 是如何实施的，以评估更新措施的有效性。

对于口服类维生素 A 类药物贝沙罗汀和维甲酸，一般认为没有必要开展 PPP，因为这些药物被用于治疗特定的癌症，在严格的医疗监护下用于不同的患者群体，并且目前的措施对于防止妊娠是合适的。

对于局部应用于皮肤的类维生素 A 类药物，数据显示从皮肤吸收到体内活性物质的量非常低，因此这些产品不可能对胎儿造成伤害。然而，过度使用或皮肤损伤可能会增加类维生素 A 类药物的吸收。因此，作为防范措施，PRAC 建议外用类维生素 A 类药物也不能在怀孕期间和育龄期妇女中使用。

神经精神疾病风险

PRAC 还回顾了与类维生素 A 类药物有关的神经精神疾病风险如抑郁症、焦虑症和情绪改变的现有数据。尽管有关这种可能风险的警告已经包含在某些口服类维生素 A 类药物的产品信息中，但委员会还是评估了这些警告的范围和性质，以确保它们能够反映现有的证据，并且在应用时与此保持一致。对于口服类维生素 A 类药物，PRAC 注意到了现有数据的局限性，并认为不能清晰的确认这种风险是否是由于使用这些药物造成的。但是 PRAC 认识到，由于疾病的性质，患有严重皮肤病的患者可能更容易患上神经精神疾病。因此，PRAC 仍建议所有口服类维生素 A 类药物的处方信息应包含关于此风险的警告，包括患者及其家属应注意的症状和体征（如情绪或行为的变化）。对于局部用类维生素 A 类药物，现有的数据虽然极其有限，但已表明这些药物不会带来精神副作用的风险，因此不需要在处方信息中增加额外的警告。 

PRAC 的建议将发送至人用药品委员会（CHMP）审核。 CHMP 的意见发布时会公布给患者和医务人员更多详细建议。

（EMA 网站）

欧盟发布关于女性安全服用治疗子宫肌瘤的醋酸乌利司他的临时建议

目前，欧洲药品管理局 PRAC 正在评估用于治疗子宫肌瘤的醋酸乌利司他 (商品名：Esmya) 的获益和风险，因为收到了严重肝损伤的报告，其中包括了导致移植的肝衰竭报告。

在以上评估期间，PRAC 于 2018 年 2 月 8 日发布一项临时建议：正在服用 Esmya 用来治疗子宫肌瘤的女性患者应定期进行肝功能检查；所有服用 Esmya 的女性患者在治疗期间应每月至少进行 1 次肝功能检查；如果检验异常（肝酶水平超过正常上限的 2 倍），医务人员应停止患者的治疗并对其密切监测；在停止治疗后 2 至 4 周内应再次进行肝功能检查。PRAC 同时建议，新的患者暂且不要开始此药品治疗，刚结束一个疗程患者也暂不开始下一个疗程。

关于 Esmya 和严重肝损伤病例的关联性仍在评估。在始于 2017 年 12 月的评估结论出来之前，以上建议作为临时措施用来保护患者健康。 

给患者的建议

• Esmya 用于治疗子宫肌瘤。由于服用该药物的女性患者中发生的严重肝脏问题，EMA 正在评估该药的风险获益。

• 作为一项预防措施，当服用 Esmya 时，需要抽血来检查肝脏功能是否良好。如果检验表明肝脏有问题，停止治疗。

• 如果有恶心、呕吐、上腹疼痛、食欲不振、疲倦、眼睛或皮肤发黄等症状，请立即与医生联系，因为这些可能是肝脏问题的征兆。

• 如果正要开始治疗或开始一个新的治疗过程，医生会暂停治疗，直到 EMA 的评估完成。

• 如果已经停止治疗，医生会在停止服用 Esmya 后 2 到 4 周内检查肝脏功能。

给医务人员的建议：

• 在收到 Esmya 相关的肝损伤和肝衰竭的报告后，EMA 提出了以下临时建议：

• 新的患者不要服用 Esmya，已经结束一个疗程的患者不要进行新的疗程。

• 对所有服药的患者进行至少每月 1 次肝功能检查。如果患者转氨酶水平发展为高于正常上限的 2 倍以上，要停止治疗并密切监测患者。在停止治疗后 2 至 4 周内应再次进行肝功能检查。

• 符合肝损伤症状和体征（如恶心、呕吐、厌食、右季肋部疼痛、厌食、乏力、黄疸等）的任何患者，应立即检查转氨酶水平。如果患者转氨酶水平高于正常上限的 2 倍以上，要停止治疗并密切监测患者。

• 告知患者肝损伤的症状和体征。

在 EMA 评估结论出来之前，这些建议都是临时措施。使用该药的医务人员将会收到进一步信息的信函。

Esmya 于 2012 年在欧盟被批准用于治疗中至重度症状的子宫肌瘤，子宫肌瘤为未绝经妇女中常见的一种非癌性（良性）肿瘤。在患者手术切除子宫肌瘤前可服用该药长达 3 个月，在其他部分患者中也可以长期服用但需要治疗中断。

Esmya 的活性成分为醋酸乌利司他，通过结合到细胞表面的孕酮受体上，从而阻断孕酮与受体结合产生作用。由于孕酮可以促进子宫肌瘤的生长，醋酸乌利司他通过阻断孕酮作用而减少肌瘤体积。醋酸乌利司他同时也是单剂量紧急避孕药 EllaOne 的活性成分，该药目前没有相关的严重肝损伤的病例报告，不需要关注该方面的风险。

（EMA 网站）

转载自 CFDA，原地址 >> 药物警戒快讯 2018年第3期（总第179期）

病例介绍

患者为 40 岁女性，因脱发 1 年余就诊。既往有特应性皮炎病史多年，干燥综合征病史 2 年。查体可见头皮多发脱发斑及轻度凹陷性改变（图 1a、b）。

图 1 a. 头皮片状脱发；b. 局部放大图像；c.  头皮组织病理学检查（HE 染色）

实验室检查示抗核抗体阳性（1:160）、抗着丝点抗体阳性（149）、抗 SSA 抗体阳性（29 U/mL），抗 DNA 抗体、抗 Sm 抗体、抗 SSB 抗体及血清补体均在正常范围内。IgE 为 482 IU/mL，未见蛋白尿。

头皮组织病理学检查示表皮局灶性角化不全伴轻度棘层肥厚，基底细胞液化变性，脂肪细胞变性，真皮和皮下组织纤维化、灶性单核细胞浸润（图 1c）。免疫组化示真皮和皮下组织的毛囊周围及血管周围出现 CD4 和 CD8 阳性 T 细胞灶性浸润，以 CD4 占优。直接免疫荧光示 IgG 在表皮基底膜上呈线性沉积。据此诊断头皮深在型红斑狼疮。

此外，患者双前臂有浸润性角化性红斑（图 2a），病理可见基底层轻度液化变性，真皮内灶性淋巴细胞浸润（图 2b），诊断前臂盘状红斑狼疮。

图 2 a. 前臂角化性红斑；b. 前臂组织病理学检查（HE 染色）

治疗上予羟氯喹 400 mg/d 口服。患者因自觉前臂皮损加重而自行停药。随后行药物诱发淋巴细胞刺激试验，结果显示指数正常。获得知情同意后，重新予小剂量羟氯喹（200 mg）治疗 3 月。治疗后显示羟氯喹对前臂及头皮损害疗效显著，且治疗后头发再生（图 3）。

图 3 治疗后头发再生

病例学习

此病例证实小剂量（200 mg/d）羟氯喹可有效治疗盘状红斑狼疮、深在型红斑狼疮及狼疮性脱发。3 月内头发再生，这提示在瘢痕性脱发出现之前口服羟氯喹可有效避免永久性脱发。

CD8 阳性细胞毒性 T 细胞表达皮肤淋巴细胞相关抗原和 CCR4，这会破坏表皮和附属器结构，引起盘状红斑狼疮后续的瘢痕形成。已知 Ⅰ 型干扰素（IFN）可驱动细胞毒性细胞的炎症反应，且 IFN-α 可诱导细胞毒性 T 细胞表达皮肤淋巴细胞相关抗原，帮助这些细胞归巢至皮肤。

活检标本可见 MxA（Ⅰ 型干扰素的标记）高表达，提示 Ⅰ 型干扰素参与疾病发生。因此，羟氯喹可能通过抑制干扰素来抑制 LEP 中的细胞毒性 T 细胞活性并恢复脱发。

另外，此患者有轻度特应性皮炎，口服羟氯喹后病情有一定程度加重。临床罕见系统性红斑狼疮/干燥综合征和特应性皮炎相关，因为它们分别是 1 和 2 型辅助性 T 细胞占优势的疾病（处于对立状态）。

羟氯喹加重特应性皮炎的机制可能包括对 Toll 样受体的抑制及对 IFN-γ 等 Ⅰ 型细胞因子生成的抑制。尽管如此，特应性皮炎加重本身还可能只是疾病的自然病程。不论如何，未来有待进一步研究证实羟氯喹是否会加重特应性皮炎及相关疾病。

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编辑：费肥肥

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参考文献：Igari, S. and Yamamoto, T. (2018), Dramatic effect of hydroxychloroquine on lupus alopecia. J Dermatol, 45: 194-197. doi:10.1111/1346-8138.14069

糖尿病前期是处于糖尿病和正常血糖水平间的糖代谢异常阶段。早期诊断、早期干预糖尿病前期，能减少并延缓糖尿病、心血管病和微血管病等疾病的发生和发展。

今日问答：（参与问答可获得 1 丁当奖励哦～）

• 糖尿病前期的诊断标准是？
  

• 糖尿病前期，何时开始采用降糖药干预？用量怎样？

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参考答案：

降糖药干预

对执行强化生活方式十分困难者可考虑首选药物干预或强化生活方式干预达 6 个月以上而血糖仍控制不佳 (空腹血糖＞6.1 mmol/L 和 (或) 餐后血糖＞7.8 mmol/L)，或高血糖进展，且年轻、经济条件好、有高的健康需求及医疗条件者可考虑使用药物治疗。 

①空腹血糖受损

推荐使用二甲双胍 (750～1700 mg/d)；若要减重，平均剂量 2000～2550 mg/d。若二甲双胍不耐受可使用阿卡波糖 150～300 mg/d(若要减重，平均剂量 300 mg/d) 或噻唑烷二酮类 (如罗格列酮 4～8 mg/d、吡格列酮 15～45 mg/d)。

②糖耐量受损

推荐使用阿卡波糖 (150～300 mg/d)；若要减重，平均剂量 300 mg/d。如不能耐受阿卡波糖，可使用噻唑烷二酮类药物 (如罗格列酮 4～8 mg/d、吡格列酮 15～45 mg/d)。

③空腹血糖受损+糖耐量受损

推荐使用二甲双胍 1750 mg/d(若要减重，平均剂量 2000～2550 mg/d) 或阿卡波糖 150～300 mg/d(若要减重，平均剂量 300 mg/d)。若 6 个月单药控制血糖不达标可联合使用。如不能耐受二甲双胍和阿卡波糖，可使用噻唑烷二酮类药物 (如罗格列酮 4～8 mg/d、吡格列酮 15～45 mg/d)。

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当漂亮而有魔力的蓝眼睛注视着你时，是不是有点不知所措，无所适从？ 

你是不是也想拥有这样一双天然的碧眼明眸？

有些欧美白人的眼珠呈现半透明的蓝色，而亚洲人则通常为褐色。人类的虹膜颜色除了褐色和蓝色，还有诸如红色、绿色、琥珀色、灰色、紫色等等，是产生色素相关基因表达量的多少和比例不同调合所致。

今天不谈眼科的问题，不过呢，确实有一种代谢性疾病，其典型的临床特点之一就是「蓝色眼睛」。

诊室里来了一位「蓝眼睛」的患者

这是前几天本人在跟老师门诊的时候意外发现的。那天，雨疏风骤，寒气习习，一中年男子，50 岁模样，身材偏矮，一脸黝黑，操着江浙一带的地方口音进了诊室，刚要坐好准备开口。

老师突然打断他，跟我说：来，看这位患者的眼睛，是不是有种不一样的魅惑？

啥，魅惑？我好奇地凑过脸去，凝神观察。当我与患者眼神相对的一瞬间......似乎并没发现啥......这大老爷儿们有啥魅惑的......

老师让患者往上看，眼球向上转，漏出巩膜，看到了没？

这......我好像被电击了一般......

难道，这就是传说中的蓝眼睛？

但不对啊，人家都是虹膜蓝色，您怎么是巩膜蓝色，而且也不是均匀分布？

老师问我：知道这是啥病吗？

我尴尬地摇头不语，一脸崇拜，擦亮双眼等答案。

老师露出一丝得意的微笑，并不搭理我，而是转而继续问患者：请问你有骨质疏松或者之前有过骨折吗？

患者委屈而无奈地答道：有有有，四肢都骨折过。说完指着他两只胳膊的前臂靠近肘关节的部位，说：这里都有骨折过。

追问：是车祸还是什么事故造成的吗？

患者说：不是的，就是很轻微的碰撞就骨折了。

又问：那关节的地方感觉松弛吗？

患者指着腕关节说：嗯，关节是很松的，先前会有脱位。

之后故意压低了声音，问他：平时听力还好吗？

患者凑过来问：你说啥，我听不太清楚啊。

又恢复了声音问：平时牙齿掉的多吗？

患者说：已经掉了不老少了，经常会蛀牙。说完他张开嘴，两排牙槽像被敌军攻破的城墙，留下了所剩无几的断垣残壁。

继续问：兄弟姊妹几个，父母还健在吗？他们有没有蓝眼睛、经常骨折这种情况？儿女的情况呢？

患者说：兄弟三个有一个妹妹，但只有我这样。父亲也有蓝眼睛，不过他 60 多岁就去世了，母亲没有，堂姐也有，她的孩子好像也有。有一个儿子，是蓝眼睛的，打篮球骨折过两次。他忽然好像明白了什么，这难道是家族遗传病吗？

老师转过身来一本正经地对我说：刚才我问的内容就是这种疾病最典型的临床特点，这个患者基本都具备了。

「瓷娃娃」

骨质脆弱、关节松弛、牙本质发育不良、听力受损以及最有特色的蓝色巩膜，这种疾病叫做「成骨不全症」（osteogenesis imperfect， OI），是先天遗传性因骨胶原合成障碍、间充质组织发育不全的骨代谢性、结缔组织疾病，又称为脆骨病或脆骨-蓝巩膜-耳聋综合征，民间俗称「玻璃人」或者「瓷娃娃」。当然，其病变不仅限于骨骼，还常累及其他结缔组织如眼、耳、牙齿及皮肤等。

1. 病因

I 型胶原是骨骼中最主要、最丰富的结构蛋白，编码 I 型胶原的基因发生突变是临床各型 OI 的主要病因，引起 1 型胶原结构和功能的异常，其中约 90% 是 I 型胶原 α1 链（COL1A1）和 α2 链（COL1A2）的基因突变导致。

目前已发现 150 多种基因突变类型，但突变的类型与临床表现和病情轻重无明确关系。

2. 分型

临床上分为四型：I 型病情较轻，最常见；II 型最严重，常在围生期夭折；III 型是存活病例中最为严重者；Ⅳ型病情介于 I、Ⅲ型之间。

成骨不全症 OI 临床分型特点

注：摘自《廖二元内分泌学》并作修订

另外，I 型前胶原 C 端前肽（PICP）排出量明显降低，是了解 I 型胶原合成的较好指标；同时伴有继发性矿化不良和骨微结构失常。

3. 临床诊断

 OI 患者骨密度泛发性明显下降，以脊椎和松质骨为主。

通过典型临床表现和家族史即可诊断。具体的临床诊断依据有四项：

①骨质疏松，骨脆弱，易骨折

②蓝色巩膜

③牙本质发育不良

④早熟性耳硬化致听力受损。

若符合二项，尤其是前二项，即可临床诊断 OI。

病因诊断需进行 COL1A1 和 COL1A2 基因突变分析。

超声检查可早期发现骨骼系统发育异常，三维超声可得到立体解剖定位，更易发现头面部和肋骨等部位的畸形。

3. 治疗

当 OI 诊断确认后，需要多学科联合制定治疗方案，包括内分泌科、儿科、骨科、口腔科、整形外科及理疗师等。

OI 无法治愈，治疗的主要目的是增加骨质强度和肌肉力量，改善负重力线，预防（再次）骨折，修正畸形，最大程度上提高患者独立活动能力和生活质量。

药物治疗：①生长激素 GH。一些 OI 儿童的生长激素轴功能低下，身材矮小；同时 GH 可加大可交换钙池，有利于骨矿化并可促进胶原和骨钙素合成，可升高骨密度。②双磷酸盐类。口服或静脉使用双磷酸盐类药物可显著改善患者的骨密度。

骨科治疗：包括支具、夹板、矫正支架、髓内钉及截骨术的应用，以矫正畸形，预防和治疗骨折。

口腔科治疗：对于合并牙本质发育不良者，可佩戴高强度假冠预防感染和因牙齿咬合问题导致的面部畸形。

康复训练：对严重型患者特别必要，包括保持正确姿势，适当的头部支撑、肌肉和骨骼强度训练等。

其他：OI 未来的治疗在于使用成骨性干细胞和特殊生物材料作矫形修复。

后记

老师对患者说：这样吧，建议你和你家族里面有类似情况的人，特别是年轻人住院接受全面的检查，并进行基因学检测明确是何种突变引起的成骨不全，我们将联合多个科室给你们一个全面可靠的治疗、预防和康复训练的方案。

你们平时要注意别有磕磕碰碰，在你儿子结婚生子时可以提前进行羊水穿刺基因学检测，判断下一代会不会有遗传。

患者无比感慨遇到了在世神医，感恩万分，于是回家通知各位亲属准备住院。

患者走后，老师满脸洋溢着耀眼的光芒，骄傲地跟我说，成骨不全症在新生儿中的患病率约为 6～7/10 万，很多医生对此没有认识也是正常的，今天算是认识到了吧。

点头如捣蒜。

下一位患者请进！

春天里，临床技能也要生气勃勃地提高啊，所以，一起来盘点一下三月的好文章吧～

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按照大环内酯类药的化学结构和研发顺序，现临床可分为 3 代，根据大环内酯类抗菌药物种类的不同特点，临床在治疗部分常见感染时，如何选用大环内酯类抗菌药时则需要有所讲究。

今日问答：

1. 大环内酯有三代，每一代的代表药物是？
   

2. 社区获得性肺炎、链球菌性咽炎、鼻窦炎、急性中耳炎、幽门螺旋菌感染、泌尿生殖系统感染、铜绿假单胞菌生物膜相关感染分别选用哪种大环内酯类药物合理？

3. 选择题：用于支原体、衣原体感染治疗的药物是？答案：阿奇霉素

• 氟康唑

• 利巴韦林

• 磺胺嘧啶

• 阿奇霉素

参考答案：

大环内酯有三代，代代不同

按照大环内酯类药的化学结构和研发顺序，现临床可分为 3 代：

第一代：主要包括红霉素、依托红霉素等；还有交沙霉素、乙酰螺旋霉素，这些种类相对于红霉素来说，虽在耐药菌方面有所改进，但是肝毒性依然明显，临床使用容易引起中毒。

第二代：此类抗菌药是目前临床应用最多的品种，主要有克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等，与红霉素的作用特点相同，但是进一步增强了抗菌活性，扩大了抗菌谱，并且口服容易吸收，对酸稳定，不良反应较少。

第三代：此类药物是在红霉素第 3 位碳上引入酮基，得到 14 元环的大环内酯类衍生物，比如常见的泰利霉素。主要用于治疗耐红霉素类的肺炎链球菌引起的感染，耐药性小。

大环内酯常常用，如何选用？

1. 社区获得性肺炎

中华医学会关于社区获得性肺炎的诊断和治疗指南中建议：对门诊青壮年、无基础疾病者可单用大环内酯类药物；对门诊老年人或有基础疾病的患者建议大环内酯类药物与β-内酰胺类抗生素，或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂，或喹诺酮类联合应用。

阿奇霉素治疗社区获得性肺炎有效，短程（500 mg/天，治疗 3 天）治疗的疗效与克拉霉素（250 mg，每天 2 次，治疗 10 天）相同。但需要注意的是，阿奇霉素血浓度较低，如果患者怀疑为肺炎链球菌肺炎，则临床应使用克拉霉素。

2. 链球菌性咽炎

对β-内酰胺类药物过敏的患者，选择红霉素具有最佳成本效益比。若对红霉素的副作用不耐受的患者，可选用克拉霉素或阿奇霉素作为替代药物。

3. 鼻窦炎

成年急性细菌性鼻窦炎通常由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及厌氧菌感染所致。有实验证实，克拉霉素、阿齐霉素治疗急性鼻窦炎与阿莫西林疗效相当。

4. 急性中耳炎

中耳炎最常见的病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他摩拉克菌。近年来，这些细菌的β-内酰胺酶产酶株的数量快速增加，从而促使临床医生使用大环内酯类药物来替代阿莫西林，阿奇霉素及克拉霉素均可用来治疗急性中耳炎。

5. 幽门螺旋菌感染

克拉霉素对幽门螺旋菌有很好的体外抗菌活性，但克拉霉素单用治疗的细菌清除率较低，因此，临床可选择 1 种质子泵抑制剂或胶体铋剂加克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑（替硝唑）3 种抗菌素中的任意两种组成三联疗法。在感染早期采取三联疗法清除幽门螺旋菌具有很好的成本效益，值得在临床推荐。

6. 小儿支原体、衣原体肺炎

大环内酯类药物是治疗肺炎支原体、衣原体、军团菌最有效的药物，轻症患者可以口服给药，重症患者则采取静脉给药。现临床一般每天静脉滴注阿奇霉素 10 mg/kg，疗程 7～10 天，待患者的临床症状、体征改善后，再改用阿奇霉素口服治疗，连用 3 天。

7. 泌尿生殖系统感染

支原体是单纯性和复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、宫颈炎等常见泌尿生殖系统感染的主要病原菌之一。有研究表明，阿奇霉素联用多西环素治疗解脲支原体生殖道感染，效果比单用多西环素好。另有报道以阿奇霉素治疗女性生殖道支原体感染，连用 14 天可获得理想治疗效果。

8. 铜绿假单胞菌生物膜相关感染

大环内酯类抗生素可抑制铜绿假单胞菌生物膜的主要成分多糖蛋白复合物的合成酶，阻止多糖蛋白复合物形成，破坏铜绿假单胞菌生物膜结构，促进其它抗菌药物的渗透，起到协同抗菌作用。有研究表明，红霉素、阿奇霉素可增强抗铜绿假单胞菌药物对生物膜的渗透性，对抗铜绿假单胞菌药物杀灭生物膜内细菌有增效作用。

作者：王树平（湖北省黄冈市中心医院药学部 主任药师）

选择题：阿奇霉素

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患者是位 46 岁的中年女性，明确诊断为甲状腺功能亢进症。没有任何预兆，这位患者突然「发疯」了，用手挥舞着毛巾，不断对旁边的病友说：「来来来，咱们一起来洗脚吧！」还在病房内来回走动。

该患者既往体健，无心肺疾病或精神疾病史。查体也无特殊异常。

这样影响其他病人休息也不行啊！初出茅庐的我手足无措，紧急翻书。诶！找到答案了——甲亢可有精神症状！于是我下医嘱打一针安定，然后病人就安静了，我也就去休息了，此后一夜无事。

第二天一早，主任把我拎过来了，大骂：「××医生，这个病人差点死在了你手上！」

主任为何会勃然大怒？

甲亢患者突发精神障碍，需要鉴别的情况很多：电解质紊乱，甲亢危象前期，低血糖症、甚至自身免疫性脑炎（如 Hashimoto 脑炎）等，都有诱发精神症状的可能性。直接一支安定，确实简单粗暴，而且风险很大，甚至有威胁患者生命的可能！

这个时候，应立即检查患者生命体征，指尖血糖和快速血电解质（或血气分析），排除病理问题，必要时再做对症处理，而不能简单地以「甲亢可有精神症状」搪塞。

谜底揭晓  惊出一身冷汗

内分泌科主任一大早到病房，发现此患者昏睡不醒，测血糖才 2.1 mmol/L，静推高糖后才苏醒。所以，该患者出现精神症状是低血糖所致，而非甲亢的原发表现，我在没有纠正低血糖的情况下使用安定，看似控制了症状，但严重低血糖的后果不言而喻……

临床低血糖是指血浆（或血清）葡萄糖浓度低至足以产生包括大脑功能受损在内的症状和体征，临床表现从行为改变、乏力、精神错乱到癫痫和意识丧失，即功能性大脑衰竭 ^[1]。因此，很多低血糖患者常被误诊为癫痫甚至抑郁症、躁狂症等神经精神性疾病。

甲亢如何引发低血糖？

1. 患者可能合并胰岛素自身免疫综合征（IAS）

IAS 是一种自身免疫性疾病，可与其他自身免疫病并存，合并 Graves 病的比例可达到 60%^[3]。IAS 在临床上并不多见，却是引起低血糖的重要原因之一：餐后早期，胰岛素抗体与胰岛素迅速结合，使胰岛素失活造成高血糖；在餐后晚期，抗体与胰岛素解离，游离的胰岛素发挥降糖作用而造成严重低血糖。

尽管 IAS 的确切发病机制并不十分明确，但抗甲状腺药物似乎也与 IAS 发生直接相关 ^[2]。现在一般认为，含有巯基的药物可导致 IAS 的产生，其机制可能是与胰岛素的双硫键相互作用，使内源性胰岛素发生变构，触发免疫反应所致。

2. 患者可能服用了大剂量β受体阻滞剂

甲亢患者需要服用β受体阻滞剂控制心率，如普萘洛尔、美托洛尔等。从药理作用讲，普萘洛尔不仅可减慢心率，还可抑制 T4 向 T3 转化，对甲亢患者尤为适用，也是各大指南推荐的首选药物。

然而，大剂量β受体阻滞剂可使儿茶酚胺作用减弱，抑制肝糖元分解，减少肝糖输出及糖异生，还可抑制脂肪酸，降低血中胰高血糖素水平，使血糖生成减少。而且，甲亢患者由于体内甲状腺激素产生过多，机体处于高代谢状态，组织对葡萄糖的利用增加。两方面的因素综合作用，极易导致患者发生低血糖，在营养不良、麻醉和大量使用胰岛素的患者中更是如此。

更需注意的是，由于β受体阻滞剂可减慢心率，极易掩盖低血糖所致的心动过速症状，因此低血糖表现往往不典型，易被忽略甚至误诊。

3. 患者可能合并严重的肝损伤

甲亢疾病本身及丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑等抗甲状腺药物均可导致肝损伤。

甲亢合并严重肝损伤时，机体本身处于高代谢状态，组织利用葡萄糖增加；但糖异生途径障碍，且胰岛素在肝内的灭活减少，半衰期延长，作用增强，这些因素均增加了患者发生低血糖的风险。因此，当甲亢患者合并肝损伤时，应尤其注意血糖监测以及含有胰岛素类药物（如极化液）的使用。

看了这些，值班的你还敢一针安定睡到天亮吗？

参考文献

[1] Cryer P E, Axelrod L, Grossman A B, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab,2009,94(3):709-728.

[2] Hirata Y. Methimazole and insulin autoimmune syndrome with hypoglycemia[J]. Lancet,1983,2(8357):1037-1038.

[3] 陈敏，庄晓明，窦京涛，等. 胰岛素自身免疫综合征的临床特征比较分析 [J]. 首都医科大学学报,2012,33(3):409-413.

[4] Nakatani Y, Monden T, Sato M, et al. Severe hypoglycemia accompanied with thyroid crisis[J]. Case Rep Endocrinol,2012,2012:168565.

[5] Wang Y L, Yao P W, Zhang X T, et al. Insulin Autoimmune Syndrome: 73 Cases of Clinical Analysis[J]. Chin Med J (Engl),2015,128(17):2408-2409.

[6] Uchigata Y, Eguchi Y, Takayama-Hasumi S, et al. Insulin autoimmune syndrome (Hirata disease): clinical features and epidemiology  in Japan[J]. Diabetes Res Clin Pract,1994,22(2-3):89-94.

[7] Tsujimoto T.，Sugiyama T.，Shapiro M. F.，等. 糖尿病患者服用β受体阻滞剂的心血管事件风险 [J]. 中华高血压杂志,2017(06):599.

[8] 张子泰，王林辉. 以心源性休克和低血糖反应为首发症状的甲状腺危象 1 例诊疗分析 [J]. 解放军医学杂志,2010,35(10):1276.

[9] 李清怀，张彦荣，杨晓红，等. 甲状腺功能亢进症患者肾上腺皮质功能的变化 [J]. 中华普通外科杂志,2003,18(8):496-497.

发热待查的定义

建议规范用语，统一将「fever of unknown origin」命名为发热待查。

结合国内外文献和临床实践，可将发热待查分为 4 类：经典型发热待查、住院患者的发热待查、粒细胞缺乏患者的发热待查和 HIV 感染者的发热待查，后三者统称为特殊人群的发热待查。

经典型发热待查的病因

引起经典型发热待查的病因可归纳为 4 类：感染性疾病、肿瘤性疾病、非感染性炎症性疾病和其他疾病。不同时期、地区、年龄的患者以及不同医疗资源造成发热待查的病因谱构成比例不同。

表 1 经典型发热待查与特殊人群发热待查的比较

经典型发热待查如何查？

遇到发热待查，不要头疼，做到「一掌握四步骤」，见招拆招，才不会束手无策。

1. 掌握病因

引起经典型发热待查的病因超过 200 种，但是可以归纳为以下 4 类：

（1）感染性疾病：长期以来一直是引起发热待查的最主要的病因，以细菌感染占多数，病毒次之。

（2）非感染性炎症性疾病：所占的比例近年来有所上升。成人 still 病、SLE 是年轻患者常见病因，老年患者中风湿性多肌炎/颞动脉炎等发病率上升。

（3）肿瘤性疾病：随影像学技术普及，易被早期发现，在发热待查中所占比例有所下降。

（4）其他疾病：约占 10%，包括药物热、肉芽肿性疾病、栓塞性静脉炎、溶血发作、隐匿性血肿、周期热、伪装热等。

2. 诊断流程四步骤

（1）判断是否属于经典型发热待查

• 发热病程：持续超过 3 周；

• 体温：口腔测体温至少 3 次＞38.3℃ 或至少 3 次体温 1d 内波动＞1.2℃；

• 既往病史：无免疫缺陷相关疾病史，无免疫抑制药物应用史；

• 检查：经过至少 1 周在门诊或住院的系统全面检查后仍不能确认。其中系统全面的检查应包括：血常规、尿常规、粪便常规+隐血、肝功能、肾功能、电解质、血培养、胸片和腹部 B 超。

经典型发热待查的诊断需结合病程、体温、既往疾病史，应特别注意的是，患者应为完善系统全面检查后仍不能确诊的患者。

（2）病因初筛（第一阶段）

① 病史采集：按疾病发展顺序询问病史，再追踪重点线索，需重视患者是否为持续发热、记录热程、判断热型、按系统顺序询问伴随症状、获取所有外院相关检查结果、了解相关的病史。

② 全面的体格检查：包括测量体温（至少 4 次/天，考虑中枢性发热时多部位测量）、细致有重点的入院体检和每日常规观察。部分体检线索对应可能疾病见下表：

表 2  发热患者的伴随症状和个人史提示的诊断线索

③ 根据病史和体检结果完善辅助检查：首先鉴别感染性疾病与非感染性疾病，若为感染性疾病则明确定位，若为非感染性疾病则进一步区分（肿瘤性疾病、结缔组织病、其他）。根据可能的诊断，进入第二阶段特异性检查。

建议第一阶段筛查项目包括：血常规、尿常规、粪便常规+隐血、肝肾功能、电解质、外周血涂片、甲状腺功能、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、血糖、血培养 3 套（需氧瓶+厌氧瓶）、中段尿培养+菌落计数、降钙素原、DIC 全套、血沉、C 反应蛋白、铁蛋白、免疫固定电泳、免疫球蛋白、淋巴细胞亚群分类（T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、NK 细胞）、自身抗体谱、HIV、梅毒 RPR 和 TPPA、标准心电图、腹部 B 超、全身浅表淋巴结超声、胸部 CT 平扫。

④ 特殊临床表现可提供的诊断线索：发热伴皮疹、淋巴结脾肿大、肝功能异常、血小板减少、关节肌肉病变等特殊临床表现，可为发热待查的病因诊断提供重要线索。

根据病史和体检的结果完善辅助检查，仔细询问病史，体格检查，按照发热待查诊断思路，寻找诊断线索是非常重要的，特殊临床表现可提供的诊断线索，比如伴皮疹、伴淋巴结脾肿大、伴肝功能异常、伴血小板减少、伴关节肌肉病变等等都可为诊断提供一定的线索。

（3）针对性检查阶段（第二阶段）

若经过第一阶段初筛仍未明确诊断，则进入第二阶段特异性检查。第二阶段检查应注意两个原则：特异性高、从无创到有创。

① PDC 引导下的特异性有创检查：

• 发热待查伴淋巴结肿大患者，淋巴结活检较淋巴结穿刺更易获得特异性结果。相较于较颈前、腋窝或腹股沟淋巴结，颈后、锁骨上或滑车上淋巴结活检更具诊断意义。

• 当疑诊感染性疾病但血培养阴性时，骨髓培养可提高阳性率；如疑有血液系统疾病骨髓累及，骨髓涂片、活检及流式细胞检查均有诊断价值。

• 在诊断困难的病例中，必要时可多次重复有创检查以获取临床线索，但需与患者做好沟通。
  

② 正电子发射计算机 X 线断层扫描技术（PET-CT）

发热待查应用 PET-CT 检查的诊断效率、路径、经济学价值以及结果评估仍有待大样本量分析验证。阳性 PET 结果具有较大的病灶指向性意义，经前期检查无诊断依据且 PET-CT 阴性的患者经长期随访多数也预后良好。

目前建议将 PET-CT 用于发热待查诊断的第二阶段仍未获得诊断线索者，不推荐作为所有发热待查的常规筛查手段，也不能仅凭 PET-CT 的结果做出诊断。

表 3 发热待查不同病因的针对性检查项目

（4）发热待查的治疗原则

① 体温控制：

• 体温 ≤ 39℃ 时，维持水、电解质的平衡无需处理发热，退热治疗会干扰热型、掩盖体温与脉搏之间的关系等，不但影响诊断与预后的判断，更影响对治疗效果的评估。

• 体温＞39℃ 的过高温或高热持续时间过长，应积极使用物理降温及退热药物使核心体温降至 39℃ 以下，同时维持水电解质的平衡，对症治疗予以镇静、抗癫痫。不推荐在体温调控机制正常时单独使用物理降温，以免增加产热、代谢率和氧耗，仅推荐在退热药物下调体温调定点时联合使用。

• 体温＞40℃ 或可能有脑组织损伤或感染性休克风险的超高热患者，可在应用退热药物的基础上，用冷水或冰水擦拭皮肤或擦拭皮肤后使用风扇、冰毯和冰袋增加水份的蒸发，以达到快速控制核心体温、保护脏器的目的。

② 诊断性治疗：临床怀疑一些特定的疾病但缺乏证据时，在不影响进一步检查的情况下，可进行诊断性治疗从而根据所得疗效做出临床诊断。但这一步局限于疟疾、结核感染等可凭借疗效做出临床诊断的特定疾病，不应作为常规治疗手段。且应选用特异性强、疗效确切及安全性大的治疗药物，剂量充足并完成整个疗程，不得随意更换。

③ 抗感染药物的使用：在不能获取病原学证据但临床高度怀疑感染的情况下，需分析可能的感染部位，在必要的实验室检查和各种培养标本采取后，根据初步临床诊断予以经验性抗感染治疗。抗感染药物的应用不应作为常规诊断性治疗的手段，需严格把握使用指征。

④ 糖皮质激素的应用：糖皮质激素对于感染性和非感染性炎症都具有抑制作用，具有良好的退热效果。但激素的滥用不但改变了原有的热型和临床表现，使诊断更加困哪，长期应用还会使潜在的感染性疾病播散或二重感染，延误必要治疗。因此，原则上不主张在病因未明的发热患者中使用激素，尤其不应作为退热药物使用。

⑤ 长期随访：经系统全面评估仍不能确诊的患者，可长期随访观察病情，若出现新的线索需重新入院按发热待查流程评估。部分患者需要非甾体类抗炎药控制症状，部分观察患者长期病情无进展，预后良好。

图 1 经典型发热待查诊疗的建议流程

那么，在联合使用人血白蛋白、呋塞米的时候，你通常先用呋塞米，还是人血白蛋白呢？

重视适应证

荟萃分析比较了人血白蛋白与 0.9% 氯化钠注射液在危重患者液体复苏中的作用，结果表明两者对患者死亡率的影响无显著性差异，而使用人血白蛋白对脓毒症患者进行液体复苏可显著降低病死率，有利作用的认识趋于一致。

但这些有利作用的前提，都是以把握了白蛋白的使用适应证为前提的。人血白蛋白制剂均经过严格加工处理，因有独特的药理作用，临床适应证极为广泛，但其价格昂贵、使用方法复杂，使临床很难准确把握适应证，存在一些滥用和误用的现象。

如果把握适应证不当，非但造成医疗的资源的浪费，更可能增加使用者的不良反应。需要强调的是，我们需要严格把握人血白蛋白的使用适应证，按照说明书和人血白蛋白使用规范，严格把握人血白蛋白的使用指征，避免滥用（详情参见：白蛋白常用，这五大误区你「踩坑」了吗？）。

人血白蛋白药理学机制

由于白蛋白分子量较高，与盐类及水分相比，透过膜内速度较慢，使白蛋白的胶体渗透压与毛细管的静力压抗衡，以此维持正常与恒定的血容量；

同时在血循环中，1 g 白蛋白可保留 18 mL 水，每 5 g 白蛋白保留循环内水分的能力约相当于 100 mL 血浆或 200 mL 全血的功能，从而起到增加循环血容量和维持血浆胶体渗透压的作用。

人血白蛋白用量问题

在治疗肾病及肝硬化等慢性白蛋白缺乏症时，可每日注射人血白蛋白 5～10 g。

人血白蛋白与呋塞米使用顺序问题

1. 从半衰期来看

输注的人血白蛋白在血浆内存留时间为 24-48 小时，呋塞米在正常人中半衰期较短、在肝肾功能不全的病人半衰期约 11-20 小时。

基于此，可能先使用白蛋白再使用速尿是合理的。

2. 从循证学来看

关于人血白蛋白与呋塞米二者使用顺序的循证医学研究很少，有小样本研究认为：

采用不同给药顺序的两组患者尿量均明显增加，且程度相似；先输呋塞米后输人血白蛋白组患者的尿蛋白排出量增加不明显，而先输人血白蛋白后输呋塞米组病人的尿蛋白排出量明显增加。在尿量相近的情况下，先输人血白蛋白组，尿中蛋白排出量增加。

从而得出结论：

先输呋塞米，有利于延长白蛋白在体内的存留时间，提高血浆胶体渗透压，增加血容量，使机体体液调节进入良性循环，同时减少蛋白质的滤出，以避免因尿中蛋白含量过高导致继发性肾小管间质损伤。

这些研究的人群是肾病综合征和肝肾综合征腹水的病人，都有使用白蛋白的适应证，尽管样本量不大，证据等级不高，但仍为临床诊疗做出了一些提示。

呋塞米先？人血白蛋白先？

基于以上两点，在没有更多的证据之前，笔者认为先使用呋塞米后使用白蛋白是合理的。

为了解决大家的困扰，丁香智汇特邀袁超、周炳荣、许阳三位老师，为大家带来「春季皮肤，应该防点啥」系列课程，让爱护肤的你，不再为皮肤困扰；帮助临床医生轻松解决患者的难题！

第一讲：皮肤光老化机制与防治进展

春季紫外线日趋强烈，皮肤防晒日趋重要，除了防晒黑，更要防光老化。但光老化的发生仅和紫外线有关吗？涂防晒霜就可以防止光老化吗？关于光老化发生机制新近研究进展、生活美容、医学美容方面又有哪些方法可以防治光老化？本节课为你一一讲述。

第二讲：光敏性皮肤病的诊断与防治

春天到了，紫外线强度陡然升高，日晒使光敏性皮肤病的发生率增加。光敏性皮肤病是一类由于对紫外线过敏而引起的皮肤病的统称。最常见的有：光敏性皮炎、慢性光化性皮炎、植物日光皮炎或化妆品日光皮炎等。本讲将从特发性光敏性皮肤病、内源性光敏性皮肤病、外源性光敏性皮肤病的临床表现与防治以下几个方面进行讲解。

第三讲：化妆品皮肤病与敏感性皮肤

春季到来，皮肤科门诊上的化妆品不良反应明显增多。很多患者拿着新用的护肤品过来，要求医生予以甄别。如何具体处理，这是每个皮肤科医生需要具备的能力。

• 化妆品皮肤病的诊断要素有哪些？
  

• 化妆品皮肤病和敏感性皮肤如何区分？

• 如何科学管理敏感性皮肤？

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2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》（以下简称新指南）于 2018 年 1 月已正式发布，新指南的修订要点主要包括糖尿病流行病学、糖尿病药物及手术治疗、糖尿病慢性并发症、糖尿病的特殊情况、糖尿病与中医药。

糖尿病视网膜病变是糖尿病常见的微血管并发症

国际糖尿病联盟发布的最新糖尿病地图显示，2017 年全球糖尿病成人患者达 4.25 亿，我国糖尿病人群居世界第一，达 1.14 亿。新指南指出糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是工作年龄人群第一位的不可逆性致盲性疾病，我国糖尿病患者中 DR 患病率高达 24.7%-37.5%，每年有 300-400 万患者因 DR 失明。

DR 患病率与血糖和糖尿病病程密切相关，有研究发现，当糖化血红蛋白（HbA1c）为 6.4% 时，DR 患病率大幅增长，并且随着糖尿病病程的延长，DR 患病率逐年升高。进展性 DR 患者中有 58.6% 合并糖尿病肾病，糖尿病患者随着尿白蛋白水平的增加，DR 患病率也会明显增加，新指南指出，DR 合并微量白蛋白尿可作为糖尿病肾病（DKD）的辅助诊断指标。

有研究发现，DR 的主要危险因素是糖尿病病程、高血糖、高血压、血脂紊乱，其他相关危险因素包括糖尿病合并妊娠、缺乏及时的眼底筛查、吸烟、青春期发育和亚临床甲状腺功能减退、遗传。

DR 按病变严重程度可分为无明显视网膜病变、非增殖期视网膜病变（NPDR）、增殖期视网膜病变（PDR），存在微动脉瘤可作为鉴别 DR 与糖尿病合并其他眼底病变的指标。DR 的发生发展机制是高血糖引起氧化应激炎症导致微血管渗漏，血管内皮生长因子（VEGF）表达增加促进血管增殖性改变，最终威胁视力。

指南建议 DR 及早筛查，防止失明

由于 NPDR 和黄斑水肿可能早期无临床症状，2 型糖尿病（T2DM）患者普遍存在数年隐匿型糖尿病时期，在诊断时存在 DR 的风险很大，所以定期做眼底检查非常重要。高危 PDR 5 年内出现严重视力减退的风险高达 60%，从有临床意义的黄斑水肿到中度视力减退的风险达 30%，但如果及时发现 PDR 并治疗可降低视力严重减退的危险度至 2% 以下，T2DM 患者每年 1 次眼底检查，可使失明风险降低 94.4%。

多项指南一致强调了糖尿病患者眼底筛查的重要意义，新指南指出，糖尿病患者应及早眼底筛查，定期随访，T1DM 患者首次眼底检查时间在诊断后约 5 年内，T2DM 患者在确诊时就要行眼底检查，糖尿病妊娠患者应在妊娠前或第一次产检时进行眼底检查，对于筛查中发现的中度及中度以上 NPDR 患者应由眼科医师进一步分级诊断。

但我国 DR 筛查工作面临严峻挑战，87% 的糖尿病患者就诊于眼科医疗资源极其有限的基层医疗机构，50% 以上的糖尿病患者未被告知应定期眼底检查，近 70% 的糖尿病患者从未接受规范的眼底检查，门诊糖尿病患者眼底筛查率不足 10%，原因何在？我国专业眼科医生少（3.2 万名）, 专业眼底病医生更少（800 名），而内科医生一般不进行眼底影像阅片，且 DR 初期眼底已有损害，但无症状，所以大量需筛查的门诊患者被忽略。

「十三五」全国眼健康规划 2020 年工作目标提到，以分级诊疗制度为基础，探索建立 DR 早期筛查、诊断、转诊与治疗的有效模式；实现两个关口前移到基层和内分泌科，加深眼科与内分泌科的合作筛查与诊疗；探索信息化技术在眼病预防、诊断和随访等方面的应用，充分利用远程医疗信息系统提升基层眼病预防和诊疗水平。

新指南指出，在没有条件全面开展由眼科医师进行眼部筛查的情况下，推荐由内分泌科经培训的技术人员使用免散瞳相机进行 DR 筛查。中国糖网筛防工程构建了 DR 筛查-预防-治疗全国示范模型，其技术核心是基于 AI 和「互联网+」技术的智能影像分析系统，节省了筛查的人力资源且使读片标准化。

指南推荐血管保护剂-羟苯磺酸钙及早治疗 DR

新指南对 DR 转诊指征和眼科治疗的建议指出，对突发失明或视网膜脱离的患者需立即转诊眼科，有任何程度的黄斑水肿、重度 NPDR、PDR 患者也需转诊，眼科专科治疗包括激光光凝术、玻璃体腔内注射抗 VEGF、皮质激素局部应用。但眼科激光治疗属于「丢卒保车」，对眼底造成的损伤不可逆，所以在 DR 早期进行药物干预阻止或减缓其进展更为重要。

轻中度的 NPDR 患者在控制代谢异常和干预危险因素的基础上，可进行内科辅助治疗和随访，目前常用的是抗氧化、改善微循环类药物-羟苯磺酸钙；2017 年中国《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》在血管保护剂中首推羟苯磺酸钙治疗 DR（I 类，A 级）及 DKD（IIa 类，B 级）；CFDA 颁布的《第八批仿制药参比制剂目录》将进口原研药导升明®作为羟苯磺酸钙胶囊的标准参比剂。

羟苯磺酸钙的血管保护机制主要为抗氧化作用及抗 VEGF 作用，有研究发现，羟苯磺酸钙可改善 DR 患者的炎症状态及内皮功能，减少视网膜周细胞丢失，并通过抑制 VEGF 作用减少新生血管生成，从而保护微血管，改善微循环。

2006 年，在欧洲八中心开展的一项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，早期 DR 患者使用羟苯磺酸钙治疗 24 个月，可显著降低后玻璃体穿透率（PVPR），减少血管渗漏，延缓眼底微动脉瘤生成，减少出血，改善 DR 分级水平，延缓 DR 进展；一项德国研究发现，羟苯磺酸钙具有辅助增强激光治疗效果的作用；另有 Meta 分析表明，羟苯磺酸钙可显著改善 DR 临床症状。

所以，DR 一旦诊断，应及早使用羟苯磺酸钙治疗，且全程持续。

现场问题：

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2. 对于已经激光治疗的 DR 患者，导升明^®是否有辅助治疗效果？

3. 临床使用导升明^®后，用什么指标评价 DR 患者病情好转？

4. 以后会有更好的药物来替代手术治疗吗?

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CKD 的自然病程改变会产生不同的临床结果。传统的肾脏生物标志物，如血清肌酐和蛋白尿，对于肾脏损伤的类型不特异，变化迟缓并且缺乏预测肾功能下降的可靠性。新型标志物具有潜在的改善 CKD 风险分层和预测 CKD 进展的能力。如肾小球滤过标志物-血清胱抑素 C，肾小管损伤标志物-尿液肾脏损伤分子-1（uKIM-1）和尿液中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（uNGAL）。

美国波士顿拜姆研究所临床研究的 Katherine G. Garlo 等学者们，选取 EXAMINE 研究中的 5367 名 2 型糖尿病患者和近期急性冠脉综合症的患者，测量了血清胱抑素 C、uKIM-1、uNGAL 的基线水平和 6 个月的变化水平。用 COX 比例风险回归模型评估生物标志物与 eGFR 降低、CKD5 期和透析的关系，研究结果发表在新近的 CJASN 杂志上。

研究显示，所有的新型生物标志物都与 eGFR 降低的高风险相关。但是，利用多因素分析校正了基线水平的 eGFR、尿蛋白和其他临床因素后，仅仅有基线水平的胱抑素 C 和 6 个月 uNGAL 水平的变化与 CKD 进展独立相关。

一个由 9 个标准风险因素（包括年龄、性别、种族、民族、高血压史、收缩压、糖化血红蛋白 A1c、eGFR 和基线蛋白尿）构成的预测肾功能降低的基础模型具有强大的区分能力。作者将基线胱抑素 C 加入基础模型后，区分能力有所提升（曲线下面积由 0.93 提升为 0.94），但是它并无法有效对有无 eGFR 降低的个体进行区分和风险分类。

因此作者指出，尽管新型生物标志物可能在预测其他情况（如 AKI 或肾小球疾病）中的 eGFR 下降时具有临床实用性，但本研究的数据表明单次或重复测量肾小球滤过和肾小管损伤的新型肾脏生物标志物至多可提供短期预测 2 型糖尿病 eGFR 下降的最小增量预测值，但其临床应用价值还需要进一步研究。

可点开图片看大图

你是不是想说：插入性房性早搏？或者插入性交界区早搏?（下文视频中会详细讲解）

学习心电图，你还在死记硬背吗？

图为赫赫有名的赫斯特教授，正在用向量的原理为大家解释心电图。赫斯特教授诊断心电图的水平有多高？他可以凭借一张图，就可以告诉你病理学诊断。

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课程怎么样？学员惊呼之前上了假「医学院」

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讲师简介

赵运涛，副主任医师，北京大学医学博士。现任职北京大学航天中心医院心内科。

临床经验丰富，对常见病、罕见疾病，如遗传性心律失常（ Brugada 综合征、长 QT 综合征、致心律失常性右室心肌病（ ARVC/D）、儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）等）、原发性心肌病、恶性心律失常等能做出准确的诊断和治疗； 

《心电图杂志（电子版）》常务编委。以第一作者发表SCI论文18篇，分别发表于《Annals of Internal Medicine》，《BMJ》(case review)及《circulation》(cases and traces)等国际著名杂志。《Annals of Internal Medicine》、《Heart》及《Plos One》审稿人。现任中国心电学会无创心脏电生理专业委员会常委；北京医学会心电生理和起搏分会青年委员会委员。

课程说明

1. 课程模式：采用视频课程形式。课程购买成功后，皆可反复观看，没有时间/次数的限制。

2. 课程更新：2018 年 3 月 14 日新课上线，目前处于课程更新阶段，平均 1 周更新 1-2 节，课程更新阶段，售价最优惠，随着课程的更新，售价逐渐上调。

3. 课程观看：下载丁香园APP，用购买课程时的丁香园账号登录，课程在您的个人订单里。

4. 邮箱：class@dxy.cn; 电话：0571-28212577；微信：dingxiangyuan30

备注：因微信咨询人数较多，一般工作日 24 小时内会给予及时处理，若您有特别紧急的事情，请通过电话联系哦。                    

结果：输液逐渐变成黄色，最后变成黑色。

分析：奥美拉唑和维生素 B6  的配伍未见文献报道，说明书也未说明。

奥美拉唑是一种碱性药物，能升高生理盐水的 PH  值，维生素 B6  又名盐酸吡多辛，含酚羟基，PH  值为 3～4，两者作用发生酸碱中和，变色可能是维生素 B6  的酚羟基在碱性条件下被氧化的缘故，所以两者不应在同一瓶输液中配伍。

2. 处方：25%  葡萄糖 40 mL +10%  葡萄糖酸钙 +  地塞米松 5 mg

结果：生成不溶性钙盐沉淀。

分析：葡萄糖酸钙禁止与氧化剂、枸橼酸盐、可溶性碳酸盐、磷酸盐及硫酸盐配伍，生成不溶性的钙盐沉淀（葡萄糖酸钙药物说明书），危及生命。所以两者应分开静脉注射。

3. 处方：甘露醇 250 mL+地塞米松 5 mg

结果：可能出现甘露醇析出结晶现象，但并非 100%。

分析：原则上，甘露醇为高浓度高渗透压溶液，不宜与任何药液配伍在一起输。

《256  种注射液配伍变化检索表》的编著者、著名药学家汤光教授认为：因 20% 甘露醇为过饱和溶液，联合应用其他药物时，可能会因新的溶质和溶媒加入而改变甘露醇的溶解度而析出甘露醇结晶。

但这种情况并非一定出现。故临床上仍有不少医生还在沿用以上配伍，并未曾发现有任何出现结晶的情况。

但汤光教授认为：如果用甘露醇与地塞米松配伍，要注意配液方法，正确的做法是将地塞米松加入到甘露醇中后摇匀，如果液体澄清，可以给患者输注，倘若液体中析出结晶，则不可使用。

地塞米松剂量较大、在甘露醇中浓度较大时容易析出结晶，会对患者造成一定的危险，故不推荐临床将这两种药配伍使用。

4. 处方：25% 葡萄糖 40 mL+西地兰 0.4 mg+呋塞米 20 mg，静脉注射

结果：生成呋喃苯胺酸沉淀。

分析：呋塞米为一弱酸强碱盐，PH 为 8.5～10，禁止与酸性液伍用，在酸性环境下（25%  葡萄糖 PH 3.5～5）生成呋喃苯胺酸沉淀，危及生命。

可 25%  葡萄糖+西地兰、NS+呋塞米，分开静脉注射。

呋塞米说明书中写到：呋塞米用生理盐水稀释，而不用葡萄糖稀释。对磺胺药过敏禁用。

5. 处方：葡萄糖 250 mL+维生素 K1  注射液 40 mg+维生素 C 3.0 g

结果：二者发生氧化还原反应，使维生素 K1 疗效降低。

分析：维生素 C  具有较强的还原性，与醌类药物维生素 K1  混合后，可发生氧化还原反应，而使维生素 K1  疗效降低。维生素 K1  注射液和维生素 C  注射液放置一段时间后，维生素 K1  被完全破坏。

6. 处方：西米替丁针合用氨基糖苷类抗生素/克林霉素

结果：呼吸抑制。

分析：西米替丁、氨基糖苷类抗生素、克林霉素均能与神经肌肉接头处突触前膜上的钙结合部位结合，而阻断乙酰胆碱的释放，产生神经肌肉接头阻断作用。联合应用时对肌肉神经阻断作用加强，有可能引起呼吸抑制，危及生命，故合用时一定注意。一旦发生呼吸抑制情况，应立即注射氯化钙以对抗。

另外，这类药与麻醉剂合用，易引起呼吸肌麻痹，临床应用也应注意。

关于西米替丁的药物不良反应及有关配伍禁忌，详阅药物说明书。

7. 处方: 3:2:1 注射液 500 mL +  酚磺乙胺注射液 0.25 sig ivgtt

结果：  几分钟后溶液颜色变红。

分析：酚磺乙胺能增强血小板功能及血小板粘附性，缩短凝血时间，并能减少毛细血管通透性与防止血液渗透作用。3:2:1 溶液里含碳酸氢钠 34 mL，溶液呈碱性，与酚磺乙胺合用，由于酚磺乙胺含酚羟基，与碱性药物配伍易氧化变色，变色点 PH 为 6.7，故两药合用易至酚磺乙胺变色降效。

8. 处方: 0.9% 氯化钠注射液 100 mL +  氟罗沙星注射液 0.2 sig ivgtt

结果：几分钟后溶液形成白色混烛沉淀。

分析：氟罗沙星注射液说明书中的注意事项中明确规定：「忌与氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液合用。

氟罗沙星注射液与 0.9%  氯化钠注射液配伍可生成白色沉淀。氟罗沙星既有酸性基团，又有碱性基团，能与氨基酸生成可溶性盐而制成的。

在电解质溶液中因同离子效应而使溶解度减小，致使形成的微粒在短时间内凝聚而生成沉淀。

本品也不宜与其他药物混合使用。

氟罗沙星除受氯离子影响外，温度、光线也有一定影响。

氟罗沙星与 5% GS  注射液配伍，日光照射 20  分钟以后，原无色澄清液体变为淡紫色，故氟罗沙星注射液应避光保存。

编辑 |  紫烟   题图 | shutterstock   
投稿及合作 | sunzy@dxy.cn

抗菌药物使用实战训练 | 第一期：hanye123789 

抗菌药物使用实战训练 | 第二期：dxy_ryu6q7iw 

抗菌药物使用实战训练 | 第三期：难道是这一期太难了？没有人全部答对哦～ 

今天第四期，试试身手吧～

1. 全球因感染造成的死亡病例中，呼吸道疾病、感染性腹泻、艾滋病、结核病占 85% 以上，引起这些疾病的病原体对一线药物的耐药性接近？

A. 50%

B. 70%

C. 80%

D. 100%

2. 抽出的药液、开启的静脉输入用无菌液体与启封抽吸的各种溶媒有效期分别为？

A. 4 h；24 h

B. 6 h；12 h

C. 2 h；24 h

D. 1 h；12 h

3. 严重外科感染是多种细菌混合的感染，在抗菌治疗时应怎样选择药物？

A. 对需氧菌和厌氧菌都有效的抗生素

B. 抗衣原体、支原体的抗生素

C. 窄谱抗生素

D. 经验用药

4. 紧急情况下未经会诊或需要越级使用「特殊使用」的抗菌药物时，处方量不得超过（ ）用量，并做好相关病例记录。

A. 1 日

B. 2 日

C. 3 日

D. 4 日

5. 简答：腹泻时为什么不能随便应用抗菌药物治疗？

6. 简答：哪些抗菌药不宜空腹服用？

参考答案：

DCAA

5、腹泻未必全是细菌感染所致，如腹部受凉引起肠蠕动加快；对乳品、鱼、虾、蟹等食物过敏引起的肠变态反应；外出旅行或迁出外地因声环境的改变使肠道内正常菌群的生活环境发生变化，从而发生了「菌群失调症」而引起额厌食、呕吐、腹痛甚至腹泻不止等症状。诸如此类的腹泻均不是细菌感染所致。还有些腹泻，如婴幼儿「秋冬季腹泻」和夏季「流行性腹泻」系病毒感染所引起，而霉菌性肠炎是由霉菌引起。尽然病原不同，那么治疗方法不应该完全相同，所以应用抗菌药物应慎重。许多抗菌药物，尤其是口服后引起不同程度的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻或食欲下降，甚至影响肝脏、肾脏和造血功能，其中以广谱抗菌药物引起的胃肠道不良反应较为严重，因此腹泻不能随便应用抗菌药物。

6. 有的抗菌药适宜空腹服用，因为饭后服用，食物会影响药物吸收活着使药物利用率降低。宜空腹用的抗菌药物有头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、红霉素、四环素、林可霉素、异烟肼（雷米封）、利福平等。

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丁香园特邀复旦大学附属华山医院陈澍教授，和大家分享《抗菌药物使用基本原则》

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                                                         ——————永远爱你们的「丁香公开课」

那些年被主任扔下楼的病例

作者：西西

@熊欣欣  

抢救病人记录如下：xxx 主任三步并作两步冲到病人床前，当胸一拳…… 

@youcoming  

我记得老师讲过的一个外科胆囊炎的病历：共六个字：

主诉：胆大 ；

体格检查：大胆；

处理：割胆。

同样也用在睾丸炎上：蛋大、大蛋、割蛋。

@h793783738 

病程记录：病人腹泻，吃一碗拉一碗。

对不起，我不是轮医生

@youpan628  

医院轮转医师的胸牌上没有姓名，只有四个字「轮转医师」。

一日查房，患者问到：轮医生，我可以出院了吗？他以为我的名字叫轮转。

@孙白柯  

我们进修医师都带胸牌，胸牌上没有名字，只有胸牌两个字。我有个同事，也是进修医师，姓王。

结果有一次居然被病人家属称作「胸大夫」我这位同事很不满，纠正道：我姓王！家属满怀歉意地说：啊，对不起，王胸大夫！

同学，谁让你脱我裤子了！

@xtagtfn  

麻醉科朋友带教，做腰麻，看到那个实习生满头大汗就是插针角度有问题，就提醒：屁股抬高点。

实习生就把屁股撬高一点，再提醒，就抬更高了。

@dxy_4kfjtj4w  

手术消毒过程，上台老师感觉患者裤子太高暴露不好，对没上台的学生说，小赵，帮我把裤子退一下……结果同学把老师裤子退了……

接那么多，侬来敬酒吗？

@2 孤烟南飞 2  

在微博上看到的，笑死……

医院体检验尿只需一点点就够了，结果遇到一奇葩，接了满满一杯，小心翼翼的以蜗牛般爬行的速度来到医生身边，递上尿杯，一上海医生发话了「侧那要西了，侬来敬酒啊」

@火焰男爵  

检查粪便检查，给患者大叔一个小试管，然后大叔要求换个大的，没有。

于是大叔自己在旁边小超市买了个大海碗！满满装了一大碗热气腾腾金翔，duang～地放在检查室了！然后病人全吐了，医生护士也全吐了～

我和她家属关系，不好

@ 小黄人爱吃糖  

肿瘤科，一位 50 来岁的女性患者，中晚期乳腺癌，先是在胸外科进行乳腺癌根治术，接着是 6 周期的化疗，最后是进行术后的放疗。

跟患者丈夫交代乳腺癌放疗事宜，感觉丈夫神情有点恍惚，可能半年来日夜照顾患者确实也累了。

要他签放疗同意书的时候，患者家属关系后面空白栏的那一栏写上了，关系：不好！

@囧囧猫殿下

给一个大爷交待手术，问：大爷您理解手术了吗？大爷：理解了！   

我：理解了您签字吧！一看瞬间无语了，纸上大剌剌的写着：「李姐」。

以上内容来源于丁香园论坛战友，在此表示衷心感谢～

点击阅读原文，查看「五颜六色的胸水，病因都是啥？」

编辑：卢瑾、干舒蕾

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本文首发：丁香说

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赵运涛，副主任医师，北京大学医学博士，现任职北京大学航天中心医院心内科。 

孙雅逊，副主任医师，北京大学医学博士，美国共济会医学研究实验室（MMRL）博士后。浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科。 

段江波，医学博士，北京大学人民医院心脏中心。 

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二甲双胍通过改善能量失衡带来多重获益

远古时代的人类在进化过程中，由于能量常不足，为了维持能量平衡，千万年来进化出节俭基因，主要用于储存能量，满足身体需求。能量消耗和存储的平衡主要由细胞层面的感受器 AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）和 mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）通过分解和合成代谢来调控。

在现代社会，人类的体力消耗急剧减少，食物摄入大量增加，导致营养过剩。但古老的节俭基因却要求继续储存能量，以致合成过多，分解不足，能量失衡，从而产生胰岛素抵抗、2 型糖尿病（T2DM）、心血管疾病等现代病。

AMPK 是存在于人体细胞非常重要的能量感受器，AMPK 被激活后，可以通过激活产生 ATP 的分解代谢途径和抑制 mTOR 的生物合成途径来发挥能量调控作用。所以如果有一种药物或方法可以激活 AMPK，能量就会再次平衡。

二甲双胍的细胞内机制是通过激活 AMPK 来完成的，可以促分解抑合成，改善能量失衡，从而带来多重获益。主要体现于在肝脏，可抑制糖异生，减少肝糖输出；在肌肉，可增加葡萄糖的摄取利用，改善胰岛素抵抗；在脂肪组织，可抑制脂类合成，达到减重、减少动脉粥样硬化的作用；在心脏，可促进脂肪酸氧化分解，抑制蛋白质合成，抑制心肌肥厚增大，起到直接的心脏保护作用。

二甲双胍的心血管获益覆盖的糖尿病人群最广泛

大量的临床研究证实了二甲双胍的心血管获益，包括随机对照试验、前瞻性研究、回顾性研究和 Meta 分析，且覆盖的糖尿病人群最广泛，如糖尿病前期、新诊断 T2DM、胰岛素治疗的 T2DM、糖尿病合并心血管疾病（CVD）。

在 UKPDS 研究中，二甲双胍（平均剂量 2550 mg/d）显著降低了新诊断 T2DM 患者发生卒中、全因死亡及任何糖尿病相关终点的风险，且 10 年随访的结果显示，长期使用二甲双胍具有心血管保护的延续效应。

HOME 研究提示，与单纯胰岛素治疗相比，胰岛素联合二甲双胍治疗 4.3 年后，T2DM 患者的大血管事件相对风险降低了 39%；在 SPREAD 研究中，对合并 CVD 的 T2DM 患者，相比于格列吡嗪，二甲双胍（平均剂量 1500 mg/d）可使心血管事件复合终点风险降低 46%；而 DPPOS 研究结果显示，二甲双胍可有效降低男性糖尿病前期患者的冠状动脉钙化风险。

二甲双胍是降糖疗效最强的降糖药之一

如何客观评估降糖药的疗效？要在相似的基线水平、去安慰剂效应、规范剂量下评估糖化血红蛋白（HbA1c）的降幅，且有临床意义的 HbA1c 降幅应达到 0.3% 以上。

有研究证实，二甲双胍单药治疗可使 HbA1c 下降 1.0%-2.0%（去安慰剂效应后），是降糖疗效最强的降糖药之一。在基线 HbA1c 接近 9% 的新诊断 T2DM 患者中，二甲双胍单药足量（2000 mg/d）可使近 70% 的患者血糖达标。

遵循指南，如何规范使用二甲双胍

2017 版 CDS（中华医学会糖尿病学分会）指南推荐首选二甲双胍单药治疗，未推荐早期或起始联合用药，且无论单药、二联、三联或胰岛素治疗，二甲双胍可全程保留于糖尿病治疗方案中。《二甲双胍临床应用专家共识》（2016 版）中提到，二甲双胍起效的最小剂量为 500 mg/d，最佳有效剂量为 2000 mg/d，成人最大推荐剂量为 2550 mg/d；二甲双胍单药达到最佳有效剂量后，若血糖仍不达标再进行联合用药。

2017 版格华止^®说明书有哪些更新

1. 禁忌症减少：轻中度肾功能不全（估算肾小球滤过率（eGFR）＞45 ml/min/1.73㎡）患者、稳定性慢性心衰患者（在定期检查心、肾功能的情况下）可以使用；

2. 年龄去限：在定期检查肾功能的情况下，二甲双胍的使用没有年龄限制；

3. 手术、造影剂指导：对于 eGFR＞60 ml/min/1.73㎡的患者，在检查前或检查时必须停止服用二甲双胍；对于中度（eGFR 在 45-60 ml/min/1.73㎡之间）肾功能不全的患者，在注射碘化造影剂 48 小时之前必须停止服用二甲双胍；在使用常规、脊髓或硬膜外麻醉的择期手术前 48 小时必须停止服用二甲双胍。

现场问题：

1. 二甲双胍作为指南一线首选的推荐药物，长期服用是否会有副作用？

2. 二甲双胍治疗多囊卵巢综合征会提高患者受孕机会吗？作用机制是从降糖的角度考虑吗？

3. 二甲双胍和华法林同时使用时应如何调整剂量？会不会增加出血风险？

4. 严重的心功能不全患者是否可以使用二甲双胍？

你选择的是哪种方法？选择的依据又是什么？什么时候行糖耐量检查合适？

来看看论坛站友的精彩回复～

@ylxn：

首先要知道自己为什么要评价β细胞功能。个人觉得只有 2 种情况评估胰岛β细胞功能是有必要的：1）鉴别 1 型、2 型或 MODY 的时候；2）当准备把胰岛素换成口服药，但信心不足时。其他情况下检查胰岛β细胞功能都是耍流氓——因为检查结果除了满足你自己的好奇心，根本帮不上病人的忙。

75 g 糖 OGTT 主要用于诊断糖尿病，用 75 g 葡萄糖评估胰岛功能试验主要是诊断糖尿病的时候顺便看一眼，或者科研使用。其他时候均首选 100 g 馒头。但是不是其他时候都选 100 g 馒头呢？并不一定。我门诊用的最多的其实是自然餐后 2 小时 C 肽+手指尖血糖——这样方便快捷，虽然不准确，但如果患者 C 肽储备充分，食物刺激后发现有一定的 C 肽残留我觉得都可以提示患者胰岛β细胞存在一定储备，达到调药的目的。英国人更粗犷，一般都是直接查随机时点的 C 肽（而且不记录与饮食的关系）……大于 0.2 或者 0.4nmol/L 都认为有β细胞功能残留……

@yolender：

个人经验见解

1. 年轻人喝糖水、老年人馒头餐 (在社区糖尿病筛查，100 例老年人口服糖水中大约 3-4 例出现呃逆、恶心、呕吐、出汗等不适)

2. 单纯为了诊断糖尿病，不看分泌曲线，抽个两点就行 (0，2 h)，省钱省事，虽然不好。

3. 胃大部切术一般采用静脉糖耐量 ivgtt。

4. 以前打过胰岛素的，光抽 C 肽就行了，抽胰岛素就浪费了。

5. 一般高糖毒性解除，血糖控制平稳，安排糖耐量检查，一般空腹血糖达标 6-7 mmol/l，餐后<10 至少一周实行。

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大家感觉呼吸机比较难，主观原因是：模肺用的少，没有重视呼吸波形。客观原因是机械通气的课本与实际操作差距太大导致。

比如下面这个呼吸科职称考试的模拟题。

先不说标准答案是不是准确，单论 P-IMV 模式早已不存在于任何主流呼吸机上，取而代之的是 P-SIMV。

压力支持通气仅仅是 P-SIMV 模式下的一个参数 PSV。虽然有的课本会有 SIMV+PSV 模式的说法，但实际中没有一台呼吸机上可以找到「SIMV+PSV」的标示。

以此为契机讲讲课本存在的一些影响比较大的问题。

肺顺应性是多少？

「呼吸机看图答疑群」里讨论了肺顺应性的问题，如下图所示。

大家都以为正常人胸廓+肺的总顺应性是 100 mL/cmH2O（ 0.1L 即 100 mL ），如于第八版《生理学》所示：

实际中的顺应性是多少呢？

以麻醉科全麻的妇产科手术为例，病人没有肺部基础疾病，其压力时间曲线的波形如下图所示。

顺应性计算公式：顺应性 = 潮气量/（平台压-PEEP）

该患者平台压是 15 cmH2O，PEEP1 cmH2O，潮气量 531 mL，计算出顺应性为 37 mL/cmH2O。这个结果跟教材差别是巨大的。

BIPAP ≠ BiPAP ！

两者英文相似，翻译成中文也相似，单从字面不可能分出两者区别。

BIPAP（Biphasic positive airway pressure）中文为「双相气道正压」；BiPAP（Bi-Level Positive Airway Pressure）中文为「双水平气道内正压」。

实际运用中两者差别明显：

• BIPAP  是德尔格有创呼吸机的专利通气模式，类似于其他呼吸机的常用的 P-SIMV 模式；

• BiPAP  是飞利浦伟康无创呼吸机的「商标」，其不会出现在模式选择界面。

  BiPAP 指代的是 S、ST、PCV、AVAPS 等一系列带有「吸气压力和呼气压力」设定的无创通气模式，与单水平正压通气 CPAP 相对应。

  BiPAP 作为一个商标也不应该出现在非飞利浦伟康的无创呼吸机上。

参考书上很容易混淆 BIPAP 和 BiPAP，如下图：

课本错在哪儿呢？

这本参考书把 BIPAP 作为无创通气讲解。IPAP 和 EPAP 分别代表吸气压力和呼气压力，是无创呼吸机的叫法，其不应该出现在 BIPAP 模式中。

参考书对于呼吸模式的混淆会直接导致临床运用的混乱，如下图所示，某科室制定的抢救流程中，BIPAP 作为无创通气使用。

如下图，实际常见到用德尔格有创呼吸机 BIPAP 模式给患者进行无创通气。

潮气量波形和书上不同？

上面的两个问题是课本的「硬伤」，还有一些问题是课本对于重点强调的不够。比如下面这个来源于群里的 ARDS 的病例。

管床医生有两个疑问：

• ARDS 小潮气量通气众所周知，设定潮气量也是遵循了小潮气量的原则，为什么实际潮气量高达 541 mL？

• 为什么压力时间曲线的波形和课本的正常波形不一样？

管床医生的疑问在于，课本对于「肌松镇静」的强调不够。

1.  为什么小潮气量的要求达不到？

下图来源于两本不同的课本关于小潮气量和允许性高碳酸血症的简介：

ARDS 患者多为 I 型呼吸衰竭，会出现过度通气、大潮气量以代偿缺氧。临床工作中讨论小潮气量通气的最重要的前提是：「肌松镇静，没有自主呼吸」。

但是在课本中介绍小潮气量通气时，却没有看到「肌松镇静」的强调。虽然在后续的镇静相关章节中有介绍这一点，但是对于大多数没有看完全书的医务人员来说，就很不理解了，「为什么小潮气量的要求达不到？」

2.  为什么呼吸力学波形和书上的不一样？

管床医生希望能够看到正常的呼吸力学波形，实际中用夹板模肺模拟是这样的（见下图），可以看到峰压和平台压。

下图是课本对于这种呼吸力学波形的介绍：

红色方框就是管床医生希望看到的「正常波形」。但同样，实现这种波形的最重要前提就是：「肌松镇静，没有自主呼吸，使用容量控制通气模式，流速方波」。

所以在没有自主呼吸的模肺上面这种波形容易实现，在存在明显自主呼吸的患者身上，这种波形就不容易看到了。课本上没有突出这个前提。

课本中很多知识点都是在「肌松镇静」这个前提下实现的，包括大家头疼的呼吸环。

由于实际中大多数病人不需要完全的肌松镇静，所以结合临床工作大家就有了「看不懂书」的感觉。

呼吸机参数：同义不同名，同名不同义

呼吸机进展很快，不同的呼吸机参数不同，还会出现很多新技术，也会抛弃很多旧的技术，比如开篇提到的 P-IMV 模式。

不会有一本课本能够做到面面俱到。比如课本对于 CPAP 模式的介绍如下图所示。

在飞利浦伟康的无创呼吸机上， CPAP 的描述与课本一致；但在飞利浦伟康的有创呼吸机上，它的 CPAP 模式却不是「只提供一恒定的压力」，它包括呼气末正压（PEEP）和压力支持（PSV）两个压力水平。类似于无创呼吸机的双水平正压通气（BiPAP）。

如果读到这里大家觉得 CPAP 模式搞清楚了，但实际中又不一样，因为大多数有创呼吸机的 CPAP 模式叫 SPONT，这个常见的呼吸机名词在课本上却很难找到。呼吸机上同意不同名，同名不同意的现象多见。

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本文来源于「呼吸时间」

编辑：丁香公开课

题图：Shutterstock

某患者既往否认癫痫病史。某次饮酒之后出现牙疼，随后于第 2 日前往住处附近的小诊所输液，因为患者本身文化程度不高，只记得在那个小诊所输了 5 瓶头孢类药物（具体药物不详，当时未做皮试），随后第 5 天开始持续出现典型的癫痫失神样发作。 

后转入某三甲医院就诊，就诊期间做青霉素皮试显示阳性，后期具体用药不详，期间完善了脑电图，脑血管 DSA，头 CT+ 头 MRI，腰穿及其他血生化实验室检测也未见明显异常，但失神样发作频率及时间均呈现出增多趋势。

今日问答：

• 该患者是否需要考虑「药物相关性癫痫发作」的可能？

• 临床上哪些常用的药物容易诱发癫痫发作

• 如何防治药物相关性癫痫发作？？

参考答案：

1. 什么是药物相关性癫痫？

在临床治疗中，因为对于患者用药不当所导致的癫痫样发作时有发生，有的是由原无癫痫样发作而由于用药引发，有的是药物增加原有癫痫的发作频率，有的是药物在治疗时产生新的发作类型，我们把由这类药物引起的癫痫统称为药物相关性癫痫。常见的可诱发癫痫发作的药物如下（表 1）：

表 1 常见的可诱发癫痫样发作的药物 

表 1 常见的可诱发癫痫样发作的药物（续）

2. 如何防治药物相关性癫痫发作？

在上表中我们可见，在临床中目前已知的能够诱发癫痫样发作的药物种类其实相对较繁多，但是最为常见的还是排名前 3 的，精神、神经系统用药，抗感染药物（特别是能够通过血脑屏障的药物）以及麻醉和麻醉辅助用药。

目前实际在临床中对于一旦确诊为药物诱发的癫痫样发作，一般的处理准则是及时停止输入可能诱发癫痫样发作的药物，若患者癫痫样发作在停药后仍持续出现，行常规抗癫痫治疗。

在预防药物所致癫痫样发作方面，笔者认为应该做到以下几点：

（1）长期使用精神药物、抗癫痫药的患者不可突然停药，停药的原则是逐渐减至最小有效维持量。

精神类药物引起的癫痫症状主要以大发作为主，常见的诱发因素包括加药过快, 剂量偏高, 由于精神类药物诱发的癫痫发作准确时间难以预计, 一般多发生于用药早期。部分学者的研究资料认为服药第 15 天到 45 天以及服药后 4 小时内为精神药物导致癫痫发作比较集中的时段, 应加对这段时间的临床观察。

对于抗癫痫药而言，在应用的时候一定要注意其与联合应用的药物可能诱发癫痫的可能性，必要时检测血药浓度，防止药物浓度过高。

（2）抗菌药物, 特别是β内酰胺类和喹诺酮类等引起癫痫的病例占有较大的比重, 使用此类药时应谨慎。

对于头孢菌类而言，因为头孢菌素类药物在肾功能不全者排泄减慢, 药物蓄积, 通过血脑屏障对脑实质造成损害从而诱发癫痫的发作，因而对提示对有中枢神经系统疾病者慎用或小剂量使用，或者根据患者残肾功能及透析情况调整用药, 在达到血药浓度后及时减量。

而β内酰胺类药物和青霉素类药物诱发癫痫发作主要常见于超说明计量的大剂量应用，对于这两种药物要严禁超说明书的大剂量药物应用。

喹诺酮类引起药物性癫痫的具体机制不明，但是相关研究显示：癫痫发作见于首次给药后 10 分钟至 6 天。有癫痫史、肾功能、肝功能不全患者应加强监测。

（3）于严重颅脑外伤史、脑器质性疾病、有癫痫发作史的患者, 应慎用易诱发癫痫的药物。

（4）对于肾功能损伤或者肝功能异常的患者, 应注意由于药物消除途径异常引起的血药浓度升高, 导致癫痫发作, 在剂量上应适当减量。

（5）对于过敏性体质的患者，或者既往存在多种药物迟发性过敏反应的患者，慎重给药，特别是对于青霉素具有迟发性过敏的患者。

（6）麻醉药物诱发的癫痫样症状发作主要见于神经系统发育尚不完善的儿童，常见的诱发药物为氯胺酮，常见的癫痫发作时间为在氯胺酮应用后的 3 分钟到 13 小时内，持续时间为 3 到 5 分钟，该类患儿的癫痫症状可以通过肌肉注射地西泮或者苯巴比妥明显缓解。

总之，为避免或减少药源性癫痫发作, 在临床工作中, 要做到合理用药, 避免骤增、骤减药物, 注意药物相互作用, 用药期间, 严密观察, 及时发现, 及时处理。

参考文献

[1] Moshé S L, Perucca E, Ryvlin P, et al. Epilepsy: new advances[J]. The Lancet, 2015, 385(9971): 884-898.

[2]Kovac S, Walker MC. Recent advances in epilepsy[J]. J Neurol,2014,261(4):837-841.

[3] 郭文献. 药源性癫痫发作 33 例分析 [J]. 中国医院药学杂志, 2006, 26(4):502-502.

[4] 马建丽, 任红业, 梁树立. 药物诱发癫痫样发作 148 例文献回顾性分析 [C]// 药物性损害与安全用药学术会议. 2009:252-255.

[5] 史丽敏, 余俊先. 药物相关性癫痫的发作机制分析 [J]. 中国医院用药评价与分析, 2011, 11(1):65-67.

[6] 刘逢山. 可致药源性癫痫的药物分析 [J]. 医学综述, 2009, 15(12):1856-1858.

[7] 唐文新, 鲁琴. 精神药物导致癫痫发作 29 例临床特征分析 [ J]. 上海精神医学, 2003, 15 (1): 17-19

[8] 袁进, 石磊, 赵树进. 青霉素诱发 18 例癫痫样发作回顾性分析 [J]. 中国药房, 2007, 18(2): 137-140.

[9] 王风秀, 丁宝忠, 李冠军, 等. 药源性癫痫 45 例分析 [J]. 中国药物与临床, 2004, 4(10): 794-795.

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来自美国加利福尼亚大学生物医学研究所高血压和肾脏病科的 Dr Sharon G Adl 向我们呈现了一个 2 型糖尿病伴慢性肾脏病（CKD）的教学病例，综述了 DKD 的肾活检指征，降糖药物选择以及 RAS 阻断剂和盐皮质激素受体阻断剂联用的利和弊。发表在 2018 年 2 月的 CJASN 杂志上。

病史介绍

一位 58 岁的女性，因新发现的蛋白尿伴估测的肾小球滤过率（eGFR）降低转诊至我院进行评估。患者既往有 2 型糖尿病和高血压病 10 余年。1 年前的视网膜检查表明有糖尿病非增殖性视网膜病变的证据。

用药史包括：阿司匹林 81 mg qd，二甲双胍 1000 mg qd，赖诺普利 40 mg bid，硝苯地平 30 mg qd，呋塞米 20 mg qd，阿托伐他汀 80 mg qd。体格检查：BP 139/75 mmHg，P 82 次/分，体重 85 kg，BMI 33 kg/m²，双下肢浮肿。余阴性。没有充血性心衰或外周血管疾病的临床证据。

血液学检查：BUN 23 mg/dl，血清肌酐 1.8 mg/dl，eGFR 30 ml/min/1.73m²。随机血糖 190 mg/dl，HbA1c 9.0%，肝功能正常。自身抗核抗体（ANA），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、补体、血清和尿蛋白电泳、抗磷脂酶 A2 抗体、RPR、HIV 和丙肝病毒抗体均阴性。乙肝表面抗原和乙肝核心抗体阳性，HBV-DNA 505IU/ml。

尿液分析：比重 1.015，PH 6.0，蛋白 3+，红细胞 10/HP，白细胞 3/HP，潜血 1+。24 h 尿蛋白排泄率（UAE）2500 mg/d。没有之前的 UAE 数据做比较。

问题一 2 型糖尿病患者何时有行肾活检的指征？

糖尿病性肾小球硬化是 DKD 的组织学病理特征。DKD 包含由于糖尿病导致的血管、肾小球和肾小管间质的病变。大多数 2 型糖尿病患者通常基于临床表现而不需要行肾活检来证断 DKD。临床表现主要是：糖尿病病程>7～10 年的患者持续出现较高的 UAE，伴随糖尿病视网膜病变。可能出现血尿，但是尿沉渣中除了偶见的红细胞外，通常不常见。eGFR 往往降低。

在某些 DKD 患者中，即使没有使用过 RAS 阻断剂，也同时存在较低的 eGFR 和正常的白蛋白尿。在 1 型糖尿病患者中，糖尿病性视网膜病变与 DKD 高度相关，但是仅有 50%～60% 的 2 型糖尿病伴 DKD 患者同时存在视网膜病变。

不同肾脏病学专家对肾活检的指征把握不同。在一项纳入 233 例进行了肾活检的糖尿病患者的回顾性研究中，53.2% 患者有非 DKD 的证据。另一项纳入了 2 型糖尿病肾活检患者的研究显示了相似的结果，非 DKD 的发生率较高。但是这些回顾性研究存在选择偏倚，因为入选的患者都有不典型的临床表现。

虽然在大多数具有典型临床表现的患者中，临床诊断 DKD 是合适的，但是也需要持续怀疑为非 DKD 可能，尤其是具有不典型特征的糖尿病患者（如，突然出现的严重蛋白尿、糖尿病病程较短、eGFR 迅速降低、活动性尿沉渣、蛋白尿非常多、缺乏预计的糖尿病并发症和或并发的全身性疾病）。

该病例中，虽然患者的 2 型糖尿病病史、高血压病史、视网膜病变和非活动性尿沉渣均提示 DKD，但是她的 HBV 抗原携带者身份、新发生的严重蛋白尿以及迅速降低的 eGFR 使得非 DKD 的可能性增加，如继发性膜性肾病。如果肾活检的组织学结果显示很可能是继发于 HBV，那么疾病特异性的治疗可能改变她的肝脏和肾脏疾病的病程。

继续病史介绍

患者超声显示右肾大小 9.7 cm 和左肾大小 10.2 cm，回声增强，无梗阻、结石或肿块。光镜显示与肾小球硬化相一致的弥漫性系膜扩张和小动脉性肾硬化症。间质纤维化和肾小管萎缩 20%。免疫荧光显示白蛋白和 IgG 沿毛细血管壁线性沉积。电镜显示基底膜增厚，系膜区基质扩张，没有沉积物。没有乙肝相关性肾病的证据。

问题二 对高血糖的下一步最佳治疗方法是什么？

优化的血糖控制能降低 2 型糖尿病患者微血管和大血管的并发症。降糖治疗方法的选择高度个体化。每种药物都有独特的优势和劣势。对 CKD3 期及以上的患者，严格血糖控制使低血糖的风险增加，而改善硬终点的可能性降低。因此，对这些患者 HbA1c 的靶目标值应设定的更高些（如<8.0%），而不是通常对新发糖尿病患者和并发症较少的患者所设定的 7.0%。

患者服用的二甲双胍，因其物美价廉并且能降低全因死亡率和心血管死亡率的获益，被认为是肾功能正常的 2 型糖尿病患者中的一线口服药物。更有甚者，其具有较低的低血糖风险和减轻体重的作用。但因其乳酸酸中毒的风险，在 CKD3 期及以上的患者中使用二甲双胍还有争议。

最近的一项系统综述发现，在 eGFR<30 ml/min/1.73m²的患者中，未发现乳酸酸中毒风险增加的证据。新的药品标签提示不应该在 eGFR<30 ml/min/1.73m²的患者中处方二甲双胍，不应该在 eGFR<45 ml/min/1.73m²的患者中起始应用二甲双胍。在 eGFR> 45 ml/min/1.73m²病情稳定的患者中起始应用二甲双胍，随着肾功能降低应仔细监测并小剂量调整药物剂量。

本例中的患者应该停用二甲双胍，因为患者的 eGFR 仅有 30 ml/min/1.73m²并且具有肾功能恶化的低风险。可选择的替换药物包括那格列奈或噻唑烷二酮（如吡咯列酮）类，可替代二甲双胍用于 CKD3～5 期的患者。在有充血性心衰风险的患者中应避免使用噻唑烷二酮类药物。磺脲类药物（如格列吡嗪）是临床中常用的一种价廉的替代选择，但在晚期 CKD 中具有较高的低血糖风险。

二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂是一类新的降糖药物，这些药物可能通过降低 HbA1c 和血压来降低 UAE，但是目前的研究未能证实其的心血管获益。即使在 eGFR 降低的患者中，利格列汀也无需调整剂量。

胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP1-RAs）也是一种合理控制血糖的新疗法。LRADER 试验报道，与安慰剂相比，利拉鲁肽降低了 2 型糖尿病患者心脏死亡率 22%，降低了任何原因导致的死亡率 15%。在 2 型糖尿病患者中开展的关于索马鲁肽的 SUSTAIN-6 试验也获得了相似的结果。利拉鲁肽是目前 FDA 批准的药物，而索马鲁肽还在审批之中。

有的 GLP1-RAs 品种仅需每周注射一次，不需要剂量滴定，低 eGFR 时也不需要剂量调整。这是具有优势的地方，尤其是在服药片数较多的患者中。有一个黑框警告：在啮齿类动物中，与利拉鲁肽使用剂量和使用时间有关的甲状腺髓样癌和 2 型多发性内分泌肿瘤综合征发生率增加，但是在人类中的相关性还不清楚。目前利拉鲁肽的定价很高，使用往往受限。

钠葡萄糖共转运体（SGLT2）抑制剂在 eGFR< 45 ml/min/1.73m²的患者中其疗效降低而毒性很可能增加。但是在 eGFR 正常或轻度降低的 eGFR 中，SGLT2 抑制剂能降糖、降压、减轻体重、改善心血管和肾脏的结局。但是 SGLT2 抑制剂与生殖器真菌感染、尿路感染和正常血糖的酮症酸中毒有关。

EMPA-REG OUTCOME 试验报道，恩格列净能降低心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的主要复合终点 14%；降低心血管死亡、心衰住院率和任何原因引起的死亡>30%；减少肾功能恶化事件（包括血肌酐翻倍和肾脏替代治疗）39%。

CANVAS 和 CANVAS-Renal 试验证实，卡格列净在具有较高心血管风险的 2 型糖尿病患者中降低了心血管事件 14%，并且降低了 eGFR 下降速度 40%。最显著的不良影响是，与安慰剂组相比，卡格列净组截肢的风险增加近 2 倍。FDA 发布了一个和卡格列净使用有关的截肢风险增高的新安全通告，马上会将黑框警告添加到标签上。

在血糖和 HbA1c 水平非常高而使用二甲双胍又有禁忌，或者在使用口服降糖药效果比较差的 2 型糖尿病患者中，胰岛素可伴随生活方式改变一起作为一线药物。此外，也有证据表明早期使用胰岛素能改善总体糖尿病的控制并保护内源性的胰岛素合成。由于胰岛素大部分经肾脏清除，使用胰岛素的 eGFR 降低的糖尿病患者应该密切监测血糖将低血糖的风险降至最低。

问题三 患者目前已使用了最大剂量的 ACEI，还可加用哪些药物来进一步降低白蛋白尿，改善预后？

白蛋白尿增多的 2 型糖尿病患者进展至 ESRD 和发生心血管疾病的风险很高。RAS 阻断剂，比如 ACEI 和 ARBs，可能在大部分 DKD 患者（如本例中的患者）中都不足以充分降低蛋白尿并保护肾功能。ACEI 和 ARB 联用或 RAS 阻断剂和肾素抑制剂（阿利吉仑）联用可能进一步降低蛋白尿，但是大规模的试验没能证实改善临床预后，反而高钾血症和肾功能衰竭发生的风险增加，可能导致死亡率增加。

血浆醛固酮水平在 ACEI 或 ARB 治疗后的患者中更高，这被称为「醛固酮突破」，认为是由于肾素水平升高导致，但是具体机制尚不清楚。醛固酮突破的发生率从 40%～53%。有醛固酮突破的患者肾功能丢失的速度可能较没有醛固酮突破的患者快（中位-5.0 ml/min/1.73m2 和中位-2.4 ml/min/1.73m2）。支持广泛筛查醛固酮突破的证据强度不够，但是在疑似醛固酮突破的 DKD 患者中，使用安体舒通或依普利酮阻断醛固酮并密切监测血钾水平，与 ACEI 或 ARB 联用对降低蛋白尿有相加效应，但对改善肾脏预后获患者生存还缺乏明确的证据。

高钾血症的风险有时候会限制 RAS 阻断剂的应用，尤其是在糖尿病和肾小管酸中毒的患者中。高钾血症还限制了非甾体盐皮质激素拮抗剂（MRA）和 ACEI 或 ARB 的联用，尤其是在 GFR 降低的患者中。

新型的 MRA-finerenone（一种非甾体类 MRA，与甾体类的 MRA 如螺内酯和依普利酮相比，受体的选择性和亲和力更高）被证实当与 ACEI 或 ARB 联用时，能改善 DKD 患者的白蛋白尿水平，而高钾血症发生率很低。目前正在进行 finerenone 的三期临床试验。

除了利尿剂之外，长期使用树脂降低血钾也能减少高钾血症的发生率。Patiromer 在美国有售，Patiromer 和硅酸锆在欧洲有售。如果积极使用树脂是否能增强 RAS 阻断剂的效应而调节高钾血症，还有待确定。

图 1 2 型糖尿病肾脏疾病的治疗流程

抗菌药物使用实战训练 | 第一期：hanye123789

抗菌药物使用实战训练 | 第二期：dxy_ryu6q7iw

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今日问答：

1. 男，45 岁。发热、咳脓痰 1 周。胸部 X 线片示右下叶背段浸润阴影。用头孢呋辛治疗体温稍下降，但痰液增多，为脓血痰，有臭味。1 周后复查胸部 X 线片示：大片浸润影中出现空洞。治疗中需要加用的药物是（ ）

A. 阿米卡星

B. 左氧氟沙星

C. 甲硝唑

D. 红霉素

E. 万古霉素

2. 男，30 岁。间断黏液脓血便 10 年，抗菌药物治疗效果不佳。肠镜示乙状结肠及直肠黏膜广泛充血糜烂，病理检查可见隐窝脓肿。首选的治疗药物是（ ）

A. 蒙脱石散

B. 地衣芽孢杆菌制剂

C. 黄连素

D. 5-氨基水杨酸

E. 左氧氟沙星

3. 男，7 岁。因发热、头痛半日于 1 月 30 日来急诊。来诊前曾呕吐数次，为胃内容物。青霉素过敏。查体：T 39.6℃，胸腹及四肢皮肤可见大小不等的瘀点，颈抵抗（±），克氏征（+）。该患者治疗宜首选（ ）

A. 氯霉素

B. 红霉素

C. 头孢曲松

D. 环丙沙星

E. 磺胺嘧啶

4. 可引起「双硫仑反应」，服药期间禁止饮酒的的抗菌药物是（ ）

A. 头孢哌酮

B. 甲硝唑

C. 呋喃妥因

D. 磷霉素

E. 头孢他啶

5. 静脉滴注速度过快可能引发「红人综合征」的抗菌药物是（ ）

A. 夫西地酸

B. 磷霉素

C. 万古霉素

D. 莫西沙星

E. 氯霉素

6、根据卫办医政发【2012】32 号文件规定，接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物送检率不得低于（ ）

A. 10%

B. 30%

C. 50%

D. 80%

7、简答：环丙沙星适用于门诊患者的一线经验治疗吗？

参考答案：

1. 答案：C

解析：青年男性，高热、咳嗽、咳脓痰、有臭味，胸片示大片阴影中出现空洞，应诊断急性肺脓肿，治疗首选青霉素，次选甲硝唑。

2. 答案：D

解析：中年患者，间断黏液脓血便，乙状结肠及直肠黏膜充血糜烂、隐窝脓肿，应诊断为溃疡性结肠炎，治疗首选5-氨基水杨酸。蒙脱石散为止泻药，常用于肠易激综合征的对症治疗。地衣芽孢杆菌制剂常用于急性肠炎、胃肠道菌群失调的治疗。溃疡性结肠炎不是细菌感染所致，黄连素和左氧氟沙星不宜应用。

3.答案：A

解析：患儿于流行季节突发高热、头痛、呕吐、皮肤瘀斑，脑膜刺激征阳性，诊断应考虑流行性脑脊髓膜炎，抗菌治疗首选青霉素，对于青霉素过敏者，首选氯霉素。

4.答案：多选，A. 头孢哌酮；B. 甲硝唑；C. 呋喃妥因。

参考解析：

头孢菌素类母环 7-ACA 的 3 位上如果存在与双硫仑分子结构类似的头抱甲硫四氮哇活性基团，则在使用此类药物期间或之后的 5～7 天内饮酒、服用含有乙醇的食物药物，或外用乙醇均引起双硫仑样反应。如：

头孢菌素类：头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢曲松。

硝基呋喃类：呋喃妥因；

硝基咪唑类：如甲硝唑、替硝唑。

5.答案：C. 万古霉素

答案解析：

本题考查糖肽类抗菌药物的典型不良反应。典型不良反应有：

①耳毒性：听力减退，甚至耳聋；

②肾毒性：急性肾功能不全、肾衰竭 ； 

③红颈综合征或红人综合征： 快速滴注时可出现血压降低．甚至心搏骤停，上部躯体发红，胸背部肌肉痉挛；

④过敏反应及过敏样症状（皮疹、瘙痒）； 

⑤抗菌药物相关性腹泻。 

本题中只有 C 属于糖肽类抗菌药物。

6.答案：D

7.答案：不适用。由于环丙沙星对常见上呼吸道感染的病原菌的活性仅为中度疗效，所以它不适用于门诊患者的一线经验治疗，例如咽炎、中耳炎、鼻窦炎和肺炎。环丙沙星对一些临床重要的革兰氏阳性病原菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、肠球菌作用较差，因此目前环丙沙星主要用于治疗革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌的感染。将环丙沙星广泛的、不适当的用于抗链球菌、厌氧菌和支原体属感染是不对的，会导致不必要的资源浪费、治疗失败、贻误病情，而且会产生不良反应。

当你连值 48h 班，累到六亲不认，是否想过辞职？

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想过……

现在，就让主任跟你谈谈心吧......

医生：我对夜班过敏，申请以后不上夜班了。

主任：治疗轻度过敏的的一个办法就是从低剂量循序渐进接触过敏原，最后脱敏！别担心，这个月我让科秘给你多安排几个夜班，争取给你根治了。

医生：办公室电脑太破，经常死机，这样的工作环境让我无处施展才华。

主任：人 google、百度、腾讯电脑好，但人家不需要你的才华。

医生：主任，就我这身高，算不算咱们科室的顶梁柱。

主任：你有时候还没有 1ml 肾上腺素顶用。

医生：主任，我已看破红尘，想去庙里烧几柱香祈福。

主任：你再不好好锻炼业务，过几天患者家属会亲自拿着香和烧纸堵你办工桌前面烧，赶紧看书去！

医生：主任，今天出门诊，有个患者问我是不是主任，哈哈哈哈，难不成是我精湛的医术震撼到他了？

主任：你确定不是因为你长得老？

医生：我最近觉得未来渺茫……

主任：眼科随诊。

医生：医院的食堂我已经吃够了，最近都瘦了，我准备换家医院去尝尝新口味。

主任：食欲减退，体重下降，你去查个胃镜吧，有必要的话把肿瘤标志物都查一遍。

医生：为患者心脏的两房两室做了那么多次手术，现在我要去为我自己的梦想建一座房子了。

主任：房贷还完了吗？孩子奶粉钱攒够了吗？

医生：如果给我三天光明，我会第一时间打开电脑，把剩下的病志补完。

主任：我的好同志，放心，我会为你找最权威的眼科医生，给你一生光明。

还是再想想吧......

本文来源：白连夜