丁香园最新文章 丁香园最新文章 Copyright © 2000-2020 DXY All Rights Reserved. Sun Sep 27 21:17:04 CST 2020 2.0 <![CDATA[基石生命「微肿瘤 PTC」药敏检测颠覆性技术——惊艳亮相 2020 CSCO 卫星会]]> 2020-09-26 10:46:10.0 1.jpg

时维九月,序属三秋。喜看 CSCO 盛会千重浪,遍地研究花盛开。2020 年 9 月 19-26 日 CSCO 年会盛大召开!

基石生命于 9 月 26 日中午 12:30-13:30,携肿瘤精准治疗利器「微肿瘤 PTC 」惊艳亮相。本次卫星会聚焦肿瘤精准治疗,展示 PTC 最新研究成果。基于患者来源的原代肿瘤细胞 3D 自组装培养的药敏检测技术,PTC 打破了传统技术壁垒,将引领临床用药指导的精准度往前迈进一大步。

会议邀请到北京大学国际医院梁军教授、北京大学工学院席建忠教授担任会议主席,北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心武爱文教授、北京大学人民医院乳腺中心王殊教授、北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科樊征夫教授为演讲嘉宾,北京协和医院胸外科刘洪生教授、北京天坛医院神经外科季楠教授、北京大学肿瘤医院胸外科陈晋峰教授为讨论嘉宾。

主题演讲

王殊教授进行了题为《乳腺癌人源类肿瘤组织细胞簇的药物敏感性研究》的精彩演讲。王教授表示,其团队与席建忠教授及基石生命合作,在乳腺癌患者中有效验证了微肿瘤 PTC 的精准预测作用,为解决当前乳腺癌临床决策的困境提出了理想的个体化治疗方案。王教授表示,PTC 模型结合了 PDO 与 Sphere 的优势,且克服了其瓶颈问题。PTC 的检测时间窗更短,2 周即可出药敏结果;检测流程标准且高通量,相对普适;PTC 含有与体内更接近的微环境成份;PTC 在乳腺癌中整体准确性高达 91.4%。

王教授介绍到乳腺癌新辅助治疗患者可以利用影像学与病理 Miller & Payne 分级结果评估药物疗效。结合临床实践显示,所有的影像学评估都有与病理评估不完全吻合的地方,而病理评估是真实反映患者个体化治疗药物疗效的最明确的评估方法。

王教授表示,这项研究最大的亮点是乳腺癌新辅助治疗患者利用 PTC 预测方案准确验证了术后 M&P 分级病理评估结果,并展示了 2 个经典案例。

1. BL-P-9204 为三阴性乳腺癌,使用标准新辅助治疗方案:紫杉醇+蒽环,治疗后肿瘤体积明显缩小,RESIST 评分 PR(部分缓解);但是 PTC 药敏检测显示该方案耐药。术后,通过病理分级 M&P=1,即病理无变化,结果显示 PTC 充分验证了病理评估结果。

2. BH-P-7273 为 Her2+ 乳腺癌,使用靶向联合化疗标准方案:曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂,治疗后肿瘤体积无明显变化,RESIST 评分 SD(疾病稳定);但是 PTC 药敏检测显示该方案敏感。术后,通过病理 M&P=5,即病理完全缓解。证明 PTC 精准预测了患者真实的临床疗效。

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武爱文教授就《微肿瘤 PTC 在胃肠道肿瘤动态监测及扩大适应症临床研究》进行了深度阐释。武教授指出,微肿瘤 PTC 技术高度还原细胞间信息传递,并且自组装成 3D 结构,2 周即可完成检测,为临床提供可行方案。微肿瘤 PTC 检测技术帮助临床决策中前瞻性指导肿瘤患者个体化治疗,为复杂难治、恶性程度高的肿瘤寻求更多可能的治疗机会。

武爱文教授还分享了一例真实案例,该患者为大肠粘液腺癌伴随多发转移,且常规方案耐药。利用腹水样本进行 PTC 药敏检测后,筛选到 ECX 方案(非肠癌标准方案)。ECX 方案用药后,腹腔病灶、大网膜结节消失,肿瘤标志物下降到正常水平。武教授表示 ECX 方案是结直肠癌十几年前的用药方案,随着临床研究的更替从指南中删除。但是通过微肿瘤 PTC 检测帮助常规耐药患者实现老药新用,PTC 的准确预测作用推动了肿瘤治疗从精准化向个体化的转变,同时也是对指南证据模式的冲击。

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樊征夫教授分享了一例《微肿瘤 PTC 指导血管肉瘤新辅助治疗》的案例。该患者入院检查结果为上皮样血管肉瘤,肿瘤进展迅速。初始治疗根据 CSCO 指南和 NCCN 指南推荐,选择经典一线治疗方案:异环磷酰胺+多柔比星+恩度方案进行治疗后,肿瘤未见明显缩小。取患者的背部上皮样血管肉瘤穿刺样本进行 PTC 药敏检测,平行对比 4 种 NCCN 指南推荐药物方案结果显示:吉西他滨+多西他赛治疗方案(GD 方案)对肿瘤细胞杀伤效果明显。随即更换为 GD 方案治疗,4 周期后 RECIST 结果为 PR。樊征夫教授指出对于肉瘤等缺乏指南支持的肿瘤,可借助微肿瘤 PTC 技术,筛选更多的药物,开展临床试验。

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热点讨论

在讨论环节中,三位嘉宾就「PTC 模型在临床实践中有哪些应用场景」各抒己见。刘洪生教授表示,对于晚期癌症患者治疗药物的筛选以及新辅助治疗方案疗效的评估,微肿瘤 PTC 可以提供更好的选择。

陈晋峰教授认为,微肿瘤 PTC 在指导术后辅助治疗方面,对于提高病人的总生存期具有更广阔的应用场景,同时,期待有更多循证医学证据支持。

季楠教授汇报了微肿瘤 PTC 在神经外科肿瘤中的研究进展:除了常见的胶质瘤等亚型外,脑膜瘤、垂体瘤等罕见肿瘤均有成功案例,这为神经外科肿瘤体外培养提供可能。微肿瘤 PTC 预测结果与生信分析及临床吻合度比较高,在神经外科肿瘤治疗领域特别是胶质瘤领域有优势。此外,微肿瘤 PTC 可以提高 PDX 肿瘤模型培养成功率,是基础科研及新药开发的神兵利器。

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大会主席梁军教授表示,微肿瘤 PTC 对于肿瘤患者术前和术后治疗药物方案的选择提供了很惊艳的数据和疗效,当前仍需长期的循证医学进一步的研究。微肿瘤 PTC 对于一线二线治疗方案的选择以及非常规方案疗效的精准验证值得思考,对于未来肿瘤的治疗具有引领、示范和开拓的作用。未来在席建忠教授带领下,在众多专家共同参与下,一定能走出一条中国研究的特色道路。同时,造福病人,延长生存期,提高生活质量。

会议总结

最后,大会主席席建忠教授对本次大会进行总结。席教授指出,微肿瘤 PTC 与临床吻合度很高,并且首次在微肿瘤模型中发现与肿瘤耐药相关微结构,目前仍在验证中。微肿瘤 PTC 对于精准医学研究,包括分子机制研究,特别是耐药和动态研究方面提供了良好的肿瘤模型。微肿瘤 PTC 可以与生信技术充分结合运用,并与 PDX 肿瘤模型相互补充,在各个领域发挥巨大作用。在新药开发方面,也是很好的平台。微肿瘤 PTC 作为新技术,固然有不足之处,但是在学术和科技更新迭代迅速的当前,仍然有很大进步空间。近期在免疫研究方面也取得了很大的进展,在肿瘤方面发现了免疫抑制性。席教授呼吁更多感兴趣的肿瘤专家参与 PTC 的临床试验,同时希望微肿瘤 PTC 能陪伴精准医疗共同进步。

公司简介

基石生命是北大科研团队产业转化的国家高新技术企业,已获得医疗机构执业许可证等多项行业资质,着眼于解决临床肿瘤精准治疗问题,布局了肿瘤基因检测、细胞药物筛选、模式动物三大技术平台。已开发微肿瘤芯片,肿瘤精准医疗算法等多项核心专利技术,具有成功率高、准确性高和周期短等优势,在肿瘤机制研究、临床用药指导、新药开发等领域有巨大应用价值。

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<![CDATA[想用好 PD-(L)1 抑制剂,必须知道这 4 点]]> 2020-09-25 10:24:16.0 近年来,肿瘤的免疫疗法逐渐成为热点。目前国内已上市的 PD-(L)1 抑制剂包括 7 种:分别为 6 种 PD-1 抗体,包括帕博利珠单抗、纳武单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗;以及 1 种 PD-L1 抗体——度伐利尤单抗。本文将给大家梳理一下关于  PD-(L)1 抑制剂的相关知识。

1PD-(L)1 抑制剂的作用机制

PD-1 抗体可通过靶向免疫细胞表面的 PD-1,阻断恶性肿瘤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、肿瘤浸润性树突细胞等。细胞表面上的 PD-L1 或 PD-L2 配体与免疫细胞表面的 PD-1 结合,解除 PD-1 通路介导的 T 细胞免疫抑制作用,并诱导 T 淋巴细胞活化,重建机体免疫系统监测及杀伤肿瘤细胞的能力,从而发挥抗肿瘤作用。

2「KO」药物在肿瘤中的神奇疗效

在 PD-(L)1 抑制剂中,帕博利珠单抗、纳武单抗两药在我国最早上市,所使用率最高,故着重介绍一下其具体的适应症、不良反应等。
帕博利珠单抗(pembrolizumab),简称 K 药。
药物历史:
自从 2014 年上市以来备受关注,其最广为流传的「青史」便是其曾治愈患有晚期黑色素瘤的美国前总统卡特。而后通过多个临床研究发现其在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、经典霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、晚期肾细胞癌、胃癌、宫颈癌等多种肿瘤均有效。因其在肿瘤方面卓越的疗效,于 2018 年 7 月 25 日在我国正式上市。
适应症:
K 药在我国获批的适应症除了经一线治疗失败的不可切除的转移性黑色素瘤外,主要包括 PD-L1 肿瘤比例分数(TPS)≥ 1% 的 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线单药治疗、联合培美曲塞化疗用于 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗,以及联合卡铂和紫杉醇治疗转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。
使用剂量:
对于黑色素瘤,推荐剂量为 2 mg/kg。而对于 NSCLC,推荐 200 mg 固定剂量,每 3 周 1 次,每次静脉输注 30 分钟。
不良反应:其不良反应除了恶心、便秘、腹泻、中性粒细胞减少、食欲减退等常见的不良反应外,还包括了免疫相关的不良反应,包括免疫相关性肺炎、免疫相关性结肠炎、免疫相关性肝炎、免疫相关性肾炎等。
使用 K 药发生的不良反应多数是可逆的,且可通过停药、加用激素或其他支持治疗解决。(ps:在使用 K 药与化疗联合治疗的患者中,其发生的不良反应多与化疗药物相关,且免疫介导的不良反应发生率与 K 药单药治疗的发生率基本一致,说明这些不良反应并未因联合用药而增加。)
纳武单抗(nivolumab),简称 O 药。
药物历史:跟 K 药一样,O 药也是 PD-1 抗体,同样是广谱抗癌药物。O 药联合 CTLA-4 抑制剂治疗黑色素瘤的研究发现,联合治疗可达到 94% 的一年生存率,极大地延长了晚期黑色素瘤患者的无进展生存期,因此已被 FDA 批准用于黑色素瘤的一线用药。于 2018 年 6 月 15 日在我国上市。

适应症:治疗 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性、既往接收过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、接收含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤 PD-L1 表达阳性(表达 PD-L1 的肿瘤细胞 ≥ 1%)的复发性或转移性头颈部鳞癌、接受过两种或两种以上全身治疗方案后的晚期或复发性胃腺癌和胃食管链接部腺癌。
使用剂量:
推荐剂量为 3 mg/kg 或 240 mg,每两周 1 次,每次静脉输注 60 分钟。
不良反应:
不良反应与 K 药大致相同,在不同类型的肿瘤的疗效同样不分伯仲。

3 影响 PD-(L)1 抗体疗效的因素

基因突变 

影响 PD-(L)1 抗体疗效的基因突变包括四类:

增加肿瘤患者对 PD-(L)1 抗体作用的敏感基因,如 POLE、BRCA、MSI、POLD、PRBM1、TERT、NOTCH 等。2. 降低肿瘤患者对 PD-1 抗体敏感性的低效基因,包括 EGFR 及 ALK 基因敏感突变、MET 基因第 14 号外显子跳跃突变及 SKT11 及 PTEN 基因功能缺失突变。3. 直接使 PD-(L)1 抗体耐药的基因突变——JAK、B2M 等基因缺失突变。4. 可致使用 PD-(L)1 抗体的肿瘤患者迅速进展的基因突变,包括 MDM2/MDM4 基因扩增、EGFR 基因扩增及 11 号染色体 13 区带相关基因扩增。(ps:但所谓的使肿瘤爆发进展的基因突变作用机理仍在研究中,对爆发进展的定义仍存在争议。)
PD-L1 的表达水平
高表达 PD-L1 的肿瘤患者使用 PD-(L)1 抗体时,更有效地避免肿瘤细胞通过 PD-1 途径抑制 T 淋巴细胞进而免疫逃逸,从而更好的发挥抗癌作用。
肿瘤突变负荷
TMB 指每百万碱基中被检测出的,体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。有研究发现,对于 Merkel 细胞癌及一些病毒相关的癌症,其 TMB 与 PD-(L)1 抗体治疗的客观缓解率相关,且 TMB 越高,治疗的应答率越高。
一些降低 PD-1 抑制剂疗效的药物
滥用抗生素可使菌群紊乱,进而导致机体免疫紊乱,此外抗生素本身可干扰 PD-(L)1 抑制剂的疗效。因此使用抗生素时需有明确指征时使用。
另有研究显示,使用 PD-(L)1 抑制剂的肿瘤患者若同时质子泵抑制剂会大幅度缩短患者的中位总生存期,降低药物疗效。
此外关于影响免疫反应的药物,人们更多的担心糖皮质激素及免疫抑制剂。多个研究显示,大剂量使用糖皮质激素及使用如 TNF-α 等猛烈的免疫抑制剂可干扰 PD-(L)1 抑制剂的疗效,但对于使用 PD-(L)1 抑制剂后出现的免疫相关性不良反应者,短期使用小剂量糖皮质激素并不影响 PD-(L)1 的疗效。


4 如何提高 PD-(L)1 抑制剂疗效

目前已有多个研究现实,PD-(L)1 抑制剂可与另一种免疫治疗药物、化疗、放疗、靶向药物、溶瘤病毒、个性化肿瘤疫苗等药物联合,从而可提高肿瘤患者的治疗疗效。
PD-(L)1 抑制剂联合 CTLA-4 抗体:近期有研究发现,O 药联合 CTLA-4 抗体治疗不位于胰腺癌的晚期神经内分泌肿瘤患者,总体有效率达 25 %,其中高级别神经内分泌肿瘤较低级别者有效率高。
PD-(L)1 抑制剂联合化疗:如上文所述,K 药联合化疗是治疗 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的 NSCLC 的一线治疗。
PD-(L)1 抑制剂联合放疗:多个研究显示,放疗可激活免疫应答,可与 PD-1 抑制剂协同治疗肿瘤。
PD-(L)1 抑制剂联合靶向治疗:多个研究显示,PD-(L)1 抑制剂联合抗血管生成药物对于肾癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌等实体肿瘤均取得奇效。
PD-(L)1 抑制剂联合溶瘤病毒:溶瘤病毒适用于恶性黑色素瘤。有研究者发现,对于晚期软组织肉瘤标准治疗失败后使用 K 药联合溶瘤病毒后 30 % 的患者 6 个月后达到了客观有效。
PD-(L)1 抑制剂联合个性化肿瘤疫苗:有研究显示,对于肝癌患者,使用 Listeria-based 肝癌疫苗,可促进 PD-L1 在肝癌细胞中的表达,并提高肿瘤微环境中 T 淋巴细胞对 PD-1 抗体的敏感性,从而与 PD-1 抗体协同作用。
(ps:对于 PD-(L)1 抑制剂的发展,未来还需要考虑其联合用药对于不同肿瘤的疗效提高的可能性,及在其他肿瘤中应用的疗效。另外,在联合用药时不良反应的增加及具体剂量、用法仍有待进一步探讨。)

参考文献  [1]Keir M E, Butte M J, Freeman G J, et al. PD-1 and Its Ligands in Tolerance and Immunity[J]. Annual review of immunology, 2008,26(1):677-704. [2]Steidl C, Shah S P, Woolcock B W, et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid  cancers[J]. Nature, 2011,471(7338):377-381. [3]Wu Y, Chen W, Xu Z P, et al. PD-L1 Distribution and Perspective for Cancer Immunotherapy—Blockade, Knockdown, or Inhibition[J]. Frontiers in immunology, 2019,10:2022. [4]Nowicki T S, Hu-Lieskovan S, Ribas A. Mechanisms of Resistance to PD-1 and PD-L1 Blockade[J]. Cancer J, 2018,24(1):47-53. [5]Guzik K, Tomala M, Muszak D, et al. Development of the Inhibitors that Target the PD-1/PD-L1 Interaction-A Brief Look at Progress on Small Molecules, Peptides and Macrocycles[J]. Molecules, 2019,24(11). [6]Tan P S, Aguiar P J, Haaland B, et al. Comparative effectiveness of immune-checkpoint inhibitors for previously treated  advanced non-small cell lung cancer - A systematic review and network meta-analysis of 3024 participants[J]. Lung Cancer, 2018,115:84-88. [7]Jiang T, Jia Q, Fang W, et al. Pan-cancer analysis identifies TERT alterations as predictive biomarkers for immune checkpoint inhibitors treatment[J]. Clin Transl Med, 2020. [8]Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee E M. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition[J]. N Engl J Med, 2017,377(25):2500-2501. [9]Derosa L, Hellmann M D, Spaziano M, et al. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol, 2018,29(6):1437-1444.[10]Verheijden R J, May A M, Blank C U, et al. Association of Anti-TNF with Decreased Survival in Steroid Refractory Ipilimumab  and Anti-PD1-Treated Patients in the Dutch Melanoma Treatment Registry[J]. Clin Cancer Res, 2020,26(9):2268-2274.[11]Chalabi M, Cardona A, Nagarkar D R, et al. Efficacy of chemotherapy and atezolizumab in patients with non-small-cell lung cancer receiving antibiotics and proton pump inhibitors: pooled post hoc analyses of the OAK and POPLAR trials[J]. Ann Oncol, 2020,31(4):525-531.[12]Patel S P, Othus M, Chae Y K, et al. A Phase II Basket Trial of Dual Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Blockade in Rare Tumors (DART SWOG 1609) in Patients with Nonpancreatic Neuroendocrine Tumors[J]. Clin Cancer Res, 2020,26(10):2290-2296.[13] 王松, 李兴川, 刘兆辰. 放疗联合 PD1/PD-L1 抑制剂抗肿瘤治疗 [J]. 中国临床研究, 2020,33(02):261-264.[14]Kelly C M, Antonescu C R, Bowler T, et al. Objective Response Rate Among Patients With Locally Advanced or Metastatic Sarcoma Treated With Talimogene Laherparepvec in Combination With Pembrolizumab: A Phase 2 Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2020,6(3):402-408.[15]Xu G, Feng D, Yao Y, et al. Listeria-based hepatocellular carcinoma vaccine facilitates anti-PD-1 therapy by  regulating macrophage polarization[J]. Oncogene, 2020,39(7):1429-1444.


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<![CDATA[吐槽:初入临床,你都犯过哪些低级错误?]]> 2020-09-24 19:13:12.0 从医学生过渡到医生,不仅仅是时间问题,还需要专业知识和经验的质的蜕变。


大家在身为医学生或者住院医师时,都犯过哪些低级错误?

让我们听听丁香园站友的发言,看看哪块是咱们的「重灾区」?

@风***福

拆线拆一半,只拆了上半段。
@强***S

哈哈,我带的一个实习生也出现过同样情况,查房的时候给病人讲咱们今天拆线拆一半,下次换药把另外一半拆了就可以出院了。查完房同学去换药了,换完药以后过来给我讲已经拆了一半了,突然想起来没给他讲是间断拆线,就问怎么拆的?答:拆了上面的一半!  

@g***3

刚下临床,肝胆外科,一个病人的 CT 报告单写着肝 Ca,我还跟一起的同学说:唉,肝钙就肝钙吗,干嘛写成化学符号。
@d***6

手术台上手套无意碰了口罩,当时被主任大吼着滚下台去。这个愚蠢错误记一辈子。
@沙***灵

哼!你们都渣渣,我在临床听诊心脏听右边,还特么一边念叨:心音好弱啊~
@e***z

阿托品给人打了 4.0 mg。  
@苍***粒  

研二刚进临床的时候遇到一个阵发房颤患者,就给用上胺碘酮了。晚上主任查房追问病史,患者有甲亢,然后我就被训了,之后就记住了,凡是房颤患者一定追问有没有甲亢。

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看了大家的发言,发现临床菜鸟的常见错误主要集中在概念理解、药品用法用量上。虽然在错误中成长是每个医生的必经之路,但这条路走的更顺畅、更短,便是再好不过啦!


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<![CDATA[ESMO 2020|曲妥珠单抗汉曲优®国际多中心 3 期研究最新结果发布]]> 2020-09-24 09:40:56.0 2020 年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会以线上会议形式于欧洲当地时间 9 月 14 日至 10 月 18 日举行,本届 ESMO 大会上,复宏汉霖以电子海报的形式分享了曲妥珠单抗汉曲优Ⓡ(HLX02,欧盟商品名:ZercepacⓇ)的 3 期研究最新临床数据。

此外,该研究的临床获益率(CBR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)和无进展生存期(PFS)等研究数据亦将在 2020 年第十二届欧洲乳腺癌大会(EBCC)上公布,摘要于当地时间 9 月 18 日公布,电子海报于当地时间 10 月 2 日公布。

以下为 ESMO 大会 HLX02 研究数据发布的详细信息:

论文题目:一项比较曲妥珠单抗生物类似药候选药 HLX02 与曲妥珠单抗在转移性乳腺癌中的疗效、安全性及药代动力学特性的全球 3 期临床试验

海报编号:287P

发布形式:电子海报

讲者: 徐兵河 教授

时间: 欧洲中部夏令时间 9 月 17 日 9:00 - 9 月 21 日 20:00

地点: ESMO 线上平台

汉曲优Ⓡ由复宏汉霖自主开发,开发过程严格遵从中国及欧盟生物类似药相关法规,已于 2020 年 7 月和 8 月相继获得欧盟委员会及中国国家药监局批准上市,成为首个中欧双批的国产单抗生物类似药。

HLX02 3 期临床试验(HLX02-BC01,临床试验号:NCT03084237;欧洲临床试验号:2016-000206-10)由中国医学科学院肿瘤医院国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河教授牵头,该试验是一项在未经系统治疗的 HER2 阳性复发或转移性乳腺癌患者中开展的多中心、随机、双盲、平行对照的 3 期临床试验,旨在比较 HLX02 与原研曲妥珠单抗(欧洲市售)在乳腺癌患者中的疗效、安全性及药代动力学特性。

复宏汉霖先前已于 2019 年 CSCO 大会上发布了 HLX02 3 期临床试验的部分亚组分析结果,并于 2019 年 ESMO 大会及 ESMO Asia 上进一步报告了该试验不同分析集人群中及所有研究人群中用药 24 周的有效性、安全性数据。此次 ESMO 大会上,复宏汉霖报告了该试验在所有研究人群中随访 1 年的最新有效性、安全性数据和群体药代动力学数据。

试验设计

在多中心、随机、双盲、平行对照的 3 期临床试验 HLX02-BC01 中,未经系统治疗的 HER2 阳性复发或转移性乳腺癌患者按 1:1 随机分为两组,分别接受每三周一次,最长一年的 HLX02 或欧盟市售曲妥珠单抗联合多西他赛治疗。

本试验主要疗效终点为 8 个治疗周期后即 24 周的总缓解率(ORRwk24)。群体药代动力学(PopPK)数据(HLX02 组:356 例;原研曲妥珠单抗组:398 例;血清样本 5882 份)来源于 HLX02-BC01 试验和 HLX02-HV01(临床试验号:NCT02581748)试验,采用非线性混合效应模型(NONMEMⓇ)中考虑到交互作用的一级拟合方法(FOCEI)进行建立。

为评估药代动力学(PK)与药效学(PD)的相关性,重要协变量(如人口统计、病理生理/疾病状况等)被纳入模型分析。基于筛选后的协变量,我们进行了 1000 次模拟检验。

研究结果

  • 有效性-主要终点本试验入组了 649 例病患(HLX02,N = 324;EU-TZB,N = 325)。在意向性分析集中,HLX02 组的 ORRwk24 为 71.3%,原研组为 71.4%,组间差异为-0.1%(95% 置信区间:-7.0%,6.9%)。在符合方案集中,HLX02 组的 ORRwk24 为 74.2%,原研组为 73.2%,组间差异为 1%(95% 置信区间:-6.0%,7.9%)。ORRwk24 组间差异在预设等效区间内(±13.5%)。
  • 此外,亚组(亚洲 vs. 非亚洲,中国 vs. 非中国)分析显示,HLX02 组与原研组 ORRwk24 在不同人群中无统计学差异(p>0.05),验证了 HLX02 与原研曲妥珠单抗的疗效相似性。
  • 有效性-次要终点两治疗组的次要疗效终点如临床获益率(CBR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)等,均无统计学差异(p>0.05)。
  • 安全性结果 HLX02 和原研曲妥珠单抗安全性(包括药物相关的心脏疾病的发生率)相似。
  • PopPK 此 PopPK 模型为具有一级消除速率的二室模型。结果显示,HLX02 与不同来源曲妥珠单抗的稳态暴露量没有显著差异(AUCss 和 Cmax,ss 差别均小于等于 13%)。协变量(例如体重)对于 HLX02 与不同来源曲妥珠单抗的药代动力学暴露量的影响也具有相似性。

结论

3 期临床试验及 PopPK 模型结果显示,HLX02 与原研曲妥珠单抗在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者上的疗效、安全性和药代动力学相当。HLX02 作为首个获批的中国制造的曲妥珠单抗生物类似药,将为全球患者提供替代治疗的选择。

 

*声明:本内容仅代表文章来源方观点,不代表本站立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。

题图来源:站酷海洛

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<![CDATA[CSCO 2020∣复宏汉霖首次发布贝伐珠单抗 HLX04 3 期临床研究数据]]> 2020-09-24 09:38:16.0 第 23 届全国临床肿瘤学大会暨 2020 年 CSCO 学术年会于 9 月 19 日至 9 月 26 日召开,本届大会上,复宏汉霖发布了自主研制的贝伐珠单抗 HLX04(重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液)的 3 期临床研究数据,这也是复宏汉霖首次对外发布 HLX04 3 期临床研究数据。

该研究也被大会评为优秀论文,研究结果在会议首日全体大会的优秀论文交流环节由联合主要研究者同济大学附属东方医院李进教授进行了口头报告。

以下为本次数据发布的详细信息:

论文题目:一项比较 HLX04 或贝伐珠单抗联合奥沙利铂和氟尿嘧啶类为基础的化疗(XELOX 或 mFOLFOX6)方案一线治疗转移性结直肠癌的 3 期临床试验

发布形式:口头报告

讲者:李进 教授 同济大学附属东方医院

时间:2020 年 9 月 19 日 11:05-11:20

地点:北京 中国大饭店 一层会议大厅

HLX04 是复宏汉霖以原研贝伐珠单抗为参照药、按照国家《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》自主开发的生物类似药。目前,该产品的上市注册申请(NDA)已正式获得国家药品监督管理局(NMPA)受理,有望用于晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌以及转移性结直肠癌患者的治疗。

区别于目前国内已上市的贝伐珠单抗生物类似药,HLX04 在临床有效性、安全性 3 期比对研究的设计上选择了转移性结直肠癌,是国内目前唯一拥有转移性结直肠癌临床数据的贝伐珠单抗生物类似药,可为贝伐珠单抗在中国结直肠癌患者人群中的应用积累更多临床证据与经验。

此外,为发挥 VEGF 抑制剂在眼部疾病治疗中的潜力,复宏汉霖正积极探索 HLX04 在治疗湿性年龄相关性黄斑变性及糖尿病性视网膜病变等眼部相关适应症中的疗效。

该 3 期临床研究数据也为 HLX04 与公司自有抗 PD-1 单抗 HLX10 组成免疫联合疗法提供了有力支持。值得一提的是,HLX10 与 HLX04 的联合治疗方案为国内首个获得临床试验申请批准的国产单抗联合疗法,目前 HLX04 联合 HLX10 已在非鳞状非小细胞肺癌、肝细胞癌等多种实体瘤中开展多项临床研究,其中针对一线非鳞状非小细胞肺癌的临床试验已进入关键临床 3 期。

试验设计

HLX04-mCRC03 是一项多中心、随机、双盲、平行对照的 3 期临床试验(临床试验号:NCT03511963),旨在比较 HLX04 或原研贝伐珠单抗联合化疗方案(XELOX 方案或 mFOLFOX6 方案)一线治疗转移性结直肠癌的疗效、安全性和免疫原性。纳入的患者按照 1:1 的比例随机分为两组,分别静脉注射 HLX04 或原研贝伐珠单抗(联合 XELOX 时每三周注射一次,剂量为 7.5 mg/kg,联合 mFOLFOX6 时每两周注射一次,剂量为 5 mg/kg)。主要疗效终点为 36 周的无进展生存率(PFSR36wk)。

试验结果

  • 有效性-主要终点本试验入组了 675 例病患(HLX04 组,N = 338;原研组,N = 337)。在全分析集(FAS)中,HLX04 组和原研组的 PFSR36wk 分别为 46.4% 和 50.7%。两组率差为-4.2%(90% 置信区间:-10.6%,2.1%),落于预先设定的等效界值(-11%,15%)范围之内,证明 HLX04 和原研贝伐珠单抗的疗效相似性。
  • 有效性-次要终点两治疗组的次要疗效终点如总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、至缓解时间(TTR)、缓解持续时间(DoR)等,均无统计学差异(p>0.05)。
  • 安全性及免疫原性 HLX04 和原研贝伐珠单抗的安全性和免疫原性特征相似。

结论

3 期临床试验结果显示,HLX04 与原研贝伐珠单抗在一线治疗转移性结直肠癌患者时,疗效、安全性和免疫原性特征相当。HLX04 作为生物类似药候选药将为癌症患者带来更多治疗选择。

关于复宏汉霖

复宏汉霖(2696.HK)是一家国际化的创新生物制药公司,致力于为全球患者提供质高价优的创新生物药,产品覆盖肿瘤、自身免疫疾病等领域。自 2010 年成立以来,复宏汉霖已建成一体化生物制药平台,高效及创新的自主核心能力贯穿研发、生产及商业运营全产业链。公司在中国上海、中国台北和美国加州均设有研发中心,按照国际 GMP 标准进行生产和质量管控,位于上海徐汇的生产基地已获得中国和欧盟 GMP 认证。

复宏汉霖前瞻性布局了一个多元化、高质量的产品管线,涵盖 20 多种创新单克隆抗体,并全面推进基于自有抗 PD-1 单抗 HLX10 的肿瘤免疫联合疗法。截至目前,公司已成功上市国内首个生物类似药汉利康Ⓡ(利妥昔单抗),首个中欧双批的国产生物类似药汉曲优Ⓡ(曲妥珠单抗,欧盟商品名:Zercepac®),HLX03 阿达木单抗上市申请正在审评中,并获得优先审评审批资格,有望于今年上市。复宏汉霖同步就 10 个产品、8 个联合治疗方案于全球范围内开展 20 多项临床试验,产品对外授权覆盖全球近 100 个国家和地区。

 

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<![CDATA[陆道培医学团队|创新技术揭示血液肿瘤靶向治疗终极耐药突变的规律]]> 2020-09-23 10:24:29.0 近日,陆道培分子医学团队在国际学术期刊 British Journal of Haematology 发表了题为 Dynamic evolution of ponatinib resistant mutations in BCR-ABL1 positive leukaemias revealed by next-generation sequencing(用新一代测序技术揭示 BCR-ABL1 阳性白血病普纳替尼耐药突变的动态演化)的学术论文。

这是分子医学团队在血液肿瘤靶向治疗和药物基因组学方面的又一新研究成果。

最成功的靶向治疗

对于血液肿瘤中最常见的融合基因 BCR-ABL1 的研究创造了多项第一:第一个被发现的肿瘤相关的染色体异常;第一个被鉴定的肿瘤相关的融合基因;第一个人工设计并成功应用的小分子靶向治疗药物—伊马替尼。

用伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性粒细胞白血病(CML)和 BCR-ABL1 阳性的急性白血病是当前最成功的靶向治疗之一。长期使用第一代 TKI 伊马替尼治疗的 CML 患者的 10 年生存率已达 92%,接近总体人群的生存率。

第一代和第二代 TKI 类药物的应用不仅极大改善了 CML 的治疗,还越来越多帮助 BCR-ABL1 阳性的急性白血病患者得到更好的疗效。

肿瘤的不死之心

但是 TKIs 靶向治疗尚未获得完全的胜利,肿瘤细胞仍会利用各种可能的机会逃避药物的作用,即耐药,甚至「修炼」的恶性程度更高。

虽然目前已经有多种第一代和第二代 TKIs 可以应用,如达沙替尼、尼洛替尼等。但随着长期服药的 CML 患者的增多,基因突变导致的 TKIs 耐药已成为越来越重要的问题。由于肿瘤性质不同,BCR-ABL1 阳性的急性白血病更易发生耐药突变。

了解耐药突变的发生规律有助于合理选择用药,减少甚至逆转突变耐药的发生,以尽可能获得理想的疗效。

魔高一尺 道高一丈

为了克服和减少一代 TKI 伊马替尼耐药突变的问题。研究者相继开发了多种二代和第三代 TKI 类药物。通过优化的设计策略、更少的结合位点需求、更强的结合力,以减少耐药突变的发生概率。并且不同的 TKI 类药物耐药突变谱有所差异,为发生了突变耐药的患者带来新的希望。

已有的研究显示,对于序贯接受多种 TKIs 治疗的患者,耐药突变的克隆演化更加复杂。其中 T315I 突变对所有的第一、二代 TKIs 均耐药,因而被称为肿瘤的看门人(gatekeeper)突变。由于具有更优化的设计策略,普纳替尼对包括 T315I 突变在内的几乎所有 BCR-ABL 激酶区突变都有效,也成了 T315I 突变患者靶向治疗的最后希望。

但不幸的是,随着应用的增加,普纳替尼耐药的现象也时有发生。

陆道培医学团队的持续探索

陆道培医学团队在 BCR-ABL1 耐药突变规律方面持续研究,是国际上较早进行相关研究的团队。早在 2010 年我们就在美国血液学会年会(ASH)上报告了格列卫耐药突变的克隆演变规律(DOI:10.1182/blood.V116.21.597.597)。迄今,本团队的相关研究成果已于国内外学术期刊发表论文 11 篇,在国际学术会议做学术报告 4 人次。

检测方法的持续改进

既往检测 BCR-ABL1 耐药突变大多使用第一代的 Sanger 基因测序法,由于方法学限制难以区分多克隆突变和复合突变。没有好的分析工具,就难以揭示复杂的耐药突变规律。

为克服此难题,陆道培分子医学团队基于十多年的 TKIs 耐药突变研究经验,结合基因测序技术的进展,设计了新一代高通量基因测序的检测方案。新的方法可以不仅可以直接鉴定多克隆突变和复合突变,还具有可以定量分析克隆演变、检测灵敏度高等优点。此项检测技术已递交发明专利申请。

揭秘终极耐药的发生规律

本次陆道培分子医学团队发表的研究发现:普纳替尼耐药突变多为包括了 T315 位点在内的、序贯发生的、多个位点的复合突变;普纳替尼耐药突变的患者均经历了活跃并且复杂的耐药突变动态演变和积累的过程。这进一步强调了监测克隆突变动态演化的重要性。

耐药突变的克隆演变和复合突变已经成为序贯 TKIs 治疗时出现的严峻问题,需要我们对各种 TKI 耐药突变谱进行深入研究以优化治疗方案。而检测技术的改进为医学研究和应用都提供了有力的工具。

如何减少 TKI 耐药突变和复发

靶向治疗后残存的肿瘤细胞犹如火种,是肿瘤细胞伺机发生耐药复发的根源。残存的肿瘤细胞越多,耐药突变和复发越容易发生。我们强烈建议使用 TKIs 治疗 CML 等 BCR-ABL1 阳性的血液肿瘤时,BCR-ABL1 降低的速度越快、越彻底越好。

1. 定期监测 BCR-ABL1 定量

检测灵敏度有保证(达到 MMR4.5 或 5.0)的方法报告的阴性才是真阴性。

我们听说有患者担心在别处检测报告为 BCR-ABL1 阴性,害怕到我们这里来检测到较低的阳性值,因此不来检测。这种想法属于鸵鸟把头埋在沙子里的行为。检测灵敏度有保障的真阴性才是真的好结果。在 BCR-ABL1 有持续的低量残留时,仍会增加复发风险,应考虑积极调整用药。

2. 监测药物浓度,找到适合自己的最佳的个体化药物剂量

个体化用药是精准医疗的重要组成部分,最佳适用的药物剂量因人而异。但限于检查方法和知识普及等因素,个体化用药剂量的调整在临床几乎完全被忽略。

多项研究已显示,伊马替尼 400 mg/天用药时,高达 2/3 的 CML 患者的血药浓度达不到理想水平。这部分患者虽然短期内病情得到感觉起来理想的控制,但更容易 BCR-ABL1 降低较慢、容易有肿瘤细胞残留,因而累积发生突变耐药和复发的风险增加。这部分患者实际上应该增加用药剂量,才能更好地控制肿瘤,减低复发概率。

还有少部分患者使用标准剂量伊马替尼时,容易有严重的毒副作用。这部分患者有可能是因为药物代谢相关的基因多态性等原因,容易蓄积过高的血浆药物浓度,从而产生毒副作用。这部分患者检测到超高的药物浓度后,可以考虑减量用药,在保证药物抗肿瘤作用的同时,有效减低或避免毒副作用。

陆道培医院临床药理室已开展质谱法伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、普纳替尼和氟马替尼药物浓度监测项目,为 TKI 类药物的个体化用药提供精准的检测依据。

3. 定期监测耐药突变

尤其在 BCR-ABL1 定量阴性转阳性或出现波动转高时,推荐应用高通量基因测序方法监测是否存在耐药突变。需要时根据突变类型、突变位点和突变比例调整用药,以期控制突变克隆的增长。

4. 了解自己的遗传药物基因组指标(个体化用药指纹图)

人类基因组上有一些基因多态性与 TKI 类药物的代谢、作用途径等相关,影响药物等代谢和作用过程。需要时,可考虑通过「个体化用药指纹图」检测,了解自己的遗传药物基因组的多态性情况,并在临床医师和药师的建议下制定更适合自己的用药方案。

5. 根据医师建议,定期做细胞遗传学检查

病情发生变化时,及时做急变相关的其他分子生物学检查等。

本次发表的论文第一作者

河北燕达陆道培医院 分子医学室 陈佳琦博士

吉林大学药理学博士、助理研究员、临床药师,2017 年加入陆道培分子医学团队,从事药物基因组检测、报告解读和个体化用药指导咨询工作。致力于血液系统疾病的个体化用药和药物基因组学的研究。

多次于美国血液学年会(ASH)、美国人类遗传学大会 (ASHG)、日本血液学会年会(JSH)、韩国肿瘤学会年会(KCA)、国际实验室血液学协会年会(ISLH)、陆道培血液病高峰论坛、血液病理高峰论坛等国际国内会议进行学术报告和交流。

中国中西医结合学会医学检验专业委员会分子诊断专家委员会委员,中国中西医结合学会医学检验专业委员会血液系统疾病实验诊断专家委员会委员,中华药理学会会员,中华药学会会员,中国抗癌协会会员。

本次发表的论文通讯作者是北京陆道培血液病研究院副院长、陆道培医院病理和检验医学科主任刘红星。

 

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文章来源:站酷海洛

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<![CDATA[二甲双胍天天用,这 8 大问题马虎不得|热搜药解读]]> 2020-09-22 19:32:44.0 APP热搜药解读_自定义px_2020-09-22-0.png

二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物,应用于临床已有 50 多年的历史,是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。根据 2016 年版的《二甲双胍临床应用专家共识》,下面来介绍 8 个临床必须注意的问题。


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(图片来源:临床用药 刘宪军)


二甲双胍还有哪些注意事项?

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前几周,我们对热搜 Top7 的「布洛芬」、「奥美拉唑」、「左氧氟沙星」、「地塞米松」、「葡萄糖酸钙」、「地西泮」、「阿奇霉素」进行了解读:

>>一图读懂热搜药:布洛芬缓释胶囊

>>奥美拉唑与华法林合用,患者便血了

>>左氧氟沙星给药后的 5 种「死法」,一定注意

>>地塞米松用药 3 大误区,不可忽视!

>>80% 的医护不知道:葡萄糖酸钙该如何静滴

>>高热惊厥,用地西泮肌注,错在哪?

>>患者服用阿奇霉素后死亡,这 4 种情况是禁忌

今天继续带着大家,对「盐酸二甲双胍片」进行查漏补缺,搞定临床常见难题。

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临床实践的用药经验

以下为医生们高收藏的「二甲双胍」相关用药经验,点击文字即可查看。

>>吃二甲双胍减肥,能还是不能?

>>「神药」二甲双胍:10 大热点新发现

>>二甲双胍等常用降糖药怎样合理联用?

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<![CDATA[新技术为病理诊断增光添色:组化双染助力血液肿瘤精准诊断和分子机制新发现]]> 2020-09-21 18:00:29.0 组织病理学检查是很多肿瘤性疾病诊断的「金标准」。除了用 HE(苏木素-伊红)染色观察细胞形态和组织结构,用免疫组织化学染色(免疫组化)检测细胞抗原蛋白的表达对于确定细胞的系别和性质非常重要。

金标准之困

在血液肿瘤的病理诊断中,经常需要做十余种免疫组化检测。但由于技术的限制,目前常用的免疫组化方法是在一张病理组织玻片上用一种颜色(一般为棕色)标记一种蛋白。当分析十余种蛋白指标时,需要用对应的抗体分别在十余张不同的玻片上标记。

由于一张病理组织切片上通常有多种不同类型的细胞,肿瘤细胞可能只占其中一部分,甚至很少一部分。而且,肿瘤还可以有很强的异质性,即不同的肿瘤细胞,蛋白表达的组合可以有不同。因此,尤其在肿瘤细胞比例较低时,分别染色在两个玻片上的两个蛋白指标是否同时表达于同一群细胞,主要靠经验和推测,而非直接的观察所得。这样容易存在因经验不足等原因导致难以推断,甚至错误判断。

肿瘤细胞蛋白标记共表达的准确判断,对于细胞系别、分型和恶性程度判断非常重要。因此需要更准确的方法学,帮助更方便和准确的判断。

图例:常规的组化单染色时,分析分别染色在两张玻片上(上面两个图片中)的 CD34(棕色)和 PAX-5(棕色)是否同时表达于同一群细胞,主要靠推测而非直接观察到的结果。

注:蓝色的为常规苏木素染色。

新技术增光添色

为了更准确判断肿瘤细胞的抗原蛋白共表达情况,经过一年的技术探索,陆道培医院病理室成功建立了免疫组化双染技术。新技术可以在同一张病理组织玻片上分别用红色和棕色标记两种不同的抗原。根据抗原表达和特性的不同,可以按需组合检测。

这项改进从技术层面保证了两个抗原蛋白指标关联表达分析的准确性。同时标记的两个抗原指标是否同时表达于同一群细胞变得「所见即所得」,直接以显微镜下观察的结果做判断,而不再靠经验和推测做判断,达到了 1+1>2 的效果。另一方面,由于一张玻片可以同时检测两个蛋白指标,减少了组织切片的使用量,达到了 1+1<2 的效果。

  • 病例 1:组化双染帮助诊断更方便、更准确

一例慢性粒细胞白血病(CML)急变的患者,临床考虑急变为急性淋巴细胞白血病(ALL)。骨髓活检组织中可见 CD34 阳性原始细胞约占有核细胞 5-10%,高于正常水平,但又非弥漫增生,难以判断细胞系别性质。

通过免疫组化双染技术可直接看到该群细胞同时表达 CD34 和 PAX-5,支持急变为 B-ALL。

陆道培医学分子团队前期的研究发现 FLT3 基因突变不仅常见于 AML,还见于约 5% 的 ALL。并且通过对突变序列的精细分析,发现两组疾病中 FLT3 基因突变的类型显著不同。在 AML 中经典的 ITD 突变和 TKD 突变多见,而 ALL 中 JM-INDEL 突变和 IM-PM 突变多见。

该研究已经发表于国际学术期刊(Cancer Gene Therapy. 2020;27:81-88.),同时也提出了新的问题:什么机制导致 FLT3 在 AML 和 ALL 中发生不同类型的突变?不同类型的突变与疾病的表型是什么样的关系?进一步的研究对于更准确了解 FLT3 突变的血液肿瘤的发病,及改进这部分患者的治疗有重要意义。

  • 病例 2:组化双染确定蛋白跨系列共表达,发现基因突变的分子机制

近日,我们对一例发病为 AML 但 FLT3 为 ALL 中常见突变型的患者进行组化双染分析时,确定该患者髓系表型的 AML 肿瘤细胞的细胞核中,强表达一种正常只应该表达于淋巴细胞中的蛋白。这提示该患者的 FLT3 突变类型,与该淋巴细胞特异性蛋白的异常表达有关。

AML 肿瘤细胞中淋巴细胞抗原的跨系列表达

在该病例中,通过组化双染技术可以直观、明确地确定该患者的肿瘤细胞存在跨系列的抗原蛋白表达,具有重要的临床意义;而且结合基因突变分析时,还为基因突变发生机制的进一步研究提供了重要线索。

经过扩大样本量的分析、蛋白功能分析和基因组分析,我们进一步确认了该淋巴细胞抗原蛋白的表达与特点 FLT3 突变类型的相关性,揭秘了特定 FLT3 突变型的发生机制。进一步的研究还正在进行中。

陆道培医院病理室将进一步完善和改进组化双染技术的应用,用新技术为病理分析的准确性提供更多保障,并且助力肿瘤分子机制的研究和发现。

陆道培医院病理室张丽娜医师

天津医科大学病理学与病理生理学硕士,病理中级职称。从事病理诊断工作八年,具有丰富的血液病理工作经验,尤其擅长结合新技术的病理诊断分析和分子病理分析。

 

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<![CDATA[K 药为什么姓「牛」]]> 2020-09-21 11:58:40.0 将持续三天的欧洲肿瘤内科学(ESMO)大会正式揭幕。 在会议最后一天(9 月 21 日)的北京时间晚上 20:25,PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗(国内俗称「K 药」)单药一线治疗 PD-L1 表达阳性(TPS ≥ 50%) 的, EGFR/ALK 突变阴性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)KEYNOTE-024 研究的五年总生存(OS)结果将以 LBA(Late-breaking Abstract) 的形式揭晓。

这是一个肺癌乃至整个肿瘤治疗领域都将密切关注的结果,因为,这是首次在一个随机对照的 III 期临床研究中检验 PD-1 单抗单药一线治疗肺癌的五年生存获益。如果 KEYNOTE-024 随访结果显示,相比对照组的标准含铂化疗方案 K 药单药一线治疗能显著提升五年 OS 率,这将是晚期恶性肿瘤治疗的一个里程碑,也展示了 K 药之所以是肿瘤免疫治疗当前的绝对领军者源于其对于 OS 和长生存的严肃的科学探索和不懈的追求,也将为所有 PD-1 单抗的临床研究提出了必须验证长生存获益的全新挑战。

K 药的牛 - 「死磕」OS 和长生存

几乎就在四年前(2016 年 10 月 6 日),KEYNOTE-024 研究的中期结果也同在 ESMO 大会发布,结果显示在中位随访 11.2 个月时,K 药单药一线治疗 PD-L1 表达阳性(TPS ≥ 50%) 的 EGFR/ALK 驱动基因突变阴性的 IV 期 NSCLC 带来显著优于含铂化疗方案的无疾病进展生存(PFS)和总生存(OS)获益,分别降低 50% 和 40% 的疾病进展风险和死亡风险 1

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KEYNOTE-024(中期分析):PFS & OS1

而且,K 药组发生 3 级、4 级或 5 级治疗相关性不良事件的患者比例仅为化疗组的一半(26.6%vs.53.3%)1

该结果让全球的肺癌治疗专家惊呼肺癌治疗要「地震」,要「变天」。KEYNOTE-024 研究结果也首次让免疫治疗「进驻」恶性肿瘤的一线治疗,而且是「无化疗」。

然而,K 药对于 OS 和长生存的研究追求并未止步于此

在 7 个月之后的美国肿瘤学(ASCO)年会上,KEYNOTE-024 发布了 PFS2 的数据,并显示在对照组一线含铂化疗治疗出现进展后有更多患者(80/97)交叉到 K 药组接受二线 K 药治疗的情况下,PFS2 仍然显示一线 K 药治疗优于化疗一线治疗(18.3 个月对比  8.4 个月)2

2019 年 1 月,KEYNOTE-024 发布了中位随访 25.2 个月的 OS 数据,结果显示 K 药中位 OS 达到 30.0 个月,对比化疗组的 14.2 个月,死亡风险降低 37%,超过一半的患者在两年时仍存活,OS 率 51.5%(化疗组 34.5%)3

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KEYNOTE-024:中位随访 25.2 个月的 OS 3

在 2019 年的世界肺癌大会上,KEYNOTE-024 研究的三年 OS 数据结果公布,研究结果显示,帕博利珠单抗组和化疗组的中位 OS 分别为 26.3 个月(95%CI 18.3-40.4)和 14.2 个月(9.8-18.3),HR 为 0.65(0.50-0.86)。两组的 36 个月 OS 率分别为 43.7% 和 24.9%, K 药单药治疗提升了近一倍的 OS 率 4

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KEYNOTE-024:三年 OS 

但是在以 OS 为唯一的「金标准」评估一个抗肿瘤药物疗效,尤其是在免疫治疗的时代,以 PFS 为主要研究终点的 KEYNOTE-024 似乎不能满足欧美药品监管部门正式给予一个药物开出「绿灯」,也不足以满足医疗保险公司给予药物报销的前提条件

首次于 2018 年的 ASCO 大会发布,并在 2019 年 4 月荣登《柳叶刀肿瘤》的 KEYNOTE-042 是一项全球多中心随机安慰剂对照,以 OS 为主要研究终点的 III 期临床研究。结果显示在 PD-L1 表达阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 的三组人群中(TPS ≥ 1%、TPS ≥ 20%、TPS ≥ 50%),K 药单药一线治疗都带来具有统计学意义的显著的 OS 获益 5

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KEYNOTE-042:PD-L1 分层的 OS

在 2019 年的 WCLC 大会上,KEYNOTE042 中国亚组及中国扩展研究结果发布,结果 K 药单药一线治疗带来的 OS 获益与整体人群一致,而 PD-L1 表达 在 TPS 1%-49% 之间人群的 OS 获益优于研究整体人群中对应人群的获益 6

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KEYNOTE-042 中国亚组及扩展研究:PD-L1 分层的 OS 

KEYNOTE-042 研究的结果终于让包括美国 FDA 和中国药品监督管理局(NMPA)在内的各国药品监督管理部门正式批准 K 药在伴随诊断的精准指导下,针对免疫治疗的优选人群给予免疫单药一线治疗。

K 药的牛 - 「PK」 EGFR-TKI

在 2016 年首次报道的 KEYNOTE-024 研究结果中,K 药单药组的客观缓解率达到 44.8%,比化疗组(27.8%)提高了 17 个百分点 1。虽然与 EGFR-TKI 类靶向药物治疗 EGFR 驱动基因突变 NSCLC 的 60%-70% 的 ORR 相比仍然有 20 个百分点左右的差距,但此有效率相比于含铂化疗的 ORR 是一个质的飞跃。 而且就长期生存而言,K 药在伴随诊断精准指导下的单药一线治疗可能并不一定逊于同样依赖伴随诊断的以吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼为代表的治疗 EGFR 突变 NSCLC 靶向类药物。

在一年前的 2019 年 ESMO 大会上,同样备受瞩目的第三代 EGFR-TKI 奥希替尼一线治疗 EGFR 突变的 NSCLC 的 III 期临床研究 FLAURA 的随访 35.8 个月的 OS 数据结果发布,《新英格兰医学》同步刊登的结果显示奥希替尼和一代 EGFR-TKI 的中位 OS 分别为 38.6 个月(95% CI 34.5 个月-41.8 个月)和 31.8 个月(95% CI 26.6 个月-36.0 个月),HR = 0.80(95% CI 0.64-1.00),疾病死亡风险降低 20.0%,P = 0.046 7

奥希替尼治疗组三年的 OS 率为 54%(48%-60%),相比吉非替尼或厄洛替尼的当前标准治疗的 44% 的 OS 率提升了 10% 7。 

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FLAURA 研究: 奥希替尼一线治疗的 OS 7

K 药针对免疫优势人群的单药一线精准治疗带来的 43.7% 三年 OS 率 4 虽然还是逊于奥希替尼一线治疗的 54%7,但已经与一代 EGFR-TKI 治疗的 OS 率(44%)相当 7,而且相比标准含铂化疗一线治疗方案的 OS 率提升了 18.8%1

除此之外,K 药的另外一项数据完胜了 EGFR-TKI。

在 FLAURA 研究中,治疗组和对照组患者都无法停药,所有患者或者继续一线治疗药物,或者换用二线药物,停止任何治疗,或死亡。

而在 KEYNOTE-024 研究中, 在 K 药治疗组有 57 例(37%)在三年时存活 4。在这些患者中有 38 例完成了两年(35 个周期)的治疗疗程,而在这些患者中,有 31 例(81.6%)达到客观缓解,且有 3 例完全缓解,中位缓解持续时间尚未达到(范围:4.2-46.7+个月)4

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KEYNOTE-024:完成 35 周疗程患者的 ORR 4

在该分析的数据截止时,在 38 例完成两年疗程的患者中,有 27 例(71%)继续得到疾病控制而无需任何治疗 4

在伴随诊断指导下实施的 K 药精准治疗为患者所带来的持久的 OS 获益淋漓尽致展现了免疫治疗「长生存」的魅力和美丽,也是 EGFR-TKI 类药物目前还无法企及的。

KEYNOTE-024 的「大结局」

KEYNOTE-024 研究提供的多次随访 OS 研究证明在伴随诊断的指导下,K 药单药一线精准治疗 PD-L1 高表达(TPS ≥ 50%)的无驱动基因的晚期 NSCLC(鳞和非鳞)可以成为这部分精选人群的标准治疗。

基于 KEYNOTE-024 和 KEYNOTE-042 研究结果,欧美以及中国的权威指南都优先或 I 级推荐 K 药单药一线治疗 PD-L1 高表达(TPS ≥ 50%)的无驱动基因突变的 NSCLC 8、9;而且 K 药仍是目前唯一被 CSCO 指南推荐的一个单药一线治疗晚期鳞和非鳞 NSCLC 的 PD-1 单抗 10

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欧美和中国 CSCO 的肺癌诊疗指南皆给予帕博利珠单抗单药一线治疗优选 NSCLC 人群的精准免疫治疗最高级别推荐 8、9、10

值得一提的是 K 药的精准免疫之旅并未止步于以 PD-L1 作为伴随诊断。

继 2017 年 5 月 K 药在美国获批单药后线治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤的适应证后,K 药今年 6 月 16 日在美国又获批单药后线治疗 TMB-H 实体瘤 11。因此,在全球范围内,K 药是唯一获批分别以 PD-L1,MSI/dMMR, TMB 诊断结果来精准指导临床用药的免疫治疗方案,是当之无愧的「精准免疫之王」。

K 药能否以单药之力诠释精准免疫治疗带来长生存之魅力和美丽是今年 ESMO 的一大看点

在 ESMO 之后,KEYNOTE-024 能否让免疫治疗在中国的「狂欢」趋于冷静,陷入思考,更是一大看点。

9 月 21 日晚上 20:25 分之后,国内的临床医生在经历 KEYNOTE-024 研究结果的再次「洗礼」之后,是否会对所有基于 PD-1/PD-L1 单抗的治疗方案能否为我国患者带来长期生存提出更「苛刻」的质询,则将是 KEYNOTE-024 的一个终极看点,也决定了 KEYNOTE-024 研究结果在中国肿瘤免疫治疗历史上将占据一个什么样的地位。  

参考文献

1.Martin Reck et al.,  Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2016;375:1823-33.

2.Brahmer JR et al. Presented at ASCO 2017, June 2–6, 2017, Chicago, IL. Abstract 9000. 

3.Martin Reck et al., Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater, Journal of Clinical Oncology, Volume 37, Issue 7 537-546

4.Martin Reck et al., KEYNOTE-024 3-Year Survival Update: Pembrolizumab vs Platinum-based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer, 2019 WCLC, OA14.01

5.Tony S K Mok et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial, Published Online April 4, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(18)32409-7

6.Wu Y.L et al., KEYNOTE-042 China Study: First-line Pembrolizumab vs Chemotherapy in Chinese Patients with Advanced NSCLC with PD-L1 TPS ≥1%, Mini-Oral Presentation, 2019 WCLC

7.Ramalingam S.S. et al., Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC, N Engl J Med 2020;382:41-50.

8.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer Version 6.2020 — June 15, 2020

9.D. Planchard et al., Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018

10.2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南

11.www.merck.com


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<![CDATA[食管癌免疫治疗丨 精准+可及性=长生存]]> 2020-09-18 14:41:55.0 食管癌是一种高发、特发的具有「中国特色」的消化道肿瘤,我国每年新发食管癌病例数和死亡病例数占全球一半以上。与欧美国家以腺癌为主的病理特征不同。近日,在北京癌症防治学会食管癌专业委员会成立大会上,北京大学肿瘤医院遗传学研究室主任柯杨教授指出,我国 95% 食管癌病理表现为鳞状上皮细胞癌,好发于食管中上段,与饮食、喝酒、烟草等因素有关;而西方食管癌以腺癌居多,好发于食管癌中下段以及胃食管结合部,与肥胖、反酸、巴雷特食管等因素有关。所以虽然都是食管癌,但实际上可以说东西方的食管癌是两种不同的疾病。

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巨大的东西方人种差异,以及针对食管鳞癌治疗药物研发进展缓慢致使我国食管癌系统治疗药物匮乏,疗效有限,因此我国食管癌治疗在过去的 50 年里一直未有突破。但以 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗时代的到来打破了这一困境!

食管癌治疗 50 年一遇的突破

2020 年 6 月 19 日,两个 PD-1 免疫检查点抑制剂类药物帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗在国内同时获批用于转移性食管癌的二线治疗,而且针对帕博利珠单抗(国内俗称的「K 药」)的全球 III 期临床研究结果显示,K 药单药治疗为中国和亚洲患者带来的生存获益,相比治疗欧美人群的获益要更优。

KEYNOTE-181 研究结果显示,K 药单药在二线治疗亚洲和中国局部晚期或转移性食管癌人群中,OS 获益均相比整体人群更显著,且中国人群死亡风险降幅是整体人群的 3 倍

TT

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KEYNOTE-181 研究中整体人群、亚洲亚组和中国人群 OS 数据对比

在更精准选择的 PD-L1 表达阳性(CPS ≥ 10)人群中,K 药治疗东西方人群的 OS 差异更明显,尤其在中国人群食管鳞癌患者中,中位总生存长达 12 个月,一年生存率约是化疗组 3 倍,死亡风险降低 62%。

PD-L1 阳性(CPS ≥ 10 )

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KEYNOTE-181 研究中 PD-L1 表达阳性的整体人群、亚洲和中国人群的 OS 结果

河南郑州大学第一附属医院肿瘤科主任医师樊青霞教授指出,食管癌系统药物治疗手段比较有限,以氟尿嘧啶,顺铂、伊立替康、紫杉类的化疗药物为主,但无论是一线还是二线治疗,治疗有效率有限,中位 OS 获益不到一年,因此对于提高 5 年生存率的影响是非常小的。「KEYNOTE-181 研究结果显示 K 药单药治疗可以带来比标准化疗 2 倍以上的 OS 获益,如此显著的治疗水平提升是史无前例的」,樊青霞教授在点评 KEYNOTE-181 研究意义时强调。

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免疫治疗通过重启患者自身的免疫系统来对抗肿瘤,因此患者的体能状况越好,免疫治疗的效果就越好。所以我们希望能把免疫治疗前移到复发或转移性食管癌的一线治疗,甚至前移到局部晚期病人的新辅助治疗」, 樊青霞教授指出。

早用免疫治疗助力提升食管癌长生存

据悉,K 药联合化疗一线治疗复发或转移性食管癌的 III 期临床研究 KEYNOTE-590 已宣布达到了 OS 和无疾病进展生存(PFS)双终点,结果将在即将(9 月 19-21 日)召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上公布结果。

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KEYNOTE-590 研究设计

KEYNOTE-590 研究按地域(亚洲或非亚洲人群)做了随机分层,中国大陆地区也有 19 个中心参与了该研究。

北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授是 KEYNOTE-590 和 KEYNOTE-181 中国亚组研究的牵头人,她指出,我们期待 KEYNOTE-590 的阳性结果将让免疫治疗进入食管癌的一线治疗,让更多的患者更早从免疫治疗中得到生存获益。

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据悉,在国内已有多项针对中国局部晚期食管鳞癌的免疫联合化疗作为新辅助方案的临床研究在开展之中。「免疫治疗有望在我国快速「进驻」食管癌治疗的各个阶段,这必将有助于提升我国食管癌整体的五年生存率,然而,这同时也意味着内科与外科、放疗科等多学科需要更密切的合作」,沈琳教授强调。

食管癌专委会促进多学科诊疗发展

食管癌治疗目前仍然以外科手术切除为主导,但我国多数患者在初诊时已发展为局部晚期,无法手术切除,必须先行术前放疗、化疗或放化疗,以提升手术切除的有效率,并预防术后复发。但是即使在手术治疗后,仍然会有一半的患者出现复发。

「以前食管癌的肿瘤内科治疗能扮演的角色很小,起到的作用有限,但现在免疫药物治疗的骤然兴起和高速发展给内科医生在食管癌的新辅助和辅助治疗提供了更广阔的用武之地,」沈琳教授指出,「但是即便如此,我们也必须意识到食管癌仍然需要综合治疗,多学科探讨,只有这样才能找到新的方法、新的手段,并在临床上应用得恰到好处。」

近日,北京癌症防治学会正式宣布成立北京癌症防治学会食管癌专业委员会,吸纳了来自全国超过 70 所医院的包括内科、外科、放疗科、影像、病理科等学科的临床医生以及从事基础医学研究的学者。

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据专委会主任委员沈琳教授介绍,食管癌专委会以「自强、创新、合作」为核心宗旨打造临床科研和交流平台,团结全国食管癌专家学者与临床医生,逐步开展更多高质量、有中国特色的多中心临床研究,推广并提高食管癌多学综合治疗水平,引领我国食管癌的诊治方向,为世界食管癌研究贡献中国力量,最终让食管癌治疗不再「尴尬」,助力提升食管癌 5 年生存率。

免疫治疗药物的患者可及性有待提升

虽然免疫治疗在食管癌治疗的各个阶段都有发挥潜力的巨大空间,但无论是国产的还是进口的 PD-1 单抗都较昂贵。「这些药物的患者可及性还不够广泛,这不但减少了本可从免疫治疗中获益的人群数量,也增加了开展临床和真实世界研究的「门槛。」但沈琳教授认为,随着国家医保目录的改革和动态调整,相信那些有精准获益人群、具有突破性疗效而且有高级别循证医学证据证明安全可靠的食管癌免疫治疗药物会得到医保的「青睐」。以 K 药为例,作为目前晚期食管鳞癌二线治疗具有精准获益人群,且在中国人群 1 年生存率实现 3 倍获益的药物,在对医疗体系负担增加有限的情况下,可及性的提高将有望大幅改善这部分患者的生存,并降低开展食管癌免疫治疗临床研究和真实世界研究的经济「门槛」。

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<![CDATA[K 药再赢一线 - KEYNOTE-590 的那些看点]]> 2020-09-17 17:56:55.0 2020 年 8 月 19 日,美国默沙东公司宣布旨在评估 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合顺铂和 5-氟尿嘧啶一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌疗效和安全性的 III 期临床研究 KEYNOTE-590 的中期分析结果显示,该研究达到了总生存(OS)和无疾病进展生存(PFS)的主要终点,相比当前的标准一线化疗方案,帕博利珠单抗联合治疗方案在整体研究人群,以及各研究亚组人群的治疗中显示了具有统计学意义和临床意义的 OS 和 PFS 的改善。在肿瘤客观缓解率(ORR)这个此要终点上,免疫联合化疗方案也显示了显著的提升。

KEYNOTE-590 是一项全球多中心,随机、双盲对照的 III 期临床研究,共入组了 749 例未曾接受药物治疗的不可切除局部晚期或转移性食管癌患者,包括食管腺癌、鳞状细胞癌(ESCC),或胃食管连接部 Siewert I 型腺癌。这些患者按照 1:1 的比例随机接受帕博利珠单抗单药治疗(200 mg Q3W)联合顺铂和 5-FU 或安慰剂联合顺铂和 5-FU。该研究根据病理类型(腺癌或食管鳞癌人群)、地域(亚洲或非亚洲人群)和 ECOG 评分做随机分层。

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KEYNOTE-590 研究设计

研究主要终点为食管鳞状细胞癌(ESCC)、PD-L1 综合阳性评分(CPS)≥ 10 的 ESCC 和 ITT 及 ITT 群体的总生存期(OS),以及食管鳞状细胞癌(ESCC)、PD-L1 CPS ≥ 10 的 ITT,以及 ITT 群体的无疾病进展生存(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR),持续缓解时间 (DOR),以及安全性和耐受性等。

KEYNOTE-590 研究的具体结果将在今年 9 月 18 日-22 日举办的欧洲肿瘤内科学(ESMO)年会上正式发布。

在过去几十年,晚期食管癌的一线治疗方案表现为药物选择有限,疗效有限;K 药联合化疗一线治疗方案能否在食管癌复制其在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的成功,改变食管癌的临床实践?

随着今年(6 月 19 日)包括 K 药在内的两个 PD-1 免疫检查点抑制剂在国内获批二线治疗局部晚期或转移性 ESCC,免疫治疗在食管癌的新辅助、术后辅助治疗的临床研究和临床实践「全面开花」(Clinicaltrials.com 的搜索结果显示有近 10 个联合 PD-1 单抗新辅助治疗食管癌的注册临床研究在国内开展。)KEYNOTE-590 研究的阳性结果将为早期食管癌治疗的临床实践带来怎样的改变?

在 KEYNOTE-590 研究结果即将发布之际,小编抛砖引玉,总结了以下几个研究的看点。

看点一: ITT 人群的 OS 改善多显著

晚期转移性食管癌的治疗在过去几十年的发展缓慢,一线治疗仍以 5-FU,或紫杉醇联合含铂化疗为主,有效率低,中位的总生存不到一年。

K 药联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状 NSCLC,胃癌/胃食管结合部腺癌、头颈部鳞癌(HNSCC)的 III 期临床研究结果都已在近两年的美国临床肿瘤学学会(ASCO)的年会或 ESMO 大会上发布。

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K 药联合化疗一线治疗 NSCLC, HNSCC, GC/GEC 的 III 期临床研究 OS 数据结果对比

在免疫治疗之前,含铂化疗一线治疗是这些复发或转移性肿瘤的标准一线治疗方案,与化疗一线治疗局部晚期或转移性食管癌相同,化疗方案带来的中位 OS 不超过 12 个月。除了针对晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的 KEYNOTE-062 研究之外,K 药联合化疗一线治疗方案为非鳞 NSCLC、鳞状 NSCLC 以及头颈部鳞癌都能带来相比标准的含铂化疗具有统计学意义的 OS 改善,中位 OS 在治疗 HNSCC 的 13.0 个月 (KEYNOTE-048)至治疗非鳞 NSCLC 的 22.0 个月 (KEYNOTE-189) 之间,死亡风险降低幅度在 28%-44% 之间。

NSCLC 和恶性黑色素瘤是让免疫治疗最早大放异彩的两个瘤种,而 KEYNOTE-189 是首个验证 PD-1 免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗可为转移性恶性肿瘤带来 OS 获益的 III 期临床研究,是免疫治疗彻底改变晚期 NSCLC 临床实践的一个标志性的起点。

KEYNOTE-590 的研究结果能否超越 KEYNOTE-189 研究所显示的 OS 获益?这是 KEYNOTE-590 研究结果的一个看点。

看点二:PD-L1 低表达人群是否也有显著 OS 获益

帕博利珠单抗单药二线治疗局部晚期或转移性食管癌的 III 期临床研究 KEYNOTE-181 的结果显示,K 药单药治疗 PD-L1 表达阳性(CPS ≥ 10)食管鳞癌可带来显著的 OS 获益,中位 OS 为 10.1 个月,相比化疗延长了 3.4 个月,死亡风险降低 39%,但在整体人群中却未能显示显著的 OS 获益。

因此,美国食品药品监督管理局和中国药品监督管理局都仅批准 K 药用于 PD-L1 表达阳性(CPS ≥ 10)的局部晚期或转移性食管鳞癌的二线治疗。

与 K 药同时获批 PD-1 免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗虽然没有人群限制,但其 III 期临床研究 ESCORT 的 PD-L1 分层亚组分析结果显示,PD-L1 表达阴性亚组对于免疫治疗的反应显然不如 PD-L1 表达阳性亚组,免疫治疗仅带来的 18% (HR, 0.82 [95%CI, 0.62-1.09])的死亡风险降低幅度,而且该 HR 值的可信区间上限超过 1.00,所以与对照组相比并不具有显著差异。

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ESCORT 研究中 PD-L1 分层人群 OS 数据结果分析

K 药联合化疗一线治疗 ITT 人群的显著 OS 获益是否主要来源于 PD-L1(CPS ≥ 10) 人群的 OS 获益?PD-L1 表达阴性人群(ITT 或 ESCC)是否也能从免疫联合治疗方案中得到显著的 OS 获益?

在 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 研究的 PD-L1 分层分析结果显示,K 药联合含铂化疗一线治疗可以为不同 PD-L1 表达人群带来 OS 和 PFS2 获益,意味着在临床实践中,医生无需考虑患者的 PD-L1 表达状态即可给予 K 药联合化疗一线治疗。

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KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 研究中根据 PD-L1 表达分层的 OS 数据结果

KEYNOTE-590 研究结果是否能让免疫治疗在真正意义上覆盖全人群,让所有的局部晚期或转移性食管癌患者从免疫治疗中获益?这是 KEYNOTE-590 研究的另外一大看点。  

看点三:亚洲/中国人群 OS 获益是否更显著

KEYNOTE-181 研究结果显示,K 药单药二线治疗亚洲和中国局部晚期或转移性食管癌带来的 OS 获益相比整体人群更显著,中位 OS 改善分别为 3.5 个月和 2.8 个月,死亡风险分别降低 37% 和 45%; 而整体人群的 OS 未得到改善,死亡风险仅降低 15%。

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KEYNOTE-181 研究中整体人群、亚洲亚组和中国人群 OS 数据对比

在 PD-L1 表达阳性人群中,OS 获益的差异更明显。

PD-L1阳性(CPS ≥ 10 )

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KEYNOTE-181 研究中 PD-L1 表达阳性的整体人群、亚洲和中国人群的 OS 结果

K 药偏好亚洲和中国患者在晚期胃癌/胃食管交接部腺癌(KEYNOTE-062)、复发或转移性头颈部鳞癌 (KEYNOTE-048)、转移性 NSCLC(KEYNOTE-407)、不可切除的晚期肝细胞癌 (KEYNOTE-240) 治疗上都有显现。

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K 药单药一线治疗 PD-L1`表达阳性的亚洲晚期胃癌/胃食管结合部腺癌显示比治疗整体人群带来更明显的 OS 获益 (KEYNOTE-062 研究)

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K 药单药一线治疗亚洲 HNSCC 显示比治疗非亚洲人群带来更明显的 OS 获益 (KEYNOTE-048 研究)

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K 药联合化疗一线治疗亚洲/中国鳞状 NSCLC 显示相比治疗整体研究人群带来更明显的 OS 获益(KEYNOTE-407)

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K 药单药一线治疗日本 HCC 显示比治疗整体人群带来更明显的 OS 获益 (KEYNOTE-240 研究)

KEYNOTE-590 研究按地域(亚洲或非亚洲人群)做了随机分层,中国大陆地区也有 19 个中心参与了该研究。K 药联合化疗一线治疗局晚或转移性食管癌是否会再次展示对亚洲和中国人群的偏好值得期待。

2018 年 8 月 20 日,美国 FDA 基于 KEYNOTE-189 研究的阳性结果正式批准 K 药联合含铂化疗一线治疗非鳞 NSCLC,开启了晚期非小细胞肺癌一线治疗的变革。2 年后,同样获得阳性结果 KEYNOTE-590 研究结果能否让同为胸部肿瘤但却一直被笼罩在「老大哥」NSCLC 阴影下的食管癌在 K 药的助推下,乘风破浪,让已几十年处于「迷茫尴尬」状态的局部晚期或转移性食管癌一线治疗驶向大陆? 今年的 9 月 22 日凌晨 1 点 19 分将揭晓答案。

参考文献

1.在头颈部鳞癌中,含铂化疗(顺铂+5-Fu)联合靶向治疗药物西妥昔单抗是标准的一线治疗方案

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<![CDATA[K 药 GOES「EXTREME」丨头颈部鳞癌治疗的「潮流」]]> 2020-09-17 16:39:22.0 2008 年 EGFR 靶向治疗药物西妥昔单抗联合含铂化疗和氟尿嘧啶(EXTREME 方案)一线治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌(r/m SCCHN)在全球获批,已成为全球一线治疗 r/m HNSCC 的一个标准方案。

2019 年 ASCO 又公布了 EXTREME 方案的「升级版」TPEXTREME 的研究结果。

2020 年 3 月,基于「改良」版的 EXTREME 方案一线治疗中国 r/m SCCHN 的 CHANGE-2 研究结果,EXTREME 方案终于在国内获批一线治疗 r/m SCCHN;该方案也获得 2020 年新版《CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南》(以下简称「CSCO 指南」)的 I 级专家推荐(证据级别 1A)。 

EXTREME 方案在之后的 10 年里一直无法被替代,直到 2018 年在 ESMO 大会上公布的 III 期临床研究 KEYNOTE-048 的研究结果显示 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药方案,以及联合顺铂和氟尿嘧啶(5-FU)方案完胜了 EXTREME 方案3

2020 年 5 月,国家药品监督管理局(NMPA)正式受理帕博利珠单抗一线治疗出现远端转移的 SCCHN 适应证的上市申请,并给予快速审批待遇;帕博利珠单抗单药或联合化疗一线治疗方案也获得 2020 版 CSCO 指南的 II 级专家推荐(证据级别 1A 类)。

对于国内 r/m SCCHN 的治疗,靶向和免疫一线治疗同时「扑面而来」必将改变临床实践。但是在 r/m SCCHN 的一线治疗的临床实践中,是选择基于靶向联合化疗的联合治疗方案,还是「去化疗」的免疫单药,或基于免疫治疗的联合化疗治疗方案?在免疫一线治疗时代,「先靶向并序贯免疫,还是先免疫再序贯靶向」是 r/m SCCHN 的全程管理的一个「伪问题」吗?

这些问题是否会成为 r/m SCCHN 一线治疗临床实践的难题?

靶向治疗的「前浪与后浪」

2008 年,EXTREME 方案一线治疗 r/m SCCHN 的研究结果发布于新英格兰医学杂志,研究结果显示 EGFR 靶向治疗药物西妥昔单抗联合含铂化疗和 5-FU 一线治疗 r/m SCCHN 比铂类联合 5-FU 的双化疗治疗带来更显著的总生存(OS)获益,中位 OS 延长 2.7 个月(10.1 月 vs 7.4 个月),无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)也有显著改善 1

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EXTREME 方案的 OS, ORR 和亚组分析结果 1

而且不同原发灶部位的 SCCHN 患者 OS 获益程度不同,尤以口腔癌患者从 EXTREME 治疗方案中的获益最明显,死亡风险降低 58%,喉癌和下咽癌的 OS 获益则并不显著。

相比化疗方案,EXTREME 方案未明显增加 3 级或 4 级治疗相关不良反应的发生率(82% 对比化疗组的 76%),但 6 个周期的铂类+5 FU 化疗周期长,毒副反应对多数患者很常见。每周一次的西妥昔单抗带来了一定比例的 3 级以上输液相关不良反应、脓毒症 (包括感染性休克)、低镁血症、皮肤反应的增加 1

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EXTREME 方案的不良反应 1

2019 年 ASCO 大会上公布结果的 TPEXTREME(TPEX)研究对 EXTREME 方案进行了改良,将 5-FU 替换成了多西紫杉醇,减少化疗疗程到 4 个周期,并对于后续西妥昔单抗的维持治疗,也从传统的每周方案改为每 2 周方案 2

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TPEXTREME 研究设计 2

结果显示 2,TPEX 方案取得的 OS 和 PFS 数据与 EXTREME 方案相当,中位 OS 分别为 14.5 和 13.4 个月,但皆优于 2008 年首次报道 EXTREME 方案中报道的 10.1 个月的 mOS;这可能源于参与 TPEX 研究的两组患者人群在疾病出现进展后,多了后线免疫治疗药物的选择,因而延长了两组的 OS。 

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与 EXTREME 方案相比,TPEX 方案具有相对更低的毒副反应,发生 4 级及以上毒性的患者比例显著更低(36% vs 51%,P<0.001),患者坚持完成所有治疗方案的比例也更高。

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TPEXTREME 方案的不良反应 2

所以,相比于 EXTREME 方案,TPEX 方案在安全性上具有优势,同济大学附属东方医院肿瘤医学部郭晔教授认为 TPEX 方案未来在临床实践中很有可能会成为一个比 EXTREME 方案相对更常用的方案。

然而,同样在 2019 年 ASCO 公布的的 PD-1 免疫检查点抑制剂单药「去化疗」一线治疗 r/m SCCHN 所展示的安全性数据则让 TPEX 在所展示的安全优势「失色」了不少。

免疫治疗的潮流

在 KEYNOTE-048 研究中,帕博利珠单抗(俗称 K 药)单药治疗 3-5 级不良反应仅为 16.7%,远低于 EXTREME 组的 69.0%;而且因不良反应而终止治疗的比例也仅为 EXTREME 方案的四分之一 (4.7% 对比 19.9%)3

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KEYNOTE-048 研究方案的不良反应 3

三周一次 K 药静脉输注相比 TPEx 的两周一次维持治疗也仍具治疗方便性的优势。

然而,在今年 ASCO 大会发布了 TPEX 研究各组接受二线治疗后的整体 OS 数据,结果显示 TPEX 方案组在二线接受 IO 治疗后,一线+二线治疗的 mOS 达到 21.9 个,比 EXTREME 方案组高出 2.5 个月;而后线接受化疗+/-西妥昔单抗组却得到了正好相反的结果,TPEX 组的整体 OS 仅 14.9 个月,比 EXTREME 组的 mOS(17.6 个月)少了 2.7 个月 4

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TPEXTREME 方案接受后线治疗后的 OS 4

r/m SCCHN 整体的 OS 超过 20 个月,郭晔教授也曾点评这是有史以来在一个前瞻性研究的亚组分析当中报道的最长的一个 OS 数据。但这是否就意味着 TPEX 一线治疗方案配以 IO 二线治疗是 r/m SCCHN 的最佳全程管理方案?在安全性数据上完败的 EXTREME/TPEX 方案能否依赖一线+二线整体的 OS 数据在与免疫治疗的 PK 中扳回一局

虽然各组接受二线治疗的例数 41 例 (17%),无法以此样本量的数据结果来指导临床实践,但不可否认这是一个有趣的现象,因为不排除 TPEX 方案中的多西他赛可改变肿瘤微环境,从而为后线的免疫治疗产生一定的增敏效应。但是,靶向治疗若真想在一线治疗 r/m SCCHN 扭转乾坤,则还需通过与免疫治疗的头对头对比前瞻性研究来证实一线 TPEX 治疗配以二线免疫的全程管理方案,相比一线免疫治疗配以后线 EXTREME/TPEX/化疗方案更优效。

但鉴于今年 ASCO 大会公布的 KEYNOTE-048 的 PFS2(无疾病进展生存 2)研究数据结果,西妥昔单抗要实现此宏伟目标确实难度不小。

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PFS2 的定义设意图

PFS2 定义为从随机分组到第一次治疗出现进展后接受二线治疗再次出现疾病进展,或出现任何原因导致的死亡事件。

在真实世界,在一线治疗出现进展后,患者会改用二线或后线治疗,所以相比 PFS,PFS2 所反映的情景无疑更贴近真实世界的临床实践,因此,对于临床实践更具指导意义。

在 882 例入组患者中,分别有 301 例,281 例和 300 例患者接受了 K 药单药一线治疗 (P 组),K 药联合化疗方案(P+C 组),和西妥昔单抗联合含铂化疗和 5-FU(EXTREME 方案, E 组),共有 442 例患者接受了二线治疗5(看表一)。

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KEYNOTE-048 研究中接受二线治疗的情况 5

EXTREME 治疗组有 16.7%(50 例)接受了免疫检查点抑制剂,而帕博利珠单抗单药治疗组有 44.9% 和 19.6% 分别接受了后线化疗和西妥昔单抗治疗。

研究结果显示 5,在 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 20 和 CPS ≥ 1)的患者中(占研究总入组例数的 83.2%),首选 K 药单药治疗的患者(Pembro 组)的中位 PFS2(CPS ≥ 20,24 个月的 PFS2 率 27.0%; CPS ≥ 1, 24 个月的 PFS2 率 22.0%), 优于首选西妥昔单抗联合化疗方案(EXTREME)的患者(CPS ≥ 20, 24 个月的 PFS2 率 12.5%; CPS ≥ 1, 24 个月的 PFS2 率 9.9%)。 

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K 药联合化疗组(P+C 组)治疗 PD-L1 表达阳性 SCCHN 也获得了相同的结果。 

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KEYNOTE-048 研究中免疫与 EXTREME 的头对头对比研究结果提示首选免疫治疗+后线化疗/靶向药物的全程管理方案相比一线靶向治疗+后线化疗/免疫治疗的全程管理方案可带来更优的无疾病进展生存。

靶向药物治疗 SCCHN 的未来

虽然今年刚在国内获批的西妥昔单抗联合化疗方案在全球范围内已「驰骋」r/m SCCHN 一线治疗十多年, TPEXTREME 又进一步降低了靶向药物联合化疗方案的不良反应,但面临汹涌而来的免疫治疗的潮流以及几乎出色的 KEYNOTE-048 研究结果,靶向药物若要继续在 SCCHN 治疗「乘风破浪」,其临床研究的方向一定要顺潮流而调整。就像免疫治疗的「浪潮」在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌治疗领域一样已经不可阻挡地向局部晚期和早期阶段挺进,免疫治疗 SCCHN 也早已开始在 SCCHN 的新辅助和辅助治疗领域「铺下大网」,多项 III 期临床研究已在开展之中,并在不久的将来带来新的「革命」。

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参考文献

1.Vermorken J.B, et al., Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer, N Engl J Med 2008;359:1116-27

2.Guigay J et al.,  TPExtreme randomized trial: TPEx versus Extreme regimen in 1st line recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/MHNSCC).ASCO 2019 Oral Abstract 6002

3.Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Oct 31: S0140-6736(19)32591-7

4.Guigay J et al., TPExtreme randomized trial: Quality of Life (QoL) and survival according to second-line treatments in patients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC), ASCO 2020 Abstract 6507

5.Harrington K et al., KEYNOTE-048: Progression After the Next Line of Therapy Following Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs EXTREME as First-line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, 2020 ASCO, Abstract #6505

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投稿 | drugs@dxy.cn

题图 | 站酷海洛  
                       

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<![CDATA[深耕肿瘤免疫治疗 河北医科大第四医院引入载药囊泡治疗肿瘤技术]]> 2020-09-17 16:12:27.0 肿瘤生物免疫疗法是中国肿瘤免疫治疗的新方向,也是中国补齐生物技术短板的重要路径之一。

9 月 15 日,河北省抗癌协会肿瘤生物免疫治疗专业委员会 2020 年第一次会议暨新型肿瘤生物免疫治疗技术专家研讨会召开,针对当前河北省肿瘤生物免疫治疗临床现状和未来发展趋势,与会专家进行深入探讨,并引入新型肿瘤免疫生物疗法,以进一步丰富河北省医疗机构的肿瘤治疗方案,提升医院服务水平,助推健康中国战略的落地实施。

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大会主席、河北医科大学副校长、河北医科大学第四医院党委书记、河北省肿瘤研究所所长单保恩教授表示,癌症的高发病率、高死亡率是影响我国和我省人民身体健康的重大疾病,已成重大社会公共问题,让肿瘤患者得到更有效、更普惠的诊疗是政府和社会共同关注的焦点问题,是医疗机构和医务人员的责任,更是习近平总书记在十九大报告中提出的「健康中国」战略。长期以来,肿瘤治疗手段主要针对肿瘤本身,没有从整体来设计治疗策略。我们机体的免疫系统是专门抗击肿瘤的生理体系,应该发挥这种体系来治疗肿瘤。在肿瘤治疗中,针对不同的免疫分型,可采用不同的治疗措施,达到更好的效果,比如临床上使用的 PD-1 联合抗血管治疗、car-t 治疗、载药囊泡治疗肿瘤技术等肿瘤生物免疫治疗手段。

大会执行主席之一、河北省抗癌协会肿瘤免疫专委会主任委员、河北医科大学第四医院肿瘤免疫科主任汪治宇教授指出,免疫治疗发展潜力巨大,今后也将成为精准治疗的关键武器,但目前这一治疗模式还存在诸多挑战,无法完全解决临床上面临的问题。有鉴于此,国内科学家将研究重心从基础研究转向临床研究,并不断探索和发展具有全球领先性和创新性的肿瘤生物免疫治疗技术的临床转化,特别是针对中国原创肿瘤治疗方法要加以关注和扶持。

近期,河北医科大学第四医院开展了一项名为载药囊泡治疗肿瘤技术的临床研究,这是一项由中国科学家在全球首创的全新肿瘤生物免疫治疗技术,其以国际主流的细胞外囊泡学科为基础,在全新肿瘤免疫治疗领域,率先完成临床应用领跑全球。而这一技术在河北的落地,也正是河北医科大学第四医院加强癌症科技攻关,开展癌症防治行动的落地措施之一,将进一步夯实省四院在河北省乃至全国肿瘤治疗领域的领先地位。

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解决临床难题

《健康中国行动——癌症防治实施方案(2019—2022 年)》是中国癌症防治的行动指南。在科研方面,国家政策重点聚焦癌症相关学科建设,聚焦高发癌症发病机制、防治技术等关键领域,强化基础前沿研究、诊治技术和应用示范的全链条部署,同时加强科研成果转化和推广应用,其中,肿瘤生物免疫治疗已成政策落地的路径之一。

河北省肿瘤登记年报数据显示,2014 年河北省恶性肿瘤估计新发病例数 17.4 万例,即平均每 3 分钟就有 1 人被确诊。发病率与全国平均水平基本持平,但死亡率略高于全国平均水平。

单保恩教授指出,专业的免疫治疗学科应按照免疫学理论基础做出更加规范的治疗策略,并引领免疫规范治疗的同质化发展。在肿瘤治疗中,针对不同的免疫分型,可采用不同的治疗措施,达到更好的效果,比如 PD-1 联合抗血管治疗、car-t 治疗、我国科学家原创的载药囊泡治疗肿瘤技术等肿瘤生物免疫治疗手段。

作为河北肿瘤免疫治疗引领者的汪治宇教授也指出,我们一直试图寻找多种联合治疗策略,如免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合靶向治疗、双免联合治疗、载药囊泡治疗肿瘤技术等。其中,中国科学家首创的载药囊泡治疗肿瘤技术作为新型主流学科细胞外囊泡领域目前临床转化进展最快的创新技术,将生物化疗和免疫治疗联合起来,利用靶向的精准效应结合化疗短期内杀死肿瘤细胞以获得迅速缓解,同时通过激活特异性抗肿瘤免疫,产生持久的肿瘤监视以防止肿瘤复发,为肿瘤的长期缓解带来曙光。这种治疗手段已经医疗机构的安全性和有效性的验证,改善患者生存质量,为患者提供新希望。另一方面有效提升医疗机构服务质量,进一步丰富河北地区肿瘤治疗手段,提升肿瘤治疗水平,同时也对医工技术、产学研相结合解决临床实际问题起到非常积极正面的示范作用。

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从基础研究走向临床研究

上述各类新型肿瘤生物免疫治疗技术的临床转化是中国肿瘤治疗领域「政产学研用」创新体系政策落地,其鼓励创新和鼓励中国原创的政策导向,还让中国原创生物技术开始竞逐国际生物医药舞台。

单保恩教授指出,未来国与国之间竞争的重要一环就是生物医药的竞争,在免疫治疗方面,中国虽然起步晚,但紧追发达国家。当前,各级政府都在大力鼓励创新技术的研究和市场准入,包括政策鼓励、资金扶持等,同时针对临床急需的生物技术,鼓励加快临床研究和转化,有望推动中国在肿瘤治疗领域实现弯道超车。

河北医科大学第四医院高度重视恶性肿瘤生物免疫治疗发展问题,在医院党建、医院管理、学科建设、科研教学、人才培养、优质服务等多位角度体系化的齐头并进,以创新为导向,以临床为基石,不断探索和引进创新的肿瘤治疗方法,大力支持肿瘤免疫治疗、细胞治疗等方面的临床诊疗技术研究,鼓励科室与生物医药企业合作,依法依规开展具有国内领先水平的细胞治疗、肿瘤免疫临床诊疗新技术、新方法的临床研究,并鼓励将科研成果进行临床转化。该院开展多项肿瘤免疫治疗新技术临床试验,如「免疫细胞联合化疗治疗肺鳞癌的多中心临床研究及新策略研发」(国家 973 课题)、「载药囊泡胸腔灌注联合全身治疗方案治疗恶性胸腔积液的多中心、随机对照临床研究」等,积极探索肿瘤免疫新技术、新疗法的安全性及有效性问题,为实现临床转化做好前期基础,形成医院在肿瘤治疗领域的品牌影响力和学术引导力,为河北地区乃至全国患者,提供更优质的诊疗服务水平,践行「健康中国」的国家战略。

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<![CDATA[2020 ICBMT | 陆佩华院长:解读 CAR-T 细胞治疗 B-ALL 的优化疗法]]> 2020-09-17 15:00:17.0 会议概况

ICBMT 2020 暨第 25 届韩国血液与骨髓移植大会年会(KSBMT)虚拟会议于 9 月 10 日至 12 日线上举行,主题涵盖 CAR-T 细胞疗法、急性 GVHD、单倍体相合移植等血液领域的热门话题。会议邀请了来自全世界各地血液领域的知名专家学者作线上发言,并有以简报形式进行的口头报告和视图摘要展示。

陆道培医院医疗执行院长陆佩华教授于 9 月 10 日上午在主会场发表专题报告,精彩的学术报告和亮眼的研究成果受到与会专家的认可和广泛赞誉。

陆佩华院长:解读 CAR-T 细胞治疗 B-ALL 的优化疗法

经过漫长的发展历程,CAR-T 细胞疗法已日渐成熟,尤其是在治疗血液系统恶性肿瘤上。全球范围内也正在进行多项 CAR-T 相关的临床研究。CAR-T 细胞治疗在复发/难治 B 细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)上显示了较高的完全缓解率,然而,尽管疗效令人欣慰,但仍有约 10% 至 30% 的患者未能获得临床反应或长期随访后 40-50% 的患者出现复发。

目前临床上以解决如何最大程度地提高治疗效果的问题,从各个方面提出了一些方法,比如 CAR-T 治疗后桥接造血干细胞移植,提高/改善 CAR-T 产品,与靶向药物联合 CAR-T 治疗等等。

目前多项研究表明,通过 CAR-T 治疗达到缓解后桥接异基因造血干细胞移植可能提高复发/难治 B-ALL 的长期生存率,并降低仅通过 CAR T 细胞治疗可能出现的高复发率。

然而,关于 CAR-T 细胞治疗后桥接移植的安全性和有效性以及采用这种连续双重治疗疗法实现长期无病生存的能力仍存在争议。在这里,回顾了一项我院的研究发现,对于 B-ALL 患者,通过 CD19 CAR-T 细胞治疗达到缓解后进行移植或通过化疗达到缓解后进行移植可以实现相媲美的临床安全性和疗效,尽管 CAR-T 治疗组纳入了更多高危的 B-ALL 患者。

关于 CAR-T 产品本身的改进,主要通过我院进行的两项 I 期临床试验数据阐明。一项是 CD19/CD22 双靶点 CAR-T 细胞治疗复发/难治 B-ALL 患者中的安全性和可行性研究,显示了良好的安全性和疗效,这项研究甚至纳入了曾接受 CD19 单靶点 CAR-T 细胞治疗后复发的患者或者移植后复发的患者。此外,Gracell 开发了一种名为 FasT CAR-T 的产品,使 CAR-T 细胞的制备时间缩短至一天,我院接受 CD19 FasT CAR-T 治疗的复发/难治 B-ALL 患者显示了较高的完全缓解率且安全性良好。

行而不辍 未来可期

近年来,嵌合抗原受体 T(CAR-T)细胞疗法在急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤等领域中取得了突破性进展,已经成为全球血液肿瘤治疗领域研究的重点和热点。陆道培医院早在 2015 年开始从事这方面的临床研究,通过多年的探索、总结和不断的改进、完善,在 CAR-T 细胞治疗难治/复发 B 细胞急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等方面积累了大量的经验。

陆道培医学团队积极与国内外血液界专家学者开展交流合作,重视学术研究,不断探索血液肿瘤的最优疗法,惠及更多患者。

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<![CDATA[堪比开挂!这 7 个操作让你的医嘱分分钟高效起来]]> 2020-09-17 12:05:29.0 无论是刚入职的「小医生」,还是已成长为学界的「大腕儿」,写处方、下医嘱都是日常工作。

但临床事务繁多、患者情况复杂、药品信息太多,医生朋友们难免遇到「偶尔被难倒」的情况:

这个 XX 药该静注还是该肌注,上次主任说的重点却想不起来...

那个 XX 药能和葡萄糖酸钙配伍吗,想翻书当着患者又有些尴尬...

就像下面这位医生的真实经历:

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是的,只要你有用药助手 APP 。不再需要把患者支开偷偷翻书,拿出手机就可以查,一秒缓解尴尬!

这样精彩机智的临床故事,还有更多吗?

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药品说明书.jpeg

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临床指南.jpeg

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操作五:查抗菌谱▼

感染用药.jpeg

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操作七:找相互作用▼

相互作用配伍禁忌.jpeg



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身份特权.jpeg


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<![CDATA[第四代 CART 细胞治疗复发难治性卵巢癌]]> 2020-09-17 11:42:43.0 随着对肿瘤发生发展机制及肿瘤免疫微环境研究的不断深入,免疫治疗尤其是细胞免疫治疗在肿瘤治疗中的应用受到学界关注越来越多,肿瘤免疫治疗也被《Science》评为 2013 年年度十大科技突破之首,其中嵌合抗原受体 T 细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)是近年来发展非常迅速的一种免疫治疗手段。目前,CAR-T 在血液和淋巴系统肿瘤的治疗中效果显著,3 个 CAR-T 新药(Novartis 的 Kymriah、Gilead(KitePharma) 的 Yescarta 和 Tecartus)近年来先后获得 FDA 批准在美国上市。尽管面临诸多挑战,但 CAR-T 在实体肿瘤的治疗也取得了阶段性进展,CAR-T 细胞治疗已经成为实体肿瘤治疗的重要前沿技术。

放眼全球,在国内外的 CAR-T 临床研究统计中,中国已经超越美国,在临床研究数量上位居前列。CAR-T 在血液肿瘤领域已经取得了突破性进展,未来在实体瘤领域的开拓发展也同样值得期待,它被认为是一种非常有希望治疗肿瘤的手段。人们对将 CAR-T 技术的应用扩展到诸如肝癌、间皮瘤、卵巢癌、乳腺癌的实体肿瘤的治疗方法产生了浓厚的兴趣。

最新的全球统计数据表明,每年新增确诊的卵巢癌病例达 20 多万,发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌,列居第三位。但它的死亡率却是女性恶性肿瘤中最高的,每年卵巢癌死亡人数约 18 万。在我国,卵巢癌新发病例约 5.2 万例,死亡的病例约 2.3 万例,并且我国卵巢癌的发病呈上升和年轻化趋势。卵巢癌患者总的 5 年生存率约为 30~40%,晚期卵巢癌一线治疗的有效率可达 80~90%,但是大部分患者会复发,即使达到完全缓解的患者仍有 50~70% 复发,多数患者死于肿瘤复发耐药,晚期患者的 5 年生存率只有约 25%。针对复发耐药的卵巢癌患者,目前无确定性的治疗方案,患者亟需新的有效治疗手段以控制症状、改善生活质量延长生命。免疫治疗的发展也为卵巢癌治疗开辟了新方向,CAR-T 治疗是近年来备受关注的卵巢癌治疗策略之一,其原理是 T 细胞可以由 CAR 来靶向肿瘤抗原,通过人体自身的特异性识别的 T 细胞对肿瘤进行杀伤。早在 2019 年 2 月 15 日,上海市第六人民医院就已开始开展 CAR-T 细胞免疫疗法对复发耐药卵巢癌患者的治疗,由六院肿瘤内科赵晖教授、妇科滕银成教授牵头,血液科协助,联袂上海恒润达生生物科技有限公司共同开启第四代 CAR-T 细胞治疗复发难治性卵巢癌的临床研究项目,目前此项目正在招募合适的受试者。

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间皮素(mesothelin, meso)是仅次于 CD 19 的靶向生物标志物,已成为肿瘤免疫治疗的一个有前景的靶点。在国内外的报道中,以 meso 为靶点的 CAR-T 已经显示良好的安全性和初步的疗效,恒润达生是国内为数不多以 meso 为靶点进行卵巢癌临床研究的公司之一,它是恒润达生一直布局的针对实体瘤领域的 CAR-T 研发管线之一。此前,恒润达生已经在血液肿瘤领域取得了突破进展,仅 2018 年一年时间就获得三个临床批件,分别是以 CD19 为靶点的针对复发难治淋巴瘤、以 CD19 为靶点的针对复发难治急性淋巴细胞白血病、以 BCMA 为靶点的针对复发难治多发性骨髓瘤,是当时国内获批临床批件较多的企业,目前均正在开展临床试验。恒润达生以肿瘤免疫治疗技术研发和应用为突破口,目前已布局 10 多项研发产品线,形成了以 CAR-T 技术为主导,靶向实体肿瘤的 CAR-T、TCR-T、CAR-NK 和溶瘤病毒等多个研发项目并行推进的研发格局,共计开展临床合作中心近 30 家,助力国人用得起的 CAR-T 产品产业化,造福更多肿瘤患者,为我国细胞免疫治疗贡献自己的力量。 

目前 CAR-T 细胞治疗卵巢癌领域还在探索中,但相信,随着科研人员对肿瘤微环境及影响 CAR-T 细胞抗肿瘤作用影响因素的深入研究,这一领域一定会得到长足发展。我们也相信,通过与恒润达生的良好合作,凭借一个完整的、高标准的 CAR-T 产业化平台和高技术团队,将我们的共同想法付诸实践,实现 CAR-T 在卵巢癌领域的成功指日可待。

注:相关学术问题交流,各位医学同行可联系王医生(18930172908)


图片来源:恒润达生

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<![CDATA[缪晓辉医生解读《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》]]> 2020-09-17 11:05:40.0 前不久,2020 版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》(以下简称《推荐》)隆重推出。这份由上海市抗癌协会牵头组织多学科专家、集全球专家指南以及最新癌症预防和早筛研究成果而制定的、面向普通老百姓的科普读物,在 2019 年第二版的基础上,新增了 6 种肿瘤,涵盖了 20 种常见的恶性肿瘤,图文并茂、简明扼要、通俗易懂。

读懂《推荐》,对于人们日常预防、筛查和治疗癌症有极大的帮助,因此我们特邀圆和医疗首席医疗官缪晓辉医生,为大家详细解读《推荐》。

缪晓辉 教授

- 圆和医疗首席医疗官

- 原上海长征医院业务副院长

擅长:在内科常见疾病、急重症和疑难杂症的诊治方面有丰富的临床经验

关于恶性肿瘤(癌症)

坏消息:发生率越来越高,发病年龄趋于年轻,环境致癌因素增多,不良生活习性导致的恶性肿瘤有增无减。

好消息:

  • 早发现、早诊断、早治疗,癌症患者的 5 年生存率逐步接近 100%,少数癌症可以治愈;
  • 大多数癌症将如同高血压和糖尿病一样成为慢性病;
  • 手术、介入、化疗和放疗等传统治疗方法不断被改进,疗效大大提高;
  • 靶向药物和免疫药物等抗癌明星,雨后春笋般地加入抗癌大军,中晚期癌症也因此而可治;
  • 对癌症发生机制的认识不断加深,极大推动了抗癌新药研发,也奠定了癌症早筛的基础;
  • 更早发现癌变的基因筛查技术不断成熟,并逐步被广泛应用。

《推荐》的推出,将极大程度提高人们的防癌意识和筛查意识,我阅读数遍后的最大感受是:如果读懂并接受《推荐》,可以晚生癌、少生癌甚至不生癌。

《推荐》并不复杂,其概括的三个基本点都是癌症筛查和预防的「硬核」方法:1)患癌症的高危对象;2)有针对性的筛查建议;3)个体化的预防建议。

一、什么叫高危?

简单地说,高危就是患某种癌症的危险度很高,或者说概率高。处于高危状态或具有高危因素的那些人,就是「高危人群」,或「高危对象」。因此,每个人都应该针对这 20 种肿瘤,一个个地对比一下,看看你自己,或者你家人,是不是很不幸地「入围」高危人群了。以下举三个例子加以说明:

  • 肺癌

肺癌的发生率已经高居我国癌症的榜首。吸烟和被动吸烟是高危因素,因此,吸烟和被动吸烟的人群,就是患肺癌的高危人群。《推荐》已经把吸烟与发生肺癌的关系量化了,抽烟达到「20 年包」(每天抽烟 20 支,吸 20 年;或每天吸烟 40 支,吸 10 年,以此类推),你的肺就岌岌可危了!即使戒烟了,至少得 15 年才能被清除出高危对象的黑名单。、

  • 肝癌

再说位居前三的肝癌,哪些因素是高危?本医生回答你:患有慢性乙型或丙型肝炎、嗜酒、各种原因导致的肝硬化,以及一级亲属中有肝癌患者。大家都知道,慢性乙型肝炎在我国有很高的发病率,未经抗病毒治疗,很多患者会循着肝炎、肝硬化和肝癌的三部曲「演」下去,如果慢乙肝患者不抗病毒治疗,而且还是个高剂量品酒专家,或者家族中有一人或以上患肝癌,那么真的离肝癌不远了。

  • 乳腺癌

说第三个癌症,即女性癌症中的「头领」—乳腺癌。

大家都知道美国女明星演员 Angelina Jolie,她 37 岁时检验发现体内有一种叫 BRCA1 的癌基因。这个基因的存在,使得她有 87% 的机会患乳癌以及 50% 的机会患卵巢癌。于是,她实施了包括切除双乳在内的多个「疯狂行为」,因为她深知自己天生携带导致乳腺癌的不良基因,爹娘造就她的第一天,她就不幸入围乳腺癌高危圈了。

建议大家把《推荐》的 20 种肿瘤的「高危对象」这部分内容仔细研读一下,(见《做到这些,预防 20 种恶性肿瘤(上)》、《做到这些,预防 20 种恶性肿瘤(下)》)你一定能领悟到什么,也因此可能会改变些什么,或主动做出点什么。

二、如何筛查?

如果用「筛子」来形容肿瘤筛查,有粗筛和精筛的话题,还有早筛和更早筛的话题。

先说粗筛。通过问卷等形式「初步」了解接受筛查者的高危因素,就属于典型的粗筛。

以胆囊癌为例,《推荐》在高危对象里这样描述:「慢性结石性胆囊炎患者(结石越大风险越高);长有胆囊息肉(直径超过 1 cm,特别是单发、宽蒂息肉)者」。仅这两点可不就能筛出不少危险分子?但还要精筛。如何做精确筛查呢?《推荐》如斯说:「高危人群:建议每 6 个月行血清 CEA、CA199 和肝胆 B 超检查;一般人群:建议每年行血清 CEA、CA199 和肝胆 B 超检查,尤其是女性。」

再举个精筛的例子。《推荐》描述大肠癌的高危对象为「长期患有溃疡性结肠炎的患者;大肠腺瘤治疗后的人群」。基本意思是:患有一些慢性大肠(直结肠)疾病的人,容易癌变。其一,「溃疡性结肠炎」本身是一个很烦人的慢性病,治疗起来有难度,它还可能癌变;其二,很多人做肠镜时发现了息肉或腺瘤,并且在镜检时顺便割掉了,可别以为这就万事大吉了,息肉或腺瘤会再发,而腺瘤可能会癌变。

对此,《推荐》指出进一步早筛的建议:

(1)FOBT 检测(粪便隐血试验)+ 问卷调查是筛查主要手段,证据充分;

(2) 血液的多靶点基因检测可能有助于提高筛查准确度,价格较为昂贵;

(3) 有条件者,可联合粪便和血液方法进行筛查。」

然而,早筛后还需要精筛,根据不同的高危对象进行定期肠镜检查。在我国,肠镜检查已经很普遍,而且大多数开展肠镜检查的医疗机构会采取麻醉无痛肠镜检查,无禁忌症者,可以很享受地接受检查,从而给自己一个交代。

三、防未癌 

针对如何预防癌症,《推荐》中也给到了不少建议,比如胆囊结石和胆囊息肉有可能致胆囊癌,可手术切除胆囊预防;皮肤扁平黑痣有恶变为黑色素瘤的风险,建议尽早切除等。

随着医疗知识和健康意识的普及,大多数人都能或多或少地了解一些防癌常识,但诸如某些防癌食品、防癌偏方、防癌神功或神器等缺乏科学依据的误区,仍然存在。《推荐》的出台,为大家指明了 20 种常见癌症的筛查和防范方向,值得任何人阅读。

最后提醒大家防未癌的「硬核」方法

保持健康和良好的生活方式很重要!

积极治疗其他慢性病很重要!

定期体检很重要!

及时发现机体发出的异常信号也很重要!

 

*声明:本内容仅代表文章来源方观点,不代表本站立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。

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<![CDATA[八天五地,精彩在即——2020CSCO 学术年会欢迎您!]]> 2020-09-16 20:54:51.0 由中国临床肿瘤学会(CSCO)、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会和国家癌症中心主办的第 23 届全国临床肿瘤学大会暨 2020 年 CSCO 学术年会即将于 2020 年 9 月 19 日-9 月 26 日召开。

为配合全国疫情防控要求,本届年会以「CSCO 年会学术周」的形式召开。将采取网络直播观看为主,于北京、上海、广州、哈尔滨、武汉设置会场,周末全天,工作日下午,分区分领域,精彩不停歇。

在大会即将召开之时,CSCO 主席团特别发布欢迎词,线上线下参与第 23 届全国临床肿瘤学大会暨 2020 年 CSCO 学术年会的每一位同道,我们欢迎你!

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赫捷院士

虽然今年大家无法像往常一样大规模相聚,但我们有理由相信,通过大家的共同努力,本次全新形势的 CSCO 大会一定会取得圆满成功,祝愿所有参会者乘兴而来,满载而归。

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马军教授

经过这二十几年的奋斗和努力,CSCO 已经成为了全世界仅次于 ASCO 的最大的临床肿瘤学术团体。预祝本次 CSCO 年会圆满成功!

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李进教授

我们今年大会的主题是「精准诊治,携手共赢」。大会将继续秉承 CSCO 的根本宗旨,促进国内临床肿瘤学领域的学科交流和科技合作,鼓励支持临床研究和创新,积极推动学科发展。

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于金明院士 

我们将聚焦肿瘤临床研究前沿,共话临床肿瘤学领域的新观念新动态,呈现一场精彩纷呈的肿瘤学术盛宴,预祝大会圆满成功!

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樊嘉院士

一年一度的 CSCO 年会即将隆重开幕,向 CSCO 大会的开幕表示热烈的祝贺,同时也预祝 2020CSCO 大会取得圆满成功。

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徐瑞华教授

尊敬的各位领导,各位同道,热烈欢迎大家参加今年的中国临床肿瘤学大会。

欢迎广大 CSCO 会员和临床肿瘤学工作者参会,切磋实践经验,分享研究成果!

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秦叔逵教授

在本次年会中,我们同样地邀请了国内外著名的专家学者,就临床治疗领域的新知识,新技术进行学术报告和讲座,不忘初心,砥砺前行,预祝 2020CSCO 学术年会周圆满成功。

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吴一龙教授

在过去的一年里面,中国肺癌的发展出现了巨大的变化,我们希望在 2020CSCO 年会期间,我们通过充分的交流,能够取得更大的进步。

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程颖教授

2020 年是不平凡的一年,我们今年的 CSCO 年会是以线上和线下结合的特殊方式来和大家见面,我们也愿意和大家一起乘风破浪,共同推进中国临床肿瘤学的整体发展。

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郭军教授

由于疫情的原因,我们 CSCO 大会采用了线上线下共同进行的模式,线上线下同样精彩,让我们共享学术盛宴,齐普抗肿瘤治疗新篇章。

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梁军教授

在今年新冠疫情的背景下,我们一年一度的 CSCO 年会在同道们和专家们热切期盼中即将召开,大会聚焦在肿瘤治疗的前沿,全面准确地反映肿瘤治疗的新观点、新结果、新动态。

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王洁教授

在全国抗击新冠疫情取得阶段性成果之时,CSCO 大会的召开具有重要的意义,彰显了中国肿瘤人不屈不挠,开拓进取的精神。相信今年的 CSCO 学术周将带给大家更前沿的学术的动态,让我们共同为提升学术水平,提升医疗水准,造福患者而奋斗。

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江泽飞教授

2020CSCO 年会如约而至,正是在这样特别时期,安排了 CSCO 学术周,我们希望学术传递不止,隔离病毒不隔离爱!祝愿 2020CSCO 学术周圆满成功!

2020CSCO 年会学术周

八天五地
线上线下
即将启动

我们在
北京欢迎您
广州欢迎您
上海欢迎您
哈尔滨欢迎您
武汉欢迎您! 

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<![CDATA[患者服用阿奇霉素后死亡!这 4 种情况是禁忌 | 热搜药解读]]> 2020-09-16 17:36:44.0 APP热搜药解读_自定义px_2020-09-16-0.png

先分享一个病例

患儿,男,12 岁,中耳炎,服用阿奇霉素后死亡。

事发过程回顾:医生开了 5 天剂量的阿奇霉素。服用 4 天后,患者出现心跳加速,晕眩以及作呕状态。送到急诊室后在心脏监视器看到长 QT,患者很快就引发多型性心室性心律不整,抢救后不治死亡。

死因分析:阿奇霉素有延长 QT 间期的副作用。绝大多数患者服用阿奇霉素是没有问题的,恰恰这位 12 岁的儿童患有先天性心脏疾病,本该选用另一种抗菌药物。


阿奇霉素不良反应轻微,临床上广泛用于治疗各种感染性疾病。然而,美国一项回顾性队列研究发现:

5 天的治疗中,较服用阿莫西林和未服用任何抗菌药物的患者,服用阿奇霉素的患者心血管死亡的风险增加。


阿奇霉素:4 种情况避免使用

如何更加合理用好阿奇霉素,以避免致命性心律失常的风险。对此,美国食品药品管理局(FDA)提出了如下建议:

1. 确诊的 QT 间期延长,先天性长 QT 间期综合征,尖端扭转型室速病史,心动过缓,或失代偿性心力衰竭不能使用; 

2. 患者处于促心律失常状态,例如未纠正的低钾血症、低镁血症患者不能使用;
3. 正在使用延长 QT 间期药物的患者,如 ⅠA 型(丙吡胺、奎尼丁、双氢奎尼丁)和 Ⅲ 型(胺碘酮、多非利特、伊布利特、索他洛尔)抗心律失常药物;抗精神病药物;抗抑郁药物;氟喹诺酮类药物(如莫西沙星、左氧氟沙星);其他药物(西沙比利、咪唑斯汀)治疗的患者不能使用;
4. 老年心脏病患者对影响 QT 间期的药物更为敏感,所以不能使用。美国 FDA 同时建议对于存在上述情况的患者,应更换其他抗菌药物治疗。


阿奇霉素使用还有哪些注意事项?

为了给医生提供科室常用的全面的药品信息,我们打造了药品热搜榜,将 APP 内热搜词常用剂型的信息整理成锦囊,方便临床随走随记。

▼ 药品热搜榜

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前几周,我们对热搜 Top6 的「布洛芬」、「奥美拉唑」、「左氧氟沙星」、「地塞米松」、「葡萄糖酸钙」、「地西泮」进行了解读:

  • 一图读懂热搜药:布洛芬缓释胶囊

  • 奥美拉唑与华法林合用,患者便血了!

  • 左氧氟沙星给药后的 5 种「死法」,一定注意!

  • 地塞米松用药 3 大误区,不可忽视!

  • 80% 的医护不知道:葡萄糖酸钙该如何静滴

  • 高热惊厥,用地西泮肌注,错在哪?

  • 今天继续带着大家,对「注射用阿奇霉素」进行查漏补缺,搞定临床常见难题。


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一图掌握常用知识

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>>点这里查看阿奇霉素药物总论

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不可忽视的安全用药规范


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妊娠、哺乳分级等会员专属详细数据,可在用药助手 APP 内的说明书上查看详情。

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有理可依的临床指南

>>《2019 ATS/IDSA临床实践指南:成人社区获得性肺炎的诊断和治疗》

>>《2017 欧洲盆腔炎性疾病管理指南》

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临床实践的用药经验

以下为医生们高收藏的「阿奇霉素」相关用药经验,点击文字即可查看。

>>阿奇霉素能不能空腹服?你的回答是?

>>阿奇霉素的致命「混搭」,医者都要注意!

>>阿奇霉素使用,你还需要掌握这 5 大点!

>>阿奇霉素竟然还能「抗衰老」?

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<![CDATA[PET/MR 弥补传统影像检查「盲区」 着力解决儿童恶性肿瘤诊断]]> 2020-09-16 16:20:08.0

儿童肿瘤一直很少被人关注, 因为在很多人的潜意识里, 肿瘤这种疾病似乎只发生在成人身上, 但据相关数据统计, 近年来, 儿童恶性肿瘤的发病率明显上升, 几乎已达到万分之一以上, 而且新生儿、幼儿、儿童各年龄段均有患上肿瘤的案例。

在儿童肿瘤中,神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤发病较多。与成人不同, 儿童肿瘤发病原因更多的是先天性因素, 其中基因突变是恶性肿瘤发生发展的基础, 对此专家呼吁, 准父母在准备孕育新生命时候, 配合做好婚前检查, 尤其是准妈妈在怀孕过程中尽量不要用到抗生素、避免受到辐射以及接触一些化学药品等有毒有害物质。

很多人视肿瘤为「死神」, 尤其对于儿童这类本身就弱小的群体而言恐惧更甚。然而相关专家指出, 儿童肿瘤临床治愈率大大高于成人。但前提是患儿能否获得早期诊断和及时规范的治疗。

一体化 PET/MR 在儿童肿瘤诊断中具有独特价值

随着医疗技术的发展, 用于肿瘤诊断和筛查的影像技术日新月异, 但儿童肿瘤诊断过程相对来说比较复杂, 从最初诊断到分期, 再到治疗过程中重复多次的随诊复查。其中儿童患者对于影像学检查的安全性、高效性有着更加严格的要求。

18F-FDG PET/CT, 一种融合 PET 功能显像与 CT 解剖显像的双模态显像技术, 想必大家都有了解。虽然这个技术对于儿童恶性肿瘤的全身评价具有高灵敏度和特异性, 但是由于存在辐射, 在儿童检查过程中会对其身体产生一定的影响。所以很多家长都表示担心。

于是记者经过调研了解到目前全球前沿的多模态影像筛查设备, 对于众多肿瘤微小病灶的早期发现, 能起到很好预警作用的 PET/MR, 不仅比 PET/CT 拥有更强的查体功能, 更关键的一点在于对人体没有 X 线辐射, 正好弥补了 PET/CT 在儿童肿瘤检查上有辐射的不足。

全景医学影像作为一家专注于疑难病影像学诊断的专业机构, 自创建以来, 就一直着眼于肿瘤、神经以及儿童领域的影像学探索研究, 研究的学术团队曾参与各地科委、卫健委和国际自然科学基金委员会的课题研究, 其中早在今年美国核医学与分子影像年会文章征稿中, 全景医学影像梁江涛医生研究撰写的《PET/MR 与 PET/CT 在儿童肿瘤诊断中的初步比较研究》文章就获得了口头报告。

梁江涛医生的学术报告中重点分析了 50 例儿童恶性肿瘤患者, 在同日先后行全身 18F-FDG PET/CT 显像及 PET/MR 显像, 检查结束后对两种检查结果的相关数据进行了比较分析, 并比较了各指标诊断效能的差异。最后得出结论对于儿童恶性肿瘤, 临床分期诊断可以选择进行 PET/MR 扫描, 其图像信噪比更高、空间分辨率更高, 尤其是在软组织病灶比如肝脏、脑的病灶检出上可以提供更加优秀的诊断效能。

梁主任最后还指出儿童肿瘤治愈率和精准诊断有很重要的关系, 而且对安全性要求更高。一体化 PET/MR 中 18F-FDG 强大的摄取功能,PET 和 MR 的高效成像, 以及自身对人体的无电离辐射等优势, 对于儿童恶性肿瘤的诊断及分期意义重大。

作为国内较早经卫健委批准成立的第三方独立医学影像诊断中心, 该中心对于 PET/MR 的研究病例数已达上千例, 可以说不仅在儿童肿瘤诊断方面, 为其他疾病临床治疗和学术科研均提供了重要的参考数据, 未来, 相信在全景医学影像医疗人才不断研究与创新下, 将会探索出更多先进影像技术的应用, 为大众创造更大的价值。

 

*声明:本内容仅代表文章来源方观点,不代表本站立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。

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<![CDATA[PET/MR 助力精准筛查宫颈癌 守护女性生命健康]]> 2020-09-16 16:14:20.0 宫颈癌作为危害女性身心健康的主要癌症之一, 其发病率在全球范围内女性相关癌症中的排名仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌, 位居第四, 据悉在中国, 宫颈癌已经成为女性癌症死亡的第二大原因。通过研究宫颈癌发病率的年龄群体发现该病种年轻化趋势明显, 对此, 专家呼吁 25 岁以上女性, 每隔 3-5 年需要进行一次宫颈癌筛查, 而有条件的女性, 在有性生活经历后, 最好能够每年进行一次宫颈癌筛查, 早发现、早诊断、早治疗。

预防宫颈癌 疫苗与筛查并重

尽管宫颈癌严重威胁到女性健康, 但通过近年来相关医疗学者的反复研究发现, 宫颈癌前病变及宫颈癌发生发展的主要危险因素是 HPV 感染和高危 HPV 亚型持续感染。所以在明确病因的前提下, 用于预防宫颈癌的 HPV 疫苗应运而生。目前应用于临床的 HPV 疫苗主要分为 2 价、4 价、9 价, 不同类型的疫苗预防 HPV 病毒型别也有所不同。

通过接种疫苗来阻断 HPV 的感染, 的确是预防的一个重要方式, 但同时专家也强调宫颈癌的发生、发展是一个多因素作用、循序渐进的过程, 除了高危型 HPV 感染以外, 患者个人行为、遗传因素等也可能会导致宫颈癌的发生。所以在接种宫颈癌疫苗以外做好宫颈癌筛查也极其重要。

以往针对宫颈癌筛查临床上主要使用的方法有: 阴道镜 、宫颈细胞学检查、高危 HPV 感染检测等物理检查和实验室检查方法。近几年, 随着影像学技术的进步, 各种影像学检查为宫颈癌的诊疗和筛查也提供了重要的指导性依据, 记者了解到其中全球前沿的用于肿瘤筛查的设备——多模态 PET/MR, 可早期筛查出全身微小肿瘤病变和其他重大疾病。其中对于宫颈癌早期筛查方面优势也很明显。

宫颈癌筛查 PET/MR 价值亮点

那么 PET/MR 具体是如何发挥自己的价值的? 全景医学影像总部科研管理中心主任、PET/MR 医疗主任高欣博士曾在上海星尚频道的《X 诊所》栏目上做出了阐述: 每个病人在做 PET 磁共振检查之前, 影像检查医生会给患者注射一种显像剂, 这显像剂是用氟标记的葡萄糖, 也就是我们常说的 18F-FDG, 注入这个显像剂后, 如果是正常细胞它便可以在代谢过程代谢掉, 但是肿瘤细胞的话, 它就会滞留在这个细胞里边, 所以这个葡萄糖就会被这个 PET 磁共振机器检测出来。如果宫颈或者子宫里面发生了恶性病变, 它就会在这个图像上面凸显出来。

全景医学影像作为一家专注于疑难病诊断的影像诊断中心, 是较早引进 PET/MR 设备的医疗机构, 对 PET/MR 在宫颈癌筛查诊断的应用, 全景医学影像发现 PET/MR 可以观测到宫颈肿瘤的代谢改变, 有助于早期检出, 是宫颈癌疗效评估及治疗后随访的有力武器。

如之前全景医学就接待过这样一位中年女性, 她下腹部坠胀感 1 月。后来来全景医学影像做了 PET/MR 检查, 结果 PET/MR 扫描宫颈可见一类圆形软组织信号, 且 FDG 摄取增高, 最后病理诊断为宫颈鳞状细胞癌。

很多人对此提出疑问, 现在医学成像领域 PET/CT 对于肿瘤筛查诊断也有一定优势, 那是否可以用 PET/CT 来代替 PET/MR 呢, 全景医学影像表示, 宫颈癌组织与正常宫颈组织在 CT 图像的密度对比度较差, 而且 CT 无法清晰显示宫颈精细解剖结构, 且在鉴别子宫旁炎症反应或子宫旁浸润方面 PET/CT 仍存在一定困难, 所以综合研究显示 PET/MR 在宫颈癌分期的诊断中优势明显优于 PET/CT。

另外 PET/MR 中扩散加权成像的应用, 进一步提高了对早期病灶的诊断敏感度, 也增加了邻近组织肿瘤浸润的诊断敏感度。

此外宫颈癌在早期, 往往是无明显症状和体征的, 就算有症状也比较隐匿, 所以如果每年进行一次 PET/MR 健检, 那么就完全可以避免宫颈癌发现即是晚期的被动情况。同时如果能早期发现宫颈癌并及时治疗, 患者的生存率也会明显提高。

所以总的来说保护宫颈健康, 做好宫颈癌筛查是预防宫颈癌非常关键的一步, 作为广大女性朋友来说, 养成良好的生活习惯, 在不同阶段做好相应的防治举措, 接种疫苗的同时也做好定期筛查可为身体构筑双重保障。

 

*声明:本内容仅代表文章来源方观点,不代表本站立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。

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<![CDATA[你的科室是哪个味儿的月饼?]]> 2020-09-15 21:14:19.0 中秋节,科室给你发月饼了吗?


据说一个科室可以有一个代表月饼。
比如说呼吸科可以说是云腿月饼,
因为「集精华于一身,靠实力说话」呀!


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快来对照看看?还有免费抽奖拿月饼福利~

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礼盒有什么?▼

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3. 特制丁香花 logo 月饼 4 颗 —— 甜而不腻,在科室也能过节~

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这样一份颜值与实用必备的中秋礼盒,代表着医生们高端优雅又贴地气的过节风格~ 

尤其有「丁香园」加持,放在科室或发朋友圈,你都是那最亮眼的星~

自用或送礼,都是佳品。


药药在公司上架时拼命抢到了一些,全部拿出来给粉丝们抽奖!

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重点来了:参与方法

保存下方图片,在微信中扫码后,回复「555」

中秋礼盒_自定义px_2020-09-15-0.png


活动策划 | 药药

题图来源 | 站酷海洛


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<![CDATA[官方信|关于会员升级,我们来为您解释一下]]> 2020-09-14 19:35:49.0 shutterstock_1531440542.jpg

亲爱的用药助手用户:

我是药药,关于用药助手专业版要不要升级这件事,我们犹豫了很久。

首先,感谢屏幕前的你一直以来对用药助手的支持与厚爱。

用药助手自 2011 年上线以来,数据和功能不断完善的同时,也受到广大医生们喜爱。至今已有近 200 万中国医生成为了我们的忠实用户,一直陪伴我们成长。

认真脸.jpg

在说明书数量从 0 到 60000+ 的同时,我们新增了临床指南、药物总论、医学计算、医学检验、临床路径、感染用药等专业版会员独享功能。从接诊到医嘱,力求成为医生们一个最可靠的临床决策工具。


而随着数据和功能不断增加,产品开发与维护的成本也随之增加。为给广大医药工作者提供更好的临床决策查询服务,而不仅仅是药物说明书。我们做了这个艰难的决定 —— 升级。

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这次升级也就是大家看到的,在「专业版会员」之外,我们推出了一个新的会员 —— 「专业版 PLUS 会员」。

其中特有的「诊疗顾问」功能 —— 能为医生们提供临床所需的 4000+ 疾病诊疗决策参考,覆盖诊断、治疗、预后,是更适合中国医生临床实际的疾病库。

为了「诊疗顾问」上线,我们筹备了一年多的时间:招募近 100 人的专业的医学人员,邀请大牛,整合国内外优质的临床指南和医学期刊,生产出以「循证医学」为原则的超 4000 万字的疾病库。

再交到技术团队手上,连续半年加班加点,最终成功地带到大家面前。

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诊疗顾问功能举例

诊疗顾问功能举例.jpeg

这个功能在提供免费试用半年后,也收到了不少医生们肯定的反馈。

为了提高效率与数据完善度,我们的数据生产成本居高不下,最终只能心痛地结束试用,将它加入到「专业版 PLUS 会员」中,让需要它的医生们做出自己的支持与选择。

然后我们的业务团队,和领导软磨硬泡,争取到了首年 5 折的优惠价,148 元/年,比专业版 178 元/年更便宜 30 块!

而且开通后,之前专业版剩余的购买时长,可以免费升级成专业版 PLUS 时长。

抱大腿.jpg

药药满心欢喜地通知大家来抢福利,手把手教大家薅羊毛 + 开通 5 折年包 + 免费升级专业版剩余时长。

写攻略的人是我、发文章的人是我、当客服的人...还是我,药药这些天虽然加班加点,但内心还是幸福的。

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PLUS会员相关的详细解答

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不过让药药心痛的是,有小小的一部分用户,没有看药药写的教程和答疑,就过来责备:

「你们是资本家吗?升级就是为了圈钱?」

「我的专业版会员是不是不能用了?你赔」

「诊疗顾问以前可以看,现在为什么不可以?」

「我不小心手抖买了,为什么不让我退?」

这些问题的答案都是「否」,药药已经在所有推广文章里解释过了呀...

虽然药药既好气又好笑,还是耐心地给他们一遍遍解释问题。

我太难了.jpeg


所以今天药药还是准备借这个机会,再次认真地解释用户们最关心的几个问题。

请大家这次一定要,认真听一下~

爸爸.jpg


01「专业版PLUS会员」和「专业版会员」的区别是什么?

(一)功能对比严格意义上,我们的专业版 PLUS 仅仅新增了「诊疗顾问」功能,其他 13 项会员权益完全没有改变,且不久之后专业版会员会增加「感染用药」功能。

具体权限对比可见下图:

会员权益对比.jpg


(二)价格区别

专业版PLUS:连续包年 148 元/首年(5 折活动价,第二年恢复 248 元/年);

单次购买 288 元/年(首年 5 折更划算)专业版:连续包年 178 元/年;单次购买 198 元/年

注:原专业版会员权益保留,不受影响,用户可自由选择购买任一会员。由于后台数据还在调整,11.3 以前版本可正常使用原有「感染用药」数据,11.5 以后版本感染用药将整合进入「计算&量表」中,所有会员均可查看。感谢大家的支持与理解~


02 如何购买 5 折专业版 PLUS 会员?

(一)安卓用户开通方法:

将你手中的用药助手 APP 更新至 11.4.1 版本后可享受「 5 折续费 + 免费升级」福利,详情可前往用药助手 APP 11.4.1 查看。

5折安卓购买流程.png
(二)IOS 用户开通方法:  将你手中的用药助手 APP 更新至 11.4 版本后可享受「 首月免费 + 5 折续费 + 免费升级」福利,详情前往用药助手 APP 11.4 查看。

5折IOS购买流程.png

 注意:IOS 由于苹果限制,必须先购买连续包月(首月免费)项目后 -> 再切换到连续包年(首年 5 折)项目。包年 148 的价格将在下个月扣款,扣款完成后,原会员时长一并升级。切勿在中途取消自动续订,否则扣款失败后无法参与活动。

03为什么有些华为手机更新了 11.4 之后,无法查询数据?

原因:概率较小的问题 — 部分华为手机会存在数据包加载失败,导致无法查询药品说明书等数据的情况。解决方案:技术小哥已经连夜修复了 bug,请更新到 11.4.1 版本,则不会再出现此类问题。


04 为什么IOS购买专业版 PLUS 看不到包年 5 折?

原因:概率较小的问题 — 部分 IOS 手机会存在苹果服务器连接超时问题,导致价格无法刷新的情况。解决方案:可尝试点击页面底部「恢复购买」重连苹果服务器,等待几分钟后如果发现还是没有刷新,请将 APP 更新到 11.4.1 版本,并检查 IOS 系统在 12.2 之上,则不会再出现此类问题。


05 同时开通了专业版、专业版PLUS,会员时长如何计算?

若用户同时开通了两种或两种以上会员服务,会员时长消耗的优先级规则为:专业版PLUS 高于专业版;低优先级服务期限将从高优先级服务期限到期后开始计算。

***活动期间内,专业版会员可按活动页面内标准支付一定费用升级为专业版PLUS;非活动期间,专业版不可升级为专业版PLUS。专业版PLUS上线推广期内(2020 年 8 月 17 日 ~ 2020 年 11 月 30 日),用户购买「一年专业版PLUS会员时长」,2020 年 8 月 17 日之前开通的专业版会员剩余时长可直接免费升级为「专业版PLUS」。

06 付费会员时长可以叠加吗?

有效时长怎么计算?单一会员时长可以叠加;若购买时会员未到期,有效期会在现有的基础上延长。不同等级会员的时长不可叠加,但可以顺延。如:您有1年专业版PLUS会员,1年专业版会员,则您的会员时长一直到2年后才过期。


07 使用 APP 遇到问题可以去哪里反馈?

用药助手 APP 内有「意见反馈」-「帮助中心」渠道,在设置页面可找到并提交问题,我们会在 24h 内一对一回复。(因为药药真的忙不过来了)

将你的宝贵意见提交,共享给全国医生,帮助我们做一个更好用的临床决策工具。

最后,再次感谢大家的支持与厚爱。关于「安全用药」这件事,我们一直在努力。

辛苦就辛苦.png

您的支持,就是我们加班加点,不断前进的动力!

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累哭的药药 致上

2020.9.16

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<![CDATA[9 月首批公立医院秋招岗位:提供编制,部分不限学历]]> 2020-09-11 19:56:36.0 本周丁香人才汇总了全国 25 省市最新招聘岗位,点击医院名称即可投递心仪岗位,点击地区入口即可查看在招单位。

☆可以先点击这里新建简历,开启找工作第一步!

点击医院名称,即可投递☟☟☟

◆上海(点击下方医院名称查看详情)

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院崇明分院上海市崇明区东平镇社区卫生服务中心上海市徐汇区中心医院上海市第一妇婴保健院上海市第六人民医院上海市徐汇区虹梅街道社区卫生服务中心上海交通大学医学院附属瑞金医院北院

>>点我查看上海最新招聘单位

◆北京(点击下方医院名称查看详情)

北京市隆福医院北京航空航天大学医院解放军总医院第七医学中心北京市中关村医院(北京市海淀区老年康复医院)北京市朝阳区望京社区卫生服务中心北京市丰台区马家堡社区卫生服务中心北京中能建医院

>>点我查看北京最新招聘岗位

◆四川(点击下方医院名称查看详情)

四川省彭州市中西医结合医院四川大学望江医院资阳市人民医院成都肛肠专科医院南充市中心医院四川省第二中医医院三六三医院

>>点我查看四川最新招聘岗位

◆安徽(点击下方医院名称查看详情)

合肥离子医学中心

>>点我查看安徽最新招聘岗位

◆山东(点击下方医院名称查看详情)

高青县人民医院山东省日照市人民医院青岛大学附属医院德州市人民医院平度市人民医院山东省宁津县人民医院

>>点我查看山东最新招聘岗位

◆广东(点击下方医院名称查看详情)

南方医科大学第三附属医院东莞市望牛墩医院东莞市麻涌镇社区卫生服务中心珠海市妇幼保健院(珠海市妇女儿童医院)开平市第二人民医院佛山市第一人民医院禅城医院武警广东省总队医院

>>点我查看广东最新招聘岗位

◆广西(点击下方医院名称查看详情)

北流市妇幼保健院前海人寿广西医院【面试直通车】灵川县妇幼保健院桂林市中医医院恭城分院

>>点我查看广西最新招聘岗位

◆江苏(点击下方医院名称查看详情)

无锡市惠山区钱桥街道社区卫生服务中心南京市高淳区固城中心卫生院淮安市第三人民医院泰兴经济开发区医院无锡市惠山区中医医院无锡市惠山区洛社镇杨市卫生院丹阳市第三人民医院

>>点我查看江苏最新招聘岗位

◆河南(点击下方医院名称查看详情)

新乡市第二人民医院焦作市第三人民医院平顶山市第五人民医院郏县第二人民医院开封市第三人民医院(开封市祥符区第一人民医院)河南省生殖健康科学技术研究院(河南省生殖妇产医院)

>>点我查看河南最新招聘岗位

◆浙江(点击下方医院名称查看详情)

绍兴文理学院附属医院宁波市第一医院嵊泗县人民医院宁波市镇海区炼化医院永康医院浙江萧山老年医院杭州市萧山区第三人民医院

>>点我查看浙江最新招聘岗位

◆湖北(点击下方医院名称查看详情)

孝感市妇幼保健院武汉市第五医院武汉市中医医院国药葛洲坝中心医院十堰市铁锋医院

>>点我查看湖北最新招聘岗位

◆福建(点击下方医院名称查看详情)

漳州市第三医院中国人民解放军联勤保障部队第909医院

>>点我查看福建最新招聘岗位

◆贵州(点击下方医院名称查看详情)

贵州省人民医院

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 >>点我查看重庆最新招聘岗位

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<![CDATA[河南省人民医院多学科团队密切配合骶尾部巨大畸胎瘤完整切除手术]]> 2020-09-11 18:04:19.0 宝宝出生第一天就面临迫在眉睫的危机!刚出生时的照片记录下了触目惊心的一幕:

体重仅 3.1 公斤的新生儿,却长着一个重达 1 公斤左右的巨型肿瘤!

肿瘤长在小婴儿的骶尾部,整个小屁股已完全看不出应有的形状,面目狰狞的巨型瘤体像一座「大山」,紧紧压迫着他。

9 月 9 日上午,省医小儿外科、产科、NICU、麻醉与围术期医学科、超声科、手术部等多学科团队密切配合,为出生一天的新生儿成功实施了骶尾部巨大畸胎瘤完整切除手术。

出生仅一天,瘤体重量竟然占到总体重的 1/3,罕见情况的背后是巨大的手术风险。

其实,从宝宝出生的第一刻起,一场生死营救就已经展开……

01 紧急转诊 连夜探查

9 月 7 日,一名高危产妇从驻马店当地医院紧急转至河南省人民医院。

孕 36 周,30 岁的产妇遭遇了突如其来的恐惧和担忧。

在当地医院最近一次的产检中,发现了令人不安的异常情况:

  • 医生怀疑胎儿可能存在肠管外翻,而且结合各项检查判断,病情已相当严重。
  • 在当地医院的协调和帮助下,产妇立刻连夜赶往河南省人民医院进一步诊断。

当夜在省医急诊科,产妇的情况引起了医务人员的高度警惕:

  • 产妇常年患高血压、眼底病变、肌酐高、蛋白尿、产检异常……
  • 一切指征表明,在宝宝即将出生的关键时刻,如不能在最短时间内准确诊断病因,很可能威胁到胎儿和母亲的生命安全。

超声科主任医师王睿丽顾不上工作一天的疲惫,连夜对产妇进行了细致入微的产前超声检查。

影像检查结果显示胎儿所患的并非肠管外翻,而是巨型畸胎瘤。

02 关键时刻 多学科团队显身手

出生仅仅一天的婴儿,身体将近 1/3 被巨型畸胎瘤占据,一场严峻考验横亘在医务人员面前: 

  • 一方面

婴儿长出如此巨大的畸胎瘤,既罕见又凶险,如不及时手术,巨型畸胎瘤随时可能破溃、感染,危及生命。手术刻不容缓。

  • 另一方面

孩子太小、瘤体太大,且瘤体血供相当丰富,已经严重压迫婴儿直肠,手术剥离和切除的难度很高,容不得半点闪失。

越是艰险,越是多学科专家团队迎难而上、彰显实力的时候。

多学科团队快速响应,经过周密高效的产前会诊和手术方案讨论——9 月 9 日上午,通过剖宫产降生的宝宝在经过 NICU 的密切观察和治疗后,如期进入手术室。

小儿外科、产科、NICU、麻醉与围术期医学科、超声科、手术部等组成的多学科团队专家早已严阵以待。

多学科团队充分发挥各自专业优势——精准实施麻醉、建立液体通路、完善气道通路、严密监测各项指标变化,将手术中随时可能出现的出血危险、直肠损伤等危险因素一一化解。

伴随着多学科专家紧张有序的操作,手术的每一个步骤像精巧设计的齿轮一样,丝丝入扣、精密运转。

小儿外科主任医师张书峰、副主任医师王晓晖、主治医师高建,产科主任武海英、副主任医师王莉、主治医师祝参、丁楠,超声科主任医师王睿丽,儿科副主任、NICU 亚专科主任张家洁,副主任医师王丹丹,麻醉科副主任医师周军、主治医师郭高峰,手术室护理团队刘宁护士长、巡回护士李冠珠等团队成员通力协作。

在所有人的共同努力下,一步步精准完成了患儿骶尾部巨大畸胎瘤切除,并成功重建骶尾部。

目前,宝宝各项生命体征稳定向好。

副主任医师王晓晖提醒:「 应对畸胎瘤,产前检查是极为重要的预防手段,尤其是高龄产妇、患有基础性疾病的产妇更要重视产检。

而且,产检一定要严格按照规定的时间节点和步骤进行,早发现、早治疗,才能最大限度预防疾病,保护妈妈和孩子的健康。」​

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<![CDATA[如何快速查询国内外上市药品说明书?|活动开奖]]> 2020-09-10 18:54:06.0 APP封面.png

临床工作中,偶尔需要对照某些国外上市药品的说明书做参考,比如适应症、用法用量等。药药帮你整理了一些,一起看看吧。

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PC 查询推荐

1. 美国

美国药品监督管理局(FDA):http://www.fda.gov/

注意:


  • 直接在首页 SEARCH 搜索药品英文名(通用名),可搜集到更多更全的资料。

  • FDA网站上公布的资料基本都是概括性的东西,有用的东西不多。

  • 确认是在美国上市的药品才有可能在此查到相关信息。


其他推荐网址:


DAILYMED:http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm

美国国立医学图书馆提供的公共服务的网站,向大众提供标准、全面、最新的药品标签和药品包装查找和下载资源。


Rxlist:https://www.rxlist.com/script/main/hp.asp

网上处方药物索引,是美国的一个处方药物查询网站,还有Top200(美国处方药市场每年度前200个高频使用药)、网上商店等。



2. 欧洲


欧洲药品管理局(EMEA):https://www.ema.europa.eu/en


注意:


  • 直接在首页SEARCH搜索药品英文名(通用名)或商品名,可搜集到更多更全的资料。

  • EMEA网站上公布的资料信息比较全面。

  • 确认是在欧盟上市的药品才有可能在此查到相关信息。



其他推荐网址:


EMC:https://www.medicines.org.uk/emc/



3. 日本


日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构(PMDA):http://www.pmda.go.jp/


注意:

日本的有些药品即使到厂家查也不能查到很全的信息。

到厂家网站查询是该药品的制剂名称很重要,


其他推荐网址:


JPMA:http://www.jpma.or.jp/english/index.html



4. 中国


中国医药信息网(CPI):http://cpi.ac.cn/publish/default/

国家药品监督管理局(NMPA):http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2042/


其他推荐:


用药助手:http://drugs.dxy.cn/

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移动端「最佳推荐」


通过以上网址进行药品信息查询,PC 上操作性更强,但大多需要查询药品信息的时候,你身边只有一台手机,去网页查询很不方便,怎么办?

丁香园旗下专业药品查询工具 —— 用药助手 App,收录 6 万+国内外上市药品说明书,且保持每日更新,为医药工作者提供专业、全面、及时的药品信息查询。

同时「药物总论」中提供各类药品的国内外不同人群用法用量对比,展示更直观,使用更方便!

为了不断完善说明书,争取把药品覆盖率做到 90% 以上,我们诚邀了全国医生朋友加入「用药助手说明书」小分队:

上传说明书赢丁当,1 份 = 20 丁当,且活动期间,上传榜名列前茅的用户有实物大奖。

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上次开奖的真实记录!上次活动我们邀请了 200 位临床医生/药师加入「说明书搜查小分队」,大家也不负众望,群里不少朋友上传量 > 10 篇,勇夺奖励!
活动真实有效,第二波活动结束(8.19 - 9.4)后,我们也要公布获奖名单啦:

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以上朋友不仅可以收获 20 丁当/份的奖励,在丁当商城里随便花~
而且,排名第 1-5 名用户,可获得丁香园 20 周年限量版 T 恤一件!
排名第 1 的医生朋友以一人之力,贡献了 56 篇,因此获得额外奖励:丁香健康日历 1 本 + 用药助手专业版 PLUS 会员 1 个月。

领奖方式:添加药药微信(dxy_drugs)核实身份并提供收货地址,奖品将在一周后发出。

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加入我们,帮助全国医生

如果每个医生都有机会上传自己能接触到的说明书,得到奖励的同时还能资源共享,「查无此药」的情况就能少很多。

其实,我们的 APP 里早已开启了「征集说明书」渠道!我们将缺失的头部药品必备说明书、最新药品说明书都放在这个渠道,邀请屏幕前的你,加入到为全国医生共建最新数据平台上来。

打开用药助手 APP,进入「我的」页面,点击「上传说明书,赚奖励」,搜索你手边说明书,认领后并上传高清说明书图片(高清!高清!高清!)以方便审核,审核通过后就能获得 20 丁当啦!认领的越多,赚的越多!

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操作流程示意:

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丰厚奖励等你来

每人可认领多篇说明书,在规定时间内上传并审核后,可获得 20 丁当/篇的奖励,上不封顶。

领取丁当后能做什么?

换取用药助手专业版、购买丁香周边、购买经典专业书籍... 好物统统给你带走!



福利不止如此!

2020-09-05~2020-09-25 期间,认领并上传说明书后通过审核数量最多的前 5 名用户,可获得丁香园 20 周年限量版 T 恤一件!

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说明:

  • 参与计数的「审核通过的说明书」必须为 2020-09-05~2020-09-25 期间上传的;

  • 由于活动时间稍长(3 周),最终获奖名单将于 2020-09-28 日公布。

  • 我们诚邀医生、药师朋友们加入「说明书搜查小分队」!第一时间掌握最新说明书需求,瓜分大奖。


    小分队专属福利:定期为审核通过数量较多者发放奖品(实物奖 / VIP)

    加入小分队,只有一个小小的要求:日常接触的药品种类多,能方便地获取说明书资源。



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    从此,我们小分队让「查无此药」变得「不可能」!


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<![CDATA[高热惊厥,用地西泮肌注,错在哪?| 热搜药解读]]> 2020-09-10 18:39:17.0 APP热搜药解读_自定义px_2020-09-10-0.png

高热惊厥是儿科常见的急症,当高热惊厥发作时,达到 5 分钟时,需要应用止惊药物。

地西泮,是常见的止惊药物。
我们来看这张处方,在地西泮的使用中,有没有什么问题呢?
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这张处方最大的问题,就是把地西泮用来肌注。

地西泮为何不能肌注?

主要原因是地西泮制剂中含有苯甲醇。

在地西泮的药品说明书中明确写道:「本品含苯甲醇,禁止用于儿童肌肉注射」。

关于苯甲醇

《中国药典》将其归类为「局麻药、消毒反腐药」。也就是说苯甲醇作为药用辅料的一种,在注射剂当中有减少注射部位疼痛、防止药物变质的作用。

反复肌肉注射苯甲醇,可能引起臀肌挛缩症,曾经有报道:湖北鹤峰 311 名孩童因注射苯甲醇成蛙脚。

国家在 2005 年就出台《关于加强苯甲醇注射液管理的通知》,对含有苯甲醇成分的药品加强管理。

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除了地西泮注射液,常见的黄体酮注射液、地塞米松磷酸钠注射液、复方倍氯米松注射液等,也可能含有苯甲醇成分。在临床中,应留意药品说明书,谨慎使用。

地西泮使用还有哪些注意事项?为了给医生提供科室常用的全面的药品信息,我们打造了药品热搜榜,将 APP 内热搜词常用剂型的信息整理成锦囊,方便临床随走随记。

▼ 药品热搜榜

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前几周,我们对热搜 Top5 的「布洛芬」、「奥美拉唑」、「左氧氟沙星」、「地塞米松」、「葡萄糖酸钙」进行了解读:


今天继续带着大家,对「地西泮注射液」进行查漏补缺,搞定临床常见难题。


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一图掌握常用知识

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不可忽视的安全用药

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规范妊娠、哺乳分级等详细信息,可在用药助手 APP 上查看详情。


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有理可依的临床指南

>>《2015 JSCN指南:热性惊厥的管理》

>>《2016 AES循证指南:儿童和成人惊厥性癫痫持续状态的治疗》

以上指南详情,点击可免费查看。

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临床实践的用药经验

以下为医生们高收藏的「地西泮」相关用药经验,点击文字即可查看。

>>地西泮在妇产科的 5 大应用?90% 的医生答不上来

>>安定针:肌注还是静注?很多医务人员还不清楚!

>>安定针能否肌注?你之前的医嘱可能错了

>>安定静推要不要稀释,速度如何控制?


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<![CDATA[【官方答疑】购买 PLUS 会员的问题,这里有答案!]]> 2020-09-10 12:05:00.0 【目录】

一、「专业版 PLUS 会员」和「专业版会员」的区别是什么?

二、如何购买 5 折专业版 PLUS 会员?

三、为什么有些华为手机更新了 11.4 之后,无法查询数据?

四、为什么 IOS 购买专业版 PLUS 看不到包年 5 折?

五、同时开通了专业版、专业版 PLUS,会员时长如何计算?

六、付费会员时长可以叠加吗?有效时长怎么计算?

七、使用 APP 遇到问题可以去哪里反馈?


【正文内容】

一、「专业版 PLUS 会员」和「专业版会员」的区别是什么?

(一)功能对比

专业版 PLUS 新增的「诊疗顾问」功能,包含 4000+ 疾病的诊疗决策参考,覆盖诊断、治疗、预后等全程临床决策。

遇到难题,找指南问同行需要 1 天,找顾问只需 1 分钟。

别让患者因换了 3 次治疗方案而崩溃,「诊疗顾问」陪你走一段高效的临床路径,我们立志做更适合中国医生临床实际的好帮手~

具体权限对比可见下图:

会员权益对比.jpg

注:该功能曾经是限时免费试用功能(所有用户可看),直到数据完善后,我们的数据生产成本太高,才划分为「专业版PLUS」会员功能。


(二)价格区别

专业版 PLUS:连续包年 148 元/首年(5 折活动价,第二年恢复 248 元/年);单次购买 288 元/年

专业版:连续包年 178 元/年;单次购买 198 元/年

注:原专业版会员权益保留,不受影响,用户可自由选择购买任一会员。由于后台数据还在调整,11.3 以前版本可正常使用原有「感染用药」数据,11.5 以后版本感染用药将整合进入「计算 & 量表」中,所有会员均可查看。感谢大家的支持与理解~


二、如何购买 5 折专业版 PLUS 会员?

(一)安卓用户开通方法:
将你手中的用药助手 APP 更新至 11.4.1 版本后可享受「5 折续费 + 免费升级」福利,详情可前往会员中心查看。
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(二)IOS 用户开通方法:

将你手中的用药助手 APP 更新至 11.4.1 版本,且IOS系统必须在12.2版本以上,可享受「首月免费 + 5 折续费 + 免费升级」福利,详情前往会员中心查看。 

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注意:IOS 由于苹果限制,必须先购买连续包月(首月免费)项目后 -> 再切换到连续包年(首年 5 折)项目。包年 148 的价格将在下个月扣款,扣款完成后,原会员时长一并升级。切勿在中途取消自动续订,否则扣款失败后无法参与活动。


三、为什么有些华为手机更新了 11.4 之后,无法查询数据?

原因:概率较小的问题 — 部分华为手机会存在数据包加载失败,导致无法查询药品说明书等数据的情况。

解决方案:技术小哥已经连夜修复了 bug,请更新到 11.4.1 版本,则不会再出现此类问题。


四、为什么 IOS 购买专业版 PLUS 看不到包年 5 折?

原因:概率较小的问题 — 部分 IOS 手机会存在苹果服务器连接超时问题,导致价格无法刷新的情况。

解决方案:可尝试点击页面底部「恢复购买」重连苹果服务器,等待几分钟后如果发现还是没有刷新,请把APP更新到 11.4.1 版本,且确认您的IOS系统版本在 12.2 以上,则不会再出现此类问题。


五、同时开通了专业版、专业版 PLUS,会员时长如何计算?

若用户同时开通了两种或两种以上会员服务,会员时长消耗的优先级规则为:专业版 PLUS 高于专业版;低优先级服务期限将从高优先级服务期限到期后开始计算。

*** 活动期间内,专业版会员可按活动页面内标准支付一定费用升级为专业版 PLUS;非活动期间,专业版不可升级为专业版 PLUS。专业版 PLUS 上线推广期内(2020 年 8 月 17 日 ~ 2020 年 11 月 30 日),用户购买「一年专业版 PLUS 会员时长」,2020 年 8 月 17 日之前开通的专业版会员剩余时长可直接免费升级为「专业版 PLUS」。


六、付费会员时长可以叠加吗?有效时长怎么计算?

单一会员时长可以叠加;若购买时会员未到期,有效期会在现有的基础上延长。

不同等级会员的时长不可叠加。


七、使用 APP 遇到问题可以去哪里反馈?

用药助手 APP 内有「意见反馈」-「帮助中心」渠道,在设置页面可找到并提交问题,我们会在 24 h 内一对一回复。

将你的宝贵意见提交,共享给全国医生,帮助我们做一个更好用的临床决策工具。


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<![CDATA[姑息性镇静:能否成为癌痛患者临终前「最后的净土」?]]> 2020-09-09 17:00:02.0 美国麻省总院的 Rosenberg 医师近期在 NEJM 上发表了一份病例,讨论肺癌转移导致顽固性疼痛的治疗,以及涉及其中的伦理和道德等方面的思考。

病例介绍

患者,女,44 岁,诊断为转移性非小细胞肺癌 IV 期,因难治性疼痛到麻省总院门诊癌症中心就诊。

患者 1 年开始出现右肩和肩胛骨疼痛,然后出现咳嗽和间断咯血。在某医院进行胸片检查提示为肺炎,给予抗生素治疗,但疼痛和胸片异常并无明显改善。

9 个月前胸部 CT 显示右上肺前段一形状不规则肿块,大小 3.5×3.7×5.0 cm ,同时右胸多个胸膜结节(大部分直径<1 cm)、右肺门和纵膈淋巴结肿大(淋巴结直径 ≤ 12 mm)。PET-CT 显示 5、6 胸椎有二处性质不明损害。行支气管镜检和纵膈镜检及活检。

气管前淋巴结活检显示多个淋巴结癌症转移(图 1A-1D),肿瘤细胞团块状生长伴有少量和不完全腺体形成,符合低分化腺癌表现。免疫组化显示 TTF1 阳性,符合肺腺癌。

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图 1. 气管前淋巴结病理活检示转移

患者不吸烟,对肿瘤组织进行了 EGFR 突变遗传学检查,19 外显子存在 15 bp 缺失。外显子 19 框架飘移性缺失突变对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂敏感。

患者 7 个月前开始厄洛替尼 150 mg/日治疗,疼痛迅速缓解。

厄洛替尼治疗 3 个月时胸部 CT 显示肺结节数量和大小减少,但有 8 个新出现的溶骨和成骨混合性的椎体损害。继续厄洛替尼治疗,同时加入唑来磷酸治疗。

2 个月前患者右肩疼痛加重。18 天前的肺 CT 显示右肺上叶肿瘤增大并出现胸腔积液。医师建议停用厄洛替尼,开始标准化疗。厄洛替尼停用 12 天后患者到麻省总院门诊癌症中心就诊,咨询厄洛替尼耐药肺癌的治疗。

患者自述疼痛象刀扎一样难以忍受,量表评分(0-10,10 分表示最严重的疼痛)「达到 15」,而且停用厄洛替尼后疼痛加重。疼痛自右下前胸一直延伸至整个右后胸壁,呼吸和躺下时加重,只能半卧位睡眠休息。规律服用扑热息痛、氢可酮和布洛芬疼痛减轻至 6 分,其它鸦片类止痛药无效,且常常疼痛加剧。

该患既往曾接受过妇科和膀胱手术,无过敏史,与丈夫和十几岁的孩子一起生活,做过办公室工作。不经常饮酒,从不吸烟或使用非法药物。无肺癌家族史。

检查中,患者因疼痛落泪蜷缩成一团 ,抱着枕头试图缓解疼痛。血压 142/80 mm Hg,脉搏 76 次/分,体温 36.2℃,呼吸 16 次/分。呼吸音减弱,右下肺叩诊浊音,右胸脊椎旁和后胸壁局部压痛,触诊不诱导产生最为困扰患者的疼痛。其它检查正常。

谷丙转氨酶 59 U/L,谷草转氨酶 33 U/L。血常规、电解质、血糖、碱性磷酸酶、总胆红素、总蛋白、白蛋白、球蛋白、血钙、凝血功能以及肾功能皆正常。次日进一步调整了姑息治疗,尽管完善了止痛治疗方案,但患者疼痛仍持续存在。

2 天后再次行胸部、腹部和盆腔增强 CT 检查(图 2A)示右上肺不规则增强影和大量胸膜渗出伴有胸膜结节。胸椎增强 MRI(图 2B)示胸椎多个强化损害(直径 ≤ 1.1 cm),改变符合骨转移。

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图 2.  A:胸部增强 CT 轴位像显示右上肺肿块;B:增强 MRI 显示 T1 和 T10 的强化损害;C:胸部增强 CT 显示右上肺肿块、胸腔积液和胸膜结节减少;D、E:胸部增强 CT 显示右上肺肿块、胸腔积液和新发肺结节影;F:胸部增强 CT 显示纵膈淋巴结增大;G:腹部增强 CT 显示肝转移;H:增强 MRI 显示全部胸椎多发损害

患者在初次就诊麻省总院门诊后 8 天因严重疼痛入院,再次开始厄洛替尼 150 mg/日治疗。

治疗讨论

停用 EGFR 抑制剂后出现肿瘤暴发

该患初起接受了厄洛替尼治疗。多项研究证实 EGFR 突变患者一线 EGFR 抑制治疗较一线化疗的疾病控制时间更长,生活质量也更好。通常 EGFR 抑制剂在疾病出现耐药前可有效控制疾病 1-2 年,而且即便存在影像学疾病进展,大部分肿瘤负荷仍处于 EGFR 抑制剂的有效抑制中。

停药可促进肿瘤暴发,25% 患者需住院治疗甚至死亡。

该患者在停用厄洛替尼后出现肿瘤暴发,因疼痛危象而住院。目前推荐疾病进展后仍考虑继续应用 EGFR 抑制剂,以避免本病例中发生的肿瘤暴发情况。

患者第一次入院期间行胸穿排胸腔积液,拟缓解呼吸困难、获取肿瘤细胞做遗传学分析。但只排出少量胸水且胸穿加重了疼痛。胸水脱落细胞检查与肺腺癌一致。EGFR 测序显示除 19 外显子缺失突变,在外显子 20 出现 EGFR T790M 突变,该突变导致肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂耐药。

耐药癌症相关疼痛的治疗

该患者处于疾病终末期,由于疼痛的折磨,机体功能状态很差,无法耐受进一步化疗,且大多数止痛药不但不能缓解疼痛,还会使疼痛加剧。

一般来说,WHO 的阶梯法治疗癌症相关疼痛有效,它推荐非阿片类药物治疗轻度疼痛,阿片类药物治疗中重度疼痛。但有 12%-14% 的患者疼痛控制不佳。阿片类药物拮抗的癌痛患者,治疗选择包括阿片轮换、优化非阿片类止痛药和干预治疗。

该患者已尝试多种阿片类药物,除了氢可酮,其余药物全部无效且加重疼痛,痛力克(Ketorolac)是唯一有效的非阿片类止痛药。应当考虑癌痛的病因治疗,放疗科医师发现患者疼痛的位置和本质与解剖损害并不相关,若是与解剖损害相关放疗可能有效。

对于全身止痛药治疗无效的癌症相关疼痛,WHO 阶梯止痛治疗提出第四步治疗——干预治疗。

有数据显示干预治疗如神经毁损阻滞和作用于神经轴索传导的药物可能改善疼痛,与全身阿片药物治疗相比副作用较小。干预治疗应尽早开始,而不应只在难治性疼痛时使用。

由于患者对全身阿片药物治疗无反应,遂开始试行鞘内给药治疗疼痛,包括阿片和其它止痛药在内的药物直接进入鞘内间隙。由于鞘内脊髓后角里有阿片受体,小剂量药物就可有显著的止痛作用,且副作用小于全身阿片治疗。

患者第一次住院期间,临时经皮穿刺置管,鞘内输入药物并产生了止痛作用,其通过手术植入长期鞘内给药系统,患者出院。几周后疼痛再次加重入院,接受培美曲塞、卡铂和厄洛替尼治疗,并调整了鞘内止痛药物泵治疗,几天后疼痛缓解出院。这次疼痛有效控制了几个月,能与家人进行有质量的生活。

后患者因肿瘤转移至右侧股骨导致疼痛在另一家医院进行了放疗,放疗加重了患者疲劳感,疼痛未缓解。经过对鞘内止痛药物泵剂量调整后疼痛再减轻。最终化疗相关疲劳加重,治疗方案再次缩减,只余厄洛替尼。

在初次就诊麻省总院门诊的 3 个月后,胸部增强 CT(图 2C)显示右上肺肿块缩小、胸腔积液减少、胸膜结节减少,符合胸膜转移减少表现;初次就诊后 12 个月,右胸和右肩疼痛再次出现,胸部增强 CT 显示右上肺肿块增大,右侧胸腔渗出增多(图 2D),同时有新发肺结节(图 2E),符合疾病进展表现。

初起就诊后 18 个月,胸部、腹部和盆腔增强 CT 显示右上肺肿块持续增大,并有新出现的肺结节和纵膈淋巴结增大(图 2F)。腹部冠状位呈像显示(图 2 G)新发的不均匀强化的肝转移。胸椎 MRI(图 2 H)显示整个胸椎多处增强损害,符合骨转移进展。

再次加入培美曲塞治疗,同以往治疗相比,止痛获益为中等,患者产生了严重的疲劳感。患者拒绝行进一步化疗或临床试验,只想在家中与家人共度时光,所以患者最终进入了家庭治疗。

然而患者很快因右胸和后背部疼痛加重而再次入院。医师推荐放疗,但患者因惧怕放疗副作用和既往放疗疗效不佳而拒绝,并希望留在家里。经调整止痛方案后离院回家,但几周后因疼痛危机入院。患者自述严重的颈部疼痛、后背疼痛、头痛、不能保持头部直立、右脸麻木感、四肢无力且只能卧床。

鞘内止痛药物泵剂量调整后疼痛加重。治疗小组认为患者存在脑转移、多个节段脊髓压迫,进入了死亡前状态。

患者存在 2 个关键问题:为何疼痛对常规治疗反应差?为何阿片治疗会加重疼痛?

对于难治性癌症相关疼痛,要排除非生理性因素导致的疼痛,如生活磨难、抑郁、成瘾和心理获益。

在近 2 年的治疗中,治疗小组一直与患者公开讨论其病情预后并为死亡做准备。治疗小组一致认为患者不存在生活磨难和抑郁导致的疼痛,患者疼痛程度与肿瘤负荷相关,不支持非生理性原因导致疼痛。

讨论生理性原因导致患者难治性且反常的疼痛时,首先要注意阿片诱导的痛觉过敏。

阿片诱导的痛觉过敏是一种特殊现象,当患者暴露于阿片时,对疼痛刺激更敏感、疼痛感增加,就如该患者所表现的。造成上述现象的风险因素是长期暴露于高剂量的全身阿片治疗。报告显示阿片诱导的痛觉过敏也可在从未接受过阿片治疗或是接受鞘内止痛治疗的患者中出现。N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)受体活化可能是造成痛觉过敏的原因。

患者有高剂量阿片暴露史,使用阿片药物时疼痛加重现象,让人高度怀疑存在阿片诱导的痛觉过敏。患者 使用 NMDA 拮抗剂治疗(氯胺酮和美沙酮)治疗无效,阿片诱导的痛觉过敏只是一个临床诊断,在该病例中是够能发挥作用无法确认。

曾尝试对该患进行过多种止痛药物治疗,要么不能产生大的获益,要么患者难以耐受。因为担心患者终有一天可能出现无法控制的疼痛,多学科小组曾讨论过姑息性镇静治疗以减轻患者终末状态时难以控制的疼痛。

姑息性镇静治疗生命终末期患者的难治性疼痛

治疗小组多次与患者交流生活目的和意义。患者有宗教信仰,是一名很乐于付出的母亲,她不相信上帝让她痛苦,认为自己的痛苦可能有着更深远的意义。她曾经希望在家中结束生命,但后来意识到这对家人来说非常痛苦。

她最担心 2 件事情,其一是死于可怕的疼痛中,其二是她的孩子会因她的病痛而失去信仰。在过去的日子里她一直为最终的死亡做着准备,尽管她一直渴望有更多的时间照顾她的家庭,渴望有更多没有疼痛的时间。

姑息性镇静治疗是一种干预措施,通过连续输入镇静药物减轻生命终末期患者的难治性疼痛。大多数即将死亡患者的疼痛都可以通过高水平姑息治疗得到控制,偶尔有患者症状不能控制,这时就要考虑姑息性镇静治疗。医师们和患者讨论过该治疗方法,患者很高兴还有方法可以缓解无法承受的疼痛。

患者最后一次入院时痛力克、糖皮质激素、氢可酮和鞘内止痛治疗均无效,疼痛让她无法入睡、吃饭、饮水,甚至安静地躺一会也成为奢侈。只有使用劳拉西泮患者进入深度睡眠时疼痛才有缓解。但当药物作用逐渐消失后,患者会再次陷入巨大的痛苦中。

患者要求启动姑息性镇静治疗。患者曾表示过理解并接受这种治疗选择,这种选择不是一时冲动。患者知道姑息性镇静治疗的后果并拒绝肠外营养和水化。在进入正式治疗前,她请求医师在其不在场的情况下与其家属公开交待她要进行的治疗。

姑息治疗小组、伦理小组和护理小组与患者的丈夫、孩子、兄弟姐妹、父母和牧师进行了交流,向患者亲属解释了什么是姑息性镇静治疗以及它可能产生的后果,并回答患者家属的提问。

其中一个问题是:可否在对患者实行一段时间镇静治疗后再停止治疗?答案是停用镇静治疗后患者一旦清醒,没有可以控制疼痛的方法。患者家属最后达成一致:因为患者承受着巨大的痛苦,他们希望通过可能的努力帮助患者尽量过得舒服一些。

与家属会面后所有治疗小组又进行了单独讨论,讨论了治疗的困难,强调任何人无法忍受姑息性镇静治疗时都有权利退出治疗。在目击患者的痛苦后,每个治疗小组成员都表示愿意进行姑息性镇静治疗。治疗目标是尽可能使用最低剂量药物缓解疼痛,只有在为了让患者获得舒适感时才会调整药物剂量。

具体实施方案是:先给予 2 剂劳拉西泮静注,然后低剂量持续输入劳拉西泮。使鞘内止痛药物治疗浓度保留在一定水平,既能提高止痛效果,又不让患者产生痛觉过敏或髓内压增高。最初 24 小时患者处于镇静状态,无疼痛报告;但 24 小时后因严重疼痛醒转,尽管再次静注劳拉西泮并增加了每小时输注量,疼痛仍持续存在。

遂开始输入低剂量异丙酚。在符合医院姑息性镇静治疗政策情况下,接下来的 36 小时内根据疼痛情况逐步增加药物剂量。给予患者密切监护,只有在确切观察到不舒适证据时才调整药物剂量,且剂量调整时采用最低有效发挥作用的剂量,以减少呼吸系统抑制作用。

在接下来的 48 小时内通过持续输入稳定剂量的劳拉西泮和异丙酚,患者能够舒适地休息。在开始姑息性镇静治疗后的第 4 天,患者死亡,没有任何不舒适的证据,患者家属陪伴其侧。

心理考虑

姑息性镇静治疗是对所有参与其中的人的情感和伦理的一种挑战。这名患者曾公开表达过她的临终希望,并一直强调不想死在疼痛中。决定执行姑息性镇静治疗是多学科小组与患者及其家属多次研究后的决定。在最终决定进行姑息性镇静治疗后,患者表达出巨大的悲伤但也期待疼痛的缓解。

因为情感和伦理的复杂性,进行姑息性镇静治疗不是容易做出的决定,要常规召开会议。在历次会议中没有人表达过遗憾,部分人表达了其情感和伦理历程,更好地理解了这种对他们来说仍陌生的治疗方案。

伦理考虑

为何说该病例的姑息性镇静治疗是伦理干预呢?

姑息性镇静治疗不同于其它疾病终末期的镇静干预治疗(如检查治疗前的镇静干预、医师援助自杀和安乐死等)。

检查治疗前的镇静干预指给予患者时间明确的镇静处理,治疗结束后评估患者的治疗反应,有时患者停用镇静治疗后能更好耐受症状,但该患者不符合这种情况 。检查治疗前的镇静干预和姑息性镇静干预都是意图缓解疼痛,不是加速死亡。

医师援助自杀和主动安乐死是缓解患者难以接受痛苦的方法,但意在结束患者生命。

该病例中启动姑息性镇静治疗有着充分法律依据。美国最高法院规定医师援助自杀不是宪法权利,当患者处于疾病终末期、经历巨大痛苦时,法律不会限制患者从有资质的医师处获取药物减轻痛苦,甚至可使患者达到意识不清或加速死亡。美国医学协会和国家伦理委员会退伍军人管理局已发布了伦理政策支持使用姑息性镇静治疗,病例符合文中治疗使用要求。

那么该病例临床使用姑息性镇静治疗的伦理理由是什么?

相关的伦理原则包括自主权、仁慈、不伤害和相称。

自主权(指捍卫个人自由选择的权利)在这个病例中贯彻始终,因为启动姑息性镇静治疗的决定是在患者充分知情同意基础上进行的。

其余 3 个原则体现了原则的双重效应,只要干预意图是通过符合道德标准的行为(使用镇静药物)达到获得符合道德标准的结果(例如减轻难治性疼痛和痛苦),即便存在意外不良作用(如患者不能从镇静中恢复以及生命长度轻微缩短),这种干预仍可进行。不良作用可以预见,但不应当超出预期。

以双重效应原则为基础的伦理是伦理合理性的重要部分,但原则本身不能做决定,是由人在做决定。

应用伦理原则时,该病例中的医师既考虑到了人类社会文化也兼顾了当时的临床窘况。

患者疼痛难以忍受,医疗小组用光了所有治疗手段,疼痛让患者甚至无法进行人类基本功能。患者决定进行姑息性镇静治疗是与其治疗小组和家人共同商讨后的决定。患者签属同意后进入治疗程序,明确表示治疗符合其生命价值以及她对生命的期许。这个病例中姑息性镇静治疗是明确的伦理干预。

问:吗啡治疗顽固癌痛的个体化给药原则是什么?

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<![CDATA[用腰部「赘肉」再造乳房 帮助乳腺癌患者「重获新生」]]> 2020-09-09 16:22:02.0 日前,40 多岁的王女士通过乳房再造手术,重新恢复了曲线身材。爱美的她笑着说:「马上又可以穿漂亮的连衣裙了!」

四年前,王女士被诊断出乳腺癌,在上海做了乳房切除和腋窝淋巴结清扫,术后行了化疗等综合治疗。尽管治疗效果很好,但当生活逐步恢复正轨后,乳房的缺失让原本爱美又自信的她失去了往日的风采,「为了保命其他也一时顾不得了,但每次打开衣柜,发现那些喜欢的衣服都穿不了了,说不失落是假的。」

一年前,经多方打听,王女士了解到常州二院乳腺外科已经开展乳腺重建技术多年,抱着试试看的心情前去就诊。

常州二院乳腺外科副主任医师许凌云了解病情后表示,由于全乳切除后的乳房已经没有多余皮肤的覆盖,需要选取合适的皮瓣作为补充,可以选择腹部皮肤的松弛和脂肪的堆积作为供体,再造乳房的同时还能达到瘦腰的效果。

乳房重建技术示意

制定手术方案

经过详细的沟通,许凌云最终为王女士制定了个体化的手术方案——横行腹直肌带蒂肌皮瓣转移乳房再造修复术。在麻醉和护理的严密配合下,历时 6 个小时,手术非常成功,恢复良好,王女士在原本一侧平坦的胸部有了一个对称的乳房外形,而同时下腹部也瘦身了。唯一的遗憾是暂时没有乳头,于是约定等再造的乳房外形定型后进行乳头重建。

近期,王女士再次赴约,许凌云带领的乳腺外科团队又精心为其设计了手术方案——双侧髂腰部及乳房下皱襞抽脂术,乳房脂肪填充术,乳头再造术。术后三天,王女士就恢复了正常工作,她发现自己腰细了,再造乳房的弧度更优美了,双侧乳房更对称了,再造的乳头也非常逼真,「好像回到了癌症前的日子一样,仿佛重获新生。」

常州二院乳腺外科是最先在常州地区开展乳腺癌术后乳房再造的,已完成乳房再造手术 300 余例。根据不同的肿瘤位置、乳房形态选择个体化的手术方案(包括自体皮瓣转移以及假体的使用),在省内领先。

 

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<![CDATA[洞见 2020 | 疫情之下,探索肿瘤防控的临床路径]]> 2020-09-09 09:31:29.0 2020,一场突如其来的疫情,让整个人类世界措手不及的同时,意识到了防控的重要性。防大于治,这一点对于长期威胁人类的癌症而言,同样适用。

没有突然发生的肿瘤,只有突然发现的肿瘤。利用基因和基因组工具进行风险评估,确定个人和家庭的癌症风险,就可以在早期进行频繁筛查以发现较小、更容易治愈的癌症,并提出预防措施。

作为基因组学工具之一,随着高通量测序技术的不断发展,国产测序平台不仅在这次疫情中发挥了重大作用,而且加快了「侦查」一个或多个可能增加患癌风险基因突变位点的步伐。高通量测序技术和平台的发展为癌症早期检测诊断以及将精准医学引入临床实践铺平了道路。

然而,在将精准医学引入临床实践的道路上,工具不是万能的。如何在疫情之下,利用工具,做好肿瘤防控体系建设,探讨肿瘤精准诊疗,探索肿瘤高通量测序产品的发展及产业化之路,包括肿瘤大 Panel IVD 注册的发展前景 & 临床路径?

9 月 9~29 日,华大智造携手丁香园,联合安可济生物、裕策生物、拓普基因、海普洛斯、圣庭生物多家肿瘤基因检测公司,邀请了业内数十位肿瘤专家和学者,线上举办 2020 高通量测序技术肿瘤专题研讨会,期待您的关注!扫描下方二维码或点击阅读原文,即刻报名参会。

定稿海报-华大智造研讨会.jpg

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<![CDATA[陆道培医院分子医学室开展新项目:用转录组测序全面解析血液肿瘤致病融合基因]]> 2020-09-08 16:52:52.0 近日,陆道培医院分子医学室开展「白血病少见融合基因及融合基因家族成员分析」项目。

该项目用转录组测序全面分析血液肿瘤中的致病融合基因,能够有效分析常见融合基因、融合基因家族和少见、变异型融合基因。项目名称中突出了「少见融合基因」和「融合基因家族」,是为了强调该项目与现有的 PCR 法筛查常见融合基因项目互补,而非替代。

白血病少见融合基因及融合基因家族成员分析

1、项目特点和应用建议

  • 白血病少见融合基因及融合基因家族成员分析

用转录组测序全面分析可能存在的在血液肿瘤中具有病理意义的融合基因;分析内容包括各种可能存在的常见和少见型融合基因,以及常见融合基因的变异型;检测灵敏度约 15%。

需要血液病专业知识和经验丰富的分子病理医师进行结果分析和报告解读。

报告周期较长,约 10-15 个工作日;费用较高,3900 元/项检测。

推荐用于:常见融合基因筛查阴性的患者,进一步分析可能存在的融合基因。

也适用于:初诊和复发白血病患者直接进行全面的融合基因筛查。

  • 白血病融合基因筛查(41 种)

靶向检测相对常见的融合基因和常见的基因型。

报告速度快,1 个工作日;费用较低,1560 元/项检测。

推荐用于:对初诊和复发白血病患者进行常见融合基因筛查。

2、项目开发和分析团队支持

  • 17 年磨一剑,持续改进的项目设计和分析能力

·  融合基因筛查的首倡和持续改进团队

·  超过 2 万例融合基因筛查经验

·  具有综合实力的基因组分析团队

·  超过 1 千例转录组分析实践和高清融合基因图谱数据库支持

血液肿瘤中的融合基因

大多数融合基因是两个正常的基因分别发生断裂,然后错误拼接的产物。如正常的 BCR 基因和 ABL1 基因各自断裂后错误拼接出 BCR-ABL1 融合基因,所产生的 BCR-ABL1 融合蛋白也是正常 BCR 蛋白的一部分与正常 ABL1 蛋白的一部分错误拼接的产物。该融合蛋白的调控和功能发生了紊乱,是导致肿瘤发生,包括慢性粒细胞白血病(CML)、部分急性淋巴细胞白血病(ALL)和少数急性髓性白血病(AML)发生的最关键病因。

BCR-ABL1 是当前血液肿瘤中研究最深入,也是靶向治疗最成功的融合基因。伊马替尼、达沙替尼等 BCR-ABL1 靶向药的应用,极大地改善了 CML 的预后,患者的长期生存率已接近总体人群。靶向药的使用还可以帮助 BCR-ABL1 阳性的急性白血病患者获得疗效的改善。

血液肿瘤中还有很多其他的融合基因,也是导致肿瘤发生的主要分子病因,对血液肿瘤的诊断分层、预后评估和治疗选择具有重要意义。因此,目前国际权威的世界卫生组织(WHO)的血液肿瘤分类标准中,已经对数十种融合基因阳性的血液肿瘤分别单独分类,即直接用对应的融合基因来命名白血病的分类,如「BCR-ABL1 阳性的 AML」等。

血液肿瘤中融合基因种类众多,目前文献中已报道的已有上千种,最新版 WHO 分类标准中明确列出的融合基因有 110 多种。每种融合基因的特点不同,发生率也有很大差异,有的常见,而更多融合基因单个罕见。同一融合基因也可能有多种序列,如 CBFB-MYH11 有十多种不同的基因型、BCR-ABL1 已报道有数十种变异型。有的基因还可能与多种伙伴基因发生融合,如 KMT2A(MLL)已报道的伙伴基因已超过 200 种,PDGFRB 的伙伴基因已有数十种。

融合基因筛查的发展历史

约 20 年前,血液肿瘤中已报道的融合基因已经有数十种,它们的重要意义也已经被认可。但临床如何有效地检测越来越多的融合基因成为新的问题。当时北京大学第一医院的朱平教授较早认识到:对初诊白血病患者先进行多种常见的融合基因筛查,然后针对阳性的融合基因定期监测,是临床应用最经济有效的方式。

但纳入筛查的目标融合基因的选择、实验平台和方法的选择以及检测方案的设计都是复杂而具挑战性的工作。朱平教授带领研究生们率先在国内开展融合基因筛查的检测方案开发、相关研究和应用推广(中华血液学杂志,2003; 北京大学学报 (医学版),2005),经过十多年的推广应用,对初诊白血病患者进行常见融合基因筛查现已被广泛接受为血液肿瘤的诊疗常规。

刘红星于 2003 年进入北京大学攻读硕士研究生,在导师朱平教授指导下从事阵列式 PCR 基因芯片和融合基因筛查方案的开发研究,并改进了融合基因筛查方案,使之更加高效和实用(北京大学硕士研究生论文,2006; 中华医学杂志,2007;军民两用技术与产品,2007)。

2006 年硕士毕业后,刘红星加入陆道培医学团队,继续推广融合基因筛查的应用并指导项目的持续改进。包括通过多项技术发明,使整个检测流程更稳定高效;通过新扩增酶的使用和优化的实验流程设计,大幅缩短检测时间,加快报告速度;根据研究进展,合理增加所检测的融合基因等。

朱平教授的博士研究生陈雪,2011 年开始进入陆道培医院分子医学室从事科研课题研究,2015 年博士毕业后留在陆道培医院,主要负责融合基因项目的报告和持续改进。她对陆道培医院和北京大学第一医院的超过 2 万例融合基因筛查数据的回顾分析发表于国际学术期刊(Leukemia Research,2018; Leukemia & Lymphoma,2019; Cancer Gene Therapy,2020),影响 BCR-ABL1 靶向治疗的基因多态性研究发表于 Nature Medicine(2014)。

团队关于融合基因的相关研究还包括对变异型 BCR-ABL1 的检测和研究(中华临床医师杂志 (电子版),2008; 中华医学杂志,2009)、提出「融合基因家族」的概念(中华医学杂志,2019; International Journal of Medical Reviews,2019)等,正式发表的学术论文已有 20 多篇。

 

但血液肿瘤融合基因种类繁多,存在复杂的序列变异情况;并且融合基因的总体分布存在显著的长尾现象,即少见甚至罕见的融合基因,他们单个发生率低,但总数并不少。这些特点都为全面有效鉴定血液肿瘤患者中可能存在的融合基因带来挑战。常见的几十种融合基因筛查在初诊 AML 中的阳性率约 41%,ALL 中阳性率约 29%(Leukemia Research,2018; Leukemia & Lymphoma,2019)。

对于一多半常见融合基因筛查阴性的血液肿瘤患者,有必要应用新的方法帮助他们确定是否存在较为少见,但对该患者具有重要临床诊疗指导意义的融合基因。这不是通过简单的增加融合基因检测数目可以解决的问题,需要方法学的革新。

基于基因组(转录组)测序的全面的融合基因分析

近年来分子生物学的一大进展是基因组测序技术的成熟和推广应用。转录组测序是基因组测序的一种形式,理论上可以分析所有形成融合转录本的融合基因序列。但转录组测序也带来新的挑战:每一份标本测序所得到的数据信息量达到 10 G(可粗略理解为 1 份测序数据所占用的硬盘空间),对应约 110 亿个碱基的序列信息,而其中用以判定关键融合基因的碱基序列仅数千或数百个。

 

所以从转录组数据中分析融合基因序列,如同从浩瀚的星空背景中,捕捉微弱但关键的遥远的黑洞相关的信号。转录组分析融合基因,是一个从海量的基因序列背景中,发现少量关键基因序列的过程。而且,海量的测序背景中,还会有一些非致病的基因融合序列存在,如何正确判断和解读融合序列的临床病理意义非常重要。

陆道培医院分子医学室自 2017 年 11 月开始建设基因组分析团队,团队成员分别具有检测技术、生物信息分析、分子病理医师和临床药理学专业背景,共同分析和解读基因组测序所得到的海量基因序列中的临床意义。

在转录组测序用于融合基因分析的项目开发过程中,陆道培分子医学室分析了一千多例急性白血病转录组测序数据和临床资料。已新鉴定数百个具有重要临床意义的少见或罕见型融合基因,并且构建了一个「高清」的血液肿瘤融合基因图谱。

部分成果已发表学术论文与同行分享,包括:对少见型融合基因的鉴定(British Journal of Haematology,2019,2020; Molecular Genetics & Genomic Medicine,2020; British Journal of Cancer,2019);结合基因组测序揭示 MN1 基因易位和导致的基因融合和过表达规律(Cancer Gene Ther,2020)等。

这个高清的融合基因图谱将为转录组分析融合基因提供很好的参考地图,而我们提出的「融合基因家族」的概念可以更好地帮助明确方向。两者结合起来,可以帮助我们更好地「按图索骥」。基于一千例数据的高清融合基因图谱、成熟的生物信息分析流程、具有丰富血液病知识和融合基因分析经验的分子病理医师和临床药师,是我们面向临床开展转录组分析融合基因项目的基础。

以卓越的团队实力促进血液病诊疗进展

感谢朱平教授和他的研究生们倡导和持续推进血液肿瘤融合基因筛查。陆道培医院分子医学团队将结合技术和研究的进展,以及不断积累的工作经验,持续优化和改进我们的检测服务,帮助血液病患者得到更好的诊断和治疗。

 

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<![CDATA[15 省市公立医院最新岗位:均薪 2 万起,大专起投]]> 2020-09-04 19:13:36.0 本周丁香人才精选了全国 15 省市公立、民营医院最新招聘单位,供大家了解详情直接投递。如想了解更多医院招聘信息,点击地区招聘入口即可。

▋ 上海地区医院最新招聘岗位

1.复旦大学附属华山医院北院

招 6 个岗位,含超声科、麻醉科等岗位

2.上海沪东医院

招 21 个岗位,含大内科医生、普外科主治医师等岗位

3.海军特色医学中心(原455医院)

招 7 个岗位,含肾脏病内科医师、临床肿瘤医生、信息科等岗位

4.上海程家桥街道社区卫生服务中心

招 7 个岗位,含康复医师、护士、药剂师等岗位

5.上海市静安区中心医院(复旦大学附属华山医院静安分院)

招 63 个岗位,含骨科医师、重症学科医师等岗位

6.上海市闵行区医疗急救中心上海市闵行区医疗急救中心

招 3 个岗位,含急救医生等岗位

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▌ 北京地区医院最新招聘岗位

1.首都医科大学附属北京胸科医院

招 9 个岗位,含超声科、肿瘤基础学科带头人等岗位

2.北京市朝阳区将台第二社区卫生服务中心

招 30 个岗位,含住院医师、中医医师、康复科等岗位

3.解放军总医院第四医学中心烧伤整形科

招 1 个岗位,含实验室研究员、流行病统计岗

4.北京市石景山区中医医院

招 10 个岗位,含肛肠外科医师、检验技师岗位

5.北京市丰台区王佐镇社区卫生服务中心

招 5 个岗位,含 120 急救医生等岗位

6.北京航天总医院

招 32 个岗位,含重症医学科医生(2020 应届)、超声诊断医生等岗位

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▌四川地区医院最新招聘岗位

1.攀枝花学院附属医院

招 25 个岗位,含风湿免疫科、骨科等岗位

2.成都市双流区中医医院

招 6 个岗位,含重眼科学科带头人、病理科学科带头人等岗位

3.攀钢集团成都医院

招 19 个岗位,含重症监护室医师、药学人员、麻醉科医师等岗位

4.江油市第二人民医院

招 24 个岗位,含血液内科医师、重症医学科医师等岗位

5.成都市郫都区妇幼保健院

招 39 个岗位,含超声科医生(有编制)、临床药师等岗位

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▌安徽地区医院最新招聘岗位

1.界首市妇幼保健院

招 4 个岗位,含超声科医生、产科医师等岗位

2.霍邱县第二人民医院

招 22 个岗位,含针灸推拿师、麻醉学等岗位

3.长丰县人民医院

招 1 个岗位,含急诊科医师岗位

4.阜阳市第七人民医院

招 10 个岗位,含内科执业医师、医院办公室文秘人员等岗位

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▌ 山东地区医院最新招聘岗位

1.微山县人民医院

招 32 个岗位,含麻醉学(应届)、肿瘤科、营养科等岗位

2.山东省妇幼保健院

招 56 个岗位,含重症医学科、麻醉科等岗位

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▌ 广东地区医院最新招聘岗位

1.广州市番禺区石碁人民医院

招 6 个岗位,含放射诊断医师、口腔科医生等岗位

2.广州黄埔造船厂职工医院(黄埔区长洲街社区卫生服务中心)

招 4 个岗位,含临床医师、口腔科医师等岗位

3.佛山市第四人民医院

招 5 个岗位,含感染科执业医师、护士、专职科研人员等岗位

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▋ 广西地区医院最新招聘岗位

1.广西水电医院

招 15 个岗位,含超声医师、眼科/耳鼻喉科医生等岗位

2.柳州市工人医院

招 77 个岗位,含骨肿瘤科病区、疼痛科病区等岗位

3.桂林市中医医院

招 25 个岗位,含推拿科医师、重症医学科医师等岗位

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▋ 江苏地区医院最新招聘岗位

1.扬州市妇幼保健院

招 32 个岗位,含麻醉科、骨科等岗位

2.江阴市人民医院医疗集团

招 5 个岗位,含病理科、心血管内科等岗位

3.苏州市相城区黄埭镇东桥卫生院

招 6 个岗位,含口腔科医生、儿保医生等岗位

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▋ 江西地区医院最新招聘岗位

1.赣州市妇幼保健院

招 48 个岗位,含药剂人员、超声诊断医师等岗位

2.赣州市中医院

招 9 个岗位,含针灸康复科、麻醉科等岗位

3.宁都县人民医院

招 25 个岗位,含关节外科医生、脊柱外科医生等岗位

4.南昌市第三医院

招 16 个岗位,含药剂科药师、临床营养科医师等岗位

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▋ 河南地区医院最新招聘岗位

1.商丘市第三人民医院

招 2 个岗位,含外科、内科等岗位

2.河南省肿瘤医院

招 53 个岗位,含骨软组织科、麻醉与围术期医学科等岗位

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▌ 浙江地区医院最新招聘岗位

1.温岭市第一人民医院

招 13 个岗位,含临床各专业硕博研究生岗位

2.杭州市江干区人民医院

招 14 个岗位,含普外科医生、肿瘤科医生等岗位

3.嵊州市人民医院(浙江大学医学院附属第一医院嵊州分院)

招 3 个岗位,含放疗科、肛肠外科等岗位

4.浙江省嘉善县第一人民医院

招 3 个岗位,含神经病学、神经外科、综合介入等岗位

5.永康市第一人民医院

招 17 个岗位,含介入科医生、超声科等岗位

6.浙江省安吉县第三人民医院

招 3 个岗位,含急诊科医生、护理人员等岗位

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▌ 湖北地区医院最新招聘岗位

1.湖北省监利县人民医院

招 20 个岗位,含超声影像科、骨科等岗位

2.华润武钢总医院

招 17 个岗位,含神经外科医师、重症监护病房医生等岗位

3.襄阳市中医医院(襄阳市中医药研究所)

招 34 个岗位,含人事科干事、肺病科医师等岗位

4.十堰国药东风口腔医院有限责任公司

招 1 个岗位,含口腔科岗位

5.三峡大学附属仁和医院

招 21 个岗位,含药剂科药师、肿瘤内科医师等岗位

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▌ 福建地区医院最新招聘岗位

1.福建省妇幼保健院

招 16 个岗位,含小儿肾脏科、遗传医学科等岗位

2.惠安县医院

招 33 个岗位,含血液科、临床药学等岗位

3.安溪县妇幼保健院

招 15 个岗位,含五官科医师、临床医师等岗位

4.福建省老年医院

招 14 个岗位,含肝胆外科、肾病科等岗位

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▌ 贵州地区医院最新招聘岗位

1.纳雍县人民医院

招 37 个岗位,含耳鼻咽喉科医师、肾内科医师等岗位

2.贵州省兴义市人民医院

招 17 个岗位,含神经外科、信息科等岗位

3.晴隆县妇幼保健院

招 14 个岗位,含儿科、眼科、医学影像科等岗位

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▌ 重庆地区医院最新招聘岗位

1.重庆市永川区中医院

招 7 个岗位,含神经内科、肝胆外科等岗位

2.重庆市长寿区中医院

招 16 个岗位,含脑外科、针灸推拿科等岗位

3.重庆市开州区中医院

招 2 个岗位,含各临床科室医生岗位

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▍本周最新陕西地区岗位:西安市阎良区人民医院、铜川市人民医院、陕西省安康市中医医院等招聘中...... 

▍ 本周最新河北地区岗位:河北生殖妇产医院、开滦总医院、廊坊市妇幼保健院、沧州市人民医院等招聘中......  

▍ 本周最新天津地区岗位:天津市津南区中医医院、天津市河西医院、天津市泰达医院等招聘中......  

▍其他地区最新岗位:石河子大学医学院第一附属医院、海口市人民医院......

 

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<![CDATA[2020 EBMT 陆道培医学团队临床研究斩获颇丰]]> 2020-09-03 11:55:11.0

(图片来源:Annual Meeting | EBMT 官网)

 

会议概况

2020 年第 46 届欧洲血液与骨髓移植学会 (EBMT) 年会/虚拟会议于 2020 年 8 月 29 日至 9 月 1 日举行。

本届会议议题涵盖造血干细胞移植和 CAR-T 细胞疗法,包括 MRD(微小残留病)对 AML 造血干细胞移植结果的影响,同种异体造血干细胞移植治疗骨髓纤维化的困境,造血干细胞移植和 CAR-T 细胞疗法的最新进展等。

此次大会,陆道培医学团队继续荣登国际舞台,展现道培实力,入选 1 篇口头报告,7 篇墙报展示。

EBMT 口头报告

陆道培医院血液科张弦主任为第一作者,陆佩华院长为通讯作者,题为「CD19-targeted CAR-T Cell Therapy for 32 B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia Patients Who Relapsed after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (Allo-HSCT)」摘要号:O046

自 2016 年 2 月至 2019 年 5 月,我院(河北燕达陆道培)共入组 32 例移植后复发的 B 细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者,接受 CD19 CAR-T 细胞治疗,CAR-T 治疗前无活动性移植物抗宿主病(GVHD),中位随访时间为 237(30-789)天。

CAR-T 治疗后第 30 天评估,28/32(87.5%)患者达到完全缓解(CR),27/32(84.4%)为微小残留病(MRD)阴性的完全缓解。

CAR-T 治疗后,24/32(75.0%) 患者出现了 I-II 级细胞因子释放综合征(CRS), 仅有 3/32(9.4%) 患者出现 III-IV 级 CRS,以及 5 例出现神经毒性。另外,9/32(28.1%)患者后续出现了 GVHD。

对于 28 例通过 CAR-T 达到 CR 的患者,1 年的总生存率为 44.6%,1 年的无病生存率为 43.7%。后续 8 例患者在 MRD 阴性 CR 状态且无 GVHD 情况下桥接了二次移植,6 例在中位随访 333(200-763) 天后仍处于缓解状态,另外 2 例死于感染。

此研究表明对于移植后复发的 B-ALL 患者,通过 CAR-T 细胞输注,大多数依然可以达到 MRD 阴性 CR,且安全性良好,但要预防 GVHD 的出现和积极管理。这部分病人如能通过 CAR-T 细胞治疗获得 MRD 阴性 CR,且无 GVHD,可以考虑行二次移植,二次移植安全性良好,可以获益。

作者介绍

陆佩华

陆道培医院医疗执行院长

张弦

陆道培医院血液科主任

EBMT 墙报展示 01

陆道培医院骨髓移植科卢岳主任为第一作者,题为「Sequence Cytoreductive Chemotherapy Followed by MA Conditioning Regimen HSCT with Intermediate or Adverse Risk AML in CR: A Single Center Study」(清髓加强预处理方案在中高危急性髓系白血病缓解期患者中的研究,摘要号:B032)。

背景

处于缓解期 AML 患者,移植后复发仍然是治疗失败的主要原因。

方法

回顾性分析了 2012 年 4 月至 2018 年 6 月 416 例在 CR 期首次接受异基因 HSCT 的 AML 患者。

根据细胞遗传学和分子危险分层(2017 ELN),194 例为高危,其余为中危;314 例为 CR1(75.5%),其余为 CR2;中位年龄为 36 岁(1-65 岁),194 例(46.6%)年龄<18 岁。所有患者均接受加强化疗接 Bu 为基础清髓预处理方案,化疗分为四种:

(1)IDA(10〜12 mg/m2/d)和 Ara-C(3 g/m2 q12 h)×3d(-14d〜-12d),n = 53;

(2)地西他滨(20 mg/m2/d)和 Ara-C(2 g/m2/d)×5d(-15d〜-11d),n = 138;

(3)氟达拉滨(30 mg/m2/d)和 Ara-C(2 g/m2/d)×5d(-14d〜-10d)±IDA(10 mg/m2/d)×3d(-14d〜-10d),n = 208;

(4)克拉屈滨(5 mg/m2/d)和 Ara-C(2 g/m2/d)×5d(-14d〜-10d),n = 17;Bu 为基础清髓预处理方案为:白消安(IV, 3.2 mg/kg/d)×4d(-9d〜-6d),Cy(1.0〜1.8 g/m2/d)×2d(-5d〜-4d),Me-CCNU(250 mg/m2)×1d(-3d)和 ATG×4d(-5d〜-2d);所有移植物均使用未处理的 BM 联合 PBSC 或 PBSC;短期使用 CSA+MMF+短程 MTX 预防 GVHD。

结果

存活患者的中位随访时间为 40 个月(18-89 月);5 年累积发病率(CIR)为 12.9±1.9%,TRM 为 13.6±3.6%;

5 年 OS 为 76.6±2.2%,LFS 为74.2±2.4%;5 年 LFS 在 CR1 为 73.6±3.4%,CR2 为 75.5±2.1%。

多因素分析表明:移植前 MFC-MRD 阳性是影响 OS 和 LFS 的唯一不利因素,并且与 CIR 显著升高有关,而其他因素无相关性。

结论

加强清髓预处理方案对于缓解期 AML 患者安全可行,并且克服不利细胞遗传学和分子生物学对预后的影响;特别是 CR2 取得了与 CR1 相似的无病生存率。

作者介绍

卢岳

陆道培医院骨髓移植科主任

EBMT 墙报展示 02

陆道培医院骨髓移植科张建平主任为第一作者,题为「2ND Allo-HSCT for Relapsed ALL Patients after the 1ST Allo-HSCT」(异基因造血干细胞移植后复发急性淋巴细胞白血病行第二次异基因造血干细胞移植治疗疗效观察,摘要号:B003)。

方法

回顾性分析了 2015 年 7 月 1 日至 2019 年 10 月 31 日接受第二次异基因造血干细胞移植的复发 ALL 患者,共 28 例,男性 16 例,女性 12 例;年龄 5 岁~41 岁(中位 16 岁)。

结果

以首次移植后复发时间 6 月为界点,大于 6 月 vs 小于 6 月,1-year OS 58.4% vs. 33.3%, p = 0.029;1-year LFS 53.3% vs. 33.3%, 2-year LFS 42.7% vs. 33.3%。

结论

1、异基因造血干细胞移植后复发的急性淋巴细胞白血病,于缓解状态下行第二次异基因造血干细胞移植疗效确定且方案可行;

2、首次移植后复发时间影响第二次异基因造血干细胞移植预后,移植后 6 月内复发患者的生存率显著低于 6 月后复发患者;

3、CART 治疗可以使更多的移植后复发患者再次获得完全缓解,尤其是 MRD 阴性的机会更高,从而获得第二次异基因造血干细胞移植的机会;

4、第二次造血干细胞移植后早期并发症发生以病毒性疾病为主;

5、第二次异基因造血干细胞移植后主要死亡原因为非复发相关死亡,病毒性疾病为主。

作者介绍

张建平

陆道培医院骨髓移植科主任

EBMT 墙报展示 03

陆道培医院骨髓移植科魏志杰主任为第一作者,题为「A Monocentric Clinical Observation of Haploid Transplantation in 22 Patients with Acute Megakaryocytic Leukemia」(22 例单中心急性巨核细胞白血病的单倍体移植临床疗效观察,摘要号:B067)。

背景

急性巨核细胞性白血病(AMKL)占儿童AML的比例约10%,占成人AML的1%。

虽然伴有 Down 综合征的 AMKL 预后良好,但 non-DS-AMKL 预后极差,3 年生存率小于 40%。 

方法

从 2015 年 8 月到 2019 年 11 月,随访时间 6 月(3-40月),共总结了 22 例 AMKL,其中男 13 例,女 9 例,伴有 Down 综合征 3 例,其他均为 non-Down-AMKL,中位年龄 2 岁(1-9 岁),染色体异常 16 例,移植前骨髓白血病状态:CR1 15 例,PR2 例,NR5 例。

单倍体移植 19 例(其中 1 例为第 3 次移植),全相合 3 例(其中非血缘 2 例)。

预处理方案 BU/CY/ATG 22 例+马法兰 20 例,GVHD预防CSA+MMF+sMTX,回输MNC 19.81×108/kg(10.7-26.27×108/kg),CD34 11.25×106/kg(4.05-22.44×106/kg),CD3 4.62×108/kg(2.11-11.29×108/kg)。

结果

全部植活,白细胞植活+13天(9-19天),血小板植活+9天(4-31天),+1个月评估骨髓,均为100%完全供者型,复发5例,死亡7例,死亡原因(GVHD 相关 3例,复发相关4例),I-IV度aGVHD发生率63.63%,III-IV 度 aGVHD 发生率 18.18%,cGVHD 发生率 40.9%,膀胱炎发生率 13.63%,感染发生率 18.18%。

总体生存率 68.2%,CR 患者的OS为86.7%,PR 患者的OS为50%,NR患者的OS为20%,(P=0.004)。

结论

对于高危 AMKL,单纯化疗长期预后差,单倍体造血干细胞移植可明显改善预后。

EBMT 墙报展示 04

陆道培医院骨髓移植科魏志杰主任为第一作者,题为「Clinical Efficacy of Haploid Transplantation with Bu/Cy/Mel Conditioning Scheme to Improve 68 Cases of Unicentric Refractory or Relapsed Acute Myeloid Leukemia」(应用Bu/Cy/Mel 预处理方案的单倍体移植提高单中心 68 例难治、复发急性髓系白血病的临床疗效,摘要号:A200)。

背景

难治复发白血病的化疗效果极差,长期生存率低,目前仅异基因造血干细胞移植可根治,本研究通过改良Bu/Cy/Mel 方案,单中心随访 68 例难治复发急性髓系白血病的单倍体造血干细胞移植疗效分析。

方法

从 2015 年 3 月至 2019 年 11 月,共统计在我院(河北燕达陆道培)连续治疗的 68 例病人,其中 44 例为儿童(≤14 岁)AML,成人 AML 24 例。

男:女 = 45:23,中位年龄:8.5 岁(1-63 岁),其中 AMKL(AML-M7)16 例,AML-M5 的病人第 3 次移植 1 例。

移植前状态:CR1 42 例,CR2/CR3/CR4 6 例,PR 4 例,NR 16 例,其中 PR 及 NR 患者的移植前白血病细胞比例的中位数:9.95%(1.2-92.32%),移植类型:68 例均为单倍体移植,供者干细胞来源:父母 54 例,兄弟 5 例,子女 9 例,供患者 HLA 配型:HLA 5/10 55 例,HLA 6/10 13 例,干细胞来源均是:BM+PBSC,输注 MNC 数:15.44×108/kg,CD34+细胞数 8.73×106/kg,CD3+细胞数 3.17×108/kg,预处理方案:Bu/Cy/Mel 68 例。GVHD 预防:CsA+MMF+sMTX,ATG-F(即复宁) 总量 7.5 mg/kg。

结果

中位随访时间 8 月(3-47 月),移植后早期死亡 2 例,分别死于移植后+6d,+8d,其余 66 例均完全植入,白细胞植活中位天数 14 天(10-25 天),血小板植活中位天数 11 天(4-51 天),总体生存率 OS 77.9%,CR1 95.2%,CR2/CR3/CR4 66.7%,PR 50%,NR 43.8%。

死亡 15 例,4 例死于感染,4 例死于 GVHD,7 例死于复发(1 例 PR、6 例 NR 患者)。II-IV 度 aGVHD 30.8%,III-IV 度 aGVHD 19.1%,cGVHD 发生率 44.1%,出血性膀胱炎发生率 23.5%,CMV 血症发生率 27.9%,EBV 血症发生率 4.4%,感染发生率 36.7%。

结论

应用改良 Bu/Cy/Mel 预处理方案不增加预处理相关死亡,明显提高单倍体移植的疗效,提高难治复发急性髓系白血病患者的长期生存率,对于难治复发急性髓系白血病是一个可行的方案,但需要长期随访的多中心大样本临床研究。

作者介绍

魏志杰

陆道培医院骨髓移植科主任

EBMT 墙报展示 05

陆道培医院骨髓移植科熊敏主任团队,题为「Effect of Single Umbilical Cord Blood Hematopoietic Stem Cell Transplantation on Children Aplastic Anemia」(单份脐血造血干细胞移植治疗儿童再生障碍性贫血的疗效,摘要号:A062)。

目的

阐明预处理方案为 Bu/Flu/Cy/ATG 的单份脐血造血干细胞移植治疗儿童再生障碍性贫血的安全性和疗效。

方法

回顾性分析 2017 年 6 月至 2019 年 8 月期间在我院(河北燕达陆道培)接受单份脐血造血干细胞移植治疗的 31 例患者 (再生障碍性贫血 21 例,SAA 9 例,范可尼贫血 1 例)。中位年龄为 4 岁 (1.5-16 岁)。男女比例为 21:10。

从诊断到移植的中位病程时间 8 个月 (1-108 月)。预处理方案为:Bu(0.8 mg-1.2 mg/Kg Q6 h×2d) +环磷酰胺 (500 mg/m2×4d) +Flu(30 mg/m2×4d) +ATG(总剂量 7.5 mg/kg 分 4 天)。

供受者为 HLA 4-6/6 相合;回输单个核细胞数为 6.17×107/Kg(2.74-16.8×107/Kg),CD34+细胞数为 1.69×105/Kg(0.15-8.6×105/Kg )。使用 CsA 或他克莫司预防 GVHD。

结果

31 例患者均可耐受预处理。中性粒细胞植入中位时间为 15 天 (12-23 天);血小板植入中位时间为 29 天 (11-120 天)。

移植后+28 天检测骨髓嵌合率及外周血 CD3+、CD56+嵌合率,2 例原发植入失败 (行单倍体二次移植后植入成功),总植入率为 93.5%。随访 8 月 (2-30 月),2 例混合嵌合,但血象正常;CMV 血症和/或 EB 病毒血症发生率为 77.4%;

有 8 例发生 II-IV 度 aGVHD,发生率为 25.8%;1 例因 EB 病毒病死亡,1 例因 aGVHD 死亡,其余患者均生存,总体生存 (OS) 为 93.5%。

结论

预处理方案为 Bu/Flu/Cy/ATG 的单份脐血造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血,植入率及总生存率均较高,安全性及疗效较好。

作者介绍

熊敏

陆道培医院骨髓移植科主任

EBMT 墙报展示 06

陆道培医院骨髓移植科主治医师马薇为第一作者,题为「The Results of MLL-AF6 Fusion Gene Positive Acute Leukemia Treated by Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Remission State are Encouraging」(急性白血病伴有 MLL-AF6 融合基因阳性是预后的不利因素,摘要号:A034)。

回顾性分析我院(河北燕达陆道培)自 2012 年 5 月至 2019 年 9 月间,MLL-AF6 融合基因阳性的急性白血病患者的临床特点和预后。

23 例患者接受了异基因造血干细胞移植。5 年 OS 及 DFS 分别为 52.2%、52%。CR1-2、NR 状态下异基因造血干细胞移植 5 年 OS 分别为 75%,25%(p = 0.005)。移植组和化疗组 OS 分别为 52.2%,25%(p = 0.237)。

本研究显示,MLL-AF6 的急性白血病对常规化疗反应差,预后不良,需及早在缓解状态下进行异基因造血干细胞移植。

作者介绍

马薇

陆道培医院骨髓移植科主治医师

EBMT 墙报展示 07

陆道培医院主管检验技师陈曼为第一作者,题为「Minimal Residual Diseases Detection by Multicolor Flow Cytometry Can Evaluate Prognosis of CD19-CAR-T Bridging to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in B Cell Acute Lymphoblastic Leukaemia」(多色流式细胞术检测微小残留病变可以有效评价 B-ALL 患者 CD19-CAR-T 治疗桥接异基因移植患者的疗效及判断预后,摘要号:B247

目的

探讨 cCD79a 抗体设门多色流式细胞术(FCM)在检测难治、复发急性 B 淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)微小残留病变 (MRD) 中的有效性,并研究其在 CD19 嵌合抗原受体 T(CD19-CAR-T) 细胞输注后桥接异基因移植(allo-HSCT)过程中的监测及预后判断价值。

方法

对 2016 年 6 月~2017 年 5 月于我院(河北燕达陆道培)经 CD19-CAR-T 细胞输注后桥接移植的 59 例患者,使用新方案进行骨髓 MRD 监测,男 33 人,女 26 人,中位年龄 10 岁(2~51 岁),中位随访时间 24m(1~30m)。

生存曲线 OS 采用 Kaplan-Merier 分析方法。分组病例预后影响因素采用 Pearson 检验、Fisher 的确切概率法等分析。

移植后复发患者不同移植前 MRD 状态分组的预后和移植后复发天数的相关性采用方差同质性检验分析。以上均以 P<0.05 为差异有统计学意义。

结果

59 例患者 CAR-T 治疗后 51 例 MRD 阴性-CR 状态下进行移植,8 例患者 MRD 阳性,CAR-T 治疗后 MRD 阴性率 86.44%。

中位随访 24 个月(17~30 月),MRD 阴性桥接移植组 42/51 例(82.35%)MRD 阴性 CR 状态存活;8/51(15.69%)例患者移植后死亡,其中 3/51(5.88%)例患者死于移植后复发,5/51 例 (9.80%) 死于移植相关并发症。

1/51 例(1.96%)患者失访。MRD 阳性移植组,4/8 例患者(50%)移植后检测 MRD 持续阳性,均死于复发;3/8 患者(37.5%)持续 MRD 阴性 CR 期,缓解超过 24 个月,1/8 例患者(12.5%)失访。CAR-T 输注后 MRD 状态与桥接移植后生存率有显著性差异(P = 0.0123)。

移植后 MRD 阳性率 15.25%(9/59), MRD 阴性移植组和阳性移植组分别为 5 例和 4 例,复发相关死亡率 11.86%(7/59),MRD 阴性移植组和阳性移植组分别为 3 例和 4 例,前者有 2 例 MRD 阳性治疗后 MRD 阴性持续到随访结束(24m)。

经单因素卡方检验分析,CD19-CAR-T 后移植前以及移植后 FCM-MRD 均与移植预后有强相关性(分别为 P<0.0001,P = 0.000)。

经 Fisher 精确检验分析 CAR-T 后移植前 FCM-MRD(P = 0.005)和移植后的 FCM-MRD(P = 0.000)与患者预后显著性相关。性别、年龄、患者桥接移植时间与预后无显著相关(P = 0.053)。

MRD 阳性移植组中位时间移植后 61.5d(40d~84d) 复发,MRD 阴性移植组中位时间移植后 4m(3~15m) 复发。

结论

使用胞浆 CD79a 圈门的新型多参数流式分析 MRD 的技术是一项可靠的评估预后,监测复发并能够指导治疗方案的技术手段,以此为依据的多色流式细胞术 MRD 检测表明,CD19-CART 后 MRD 结果与移植预后明显相关。

作者介绍

陈曼

陆道培医院主管检验技师

EBMT 年会是血液病治疗领域最具影响力的国际会议之一,会议涵盖与造血干细胞移植和细胞治疗研究相关方面的发展,旨在让参与临床骨髓移植的专家学者和医生分享经验并开展合作研究。

陆道培医学团队和全球的血液病专家同仁一道,克服疫情影响,开展学术交流,继续在国际舞台上唱响中国之声。

 

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<![CDATA[50+ 公立医院急招岗位:提供编制,部分不限学历]]> 2020-08-28 18:21:43.0 本周丁香人才汇总了全国 25 省市最新招聘岗位,点击医院名称即可投递心仪岗位,点击地区入口即可查看在招单位。

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<![CDATA[病例分享 | 依从 CINV 止吐指南,化繁为简]]> 2020-08-27 14:26:34.0 前言

预防化疗引起的恶心和呕吐 (CINV) 的领域正在不断发展,一系列止吐药物被开发并应用于临床。目前,国内外止吐指南推荐对于高度致吐性化疗 (HEC) 和中度致吐性化疗 (MEC) 导致的恶心呕吐的预防应涉及 CINV 不同通路的多药组合。

尽管在过去的 25 年里,这些药物组合的使用极大地改善了 CINV 的预防效果,但也带来了止吐方案的复杂性。奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊是奈妥匹坦和帕洛诺司琼的固定复方制剂,仅需 1 粒,同时阻断两条 CINV 关键通路(NK1  受体和 5-HT3  受体),预防急性和延迟性 CINV 疗效长达 5 天,安全性良好,国内外止吐指南均有推荐  [1-5]。现分享一例临床病例。

基本信息

李 XX  女  70 岁

病史:糖尿病 1 年,高血压 10 年  

主诉:诊断胰腺癌 4 月余

诊疗过程

患者 2020-3 出现皮肤巩膜黄染,2020-3-16 查 CA199 为 5255U/ml,进一步胸腹部增强 CT+ERCP 穿刺病理诊断「胰腺癌,多发肝转移」,病理为:腺癌,中-低分化,免疫表型提示为胰胆管型。

2020-3-24 行 ERCP+全覆膜胆道支架置入术,过程顺利,术后患者肝功能好转,胆红素下降。

2020-4-3 开始第一周期化疗:白蛋白紫杉醇 200 mg,d1,ivgtt+ 替吉奥胶囊 60 mg,bid,d1-14 口服,第一天预防性应用昂丹司琼止吐。第二天患者出现呕吐 2 次,应用胃复安解救,口服替吉奥胶囊期间轻度恶心,可耐受,饮食评分平均 3.5 分,持续饮食指导+口服营养补充+间断补充性肠外营养。因肝转移瘤进展,并出现十二指肠梗阻,于 2020-4-30 行十二指肠支架置入术,术后患者逐渐恢复半流食。

2020-5-3 开始第二周期化疗:方案调整为吉西他滨 1.6 g,ivgtt, d1,8+奥沙利铂 150 mg,ivgtt,d1,每 21 天一周期,化疗前 1 h 服用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊 1 粒进行 CINV 预防,整个化疗周期完全无呕吐,无恶心,化疗后出现 III° 骨髓抑制及轻度消化道反应,对症治疗后好转。

2020-5-26 开始第三周期化疗:方案为吉西他滨 1.6 g,ivgtt, d1,8+奥沙利铂 150 mg,ivgtt,d1,每 21 天一周期。化疗前 1 h 服用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊 1 粒进行 CINV 预防,整个化疗周期完全无呕吐,无恶心,后复查肿瘤缓慢进展。

2020-6-20 开始第四周期化疗:方案调整为吉西他滨 1.6 g,ivgtt, d1,8+奥沙利铂 150 mg,ivgtt,d1+贝伐珠单抗 300 mg(2020-6-29),ivgtt,每 21 天一周期,化疗前 1 h 服用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊 1 粒进行 CINV 预防,整个化疗周期完全无呕吐,无恶心。

讨论

第一个化疗周期考虑患者为女性和不饮酒等高风险致吐因素存在,化疗药物为低度致吐风险药物,有糖尿病史,为避免糖皮质激素对血糖的影响,仅预防性给予昂丹司琼单药进行 CINV 管理,患者第二天出现 2 次呕吐,进行解救治疗。

基于第二个化疗周期,化疗方案更换为中度致吐风险药物,化疗前 1 h 服用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊 1 粒进行 CINV 预防,整个化疗周期完全无呕吐,无恶心。患者自述感觉非常舒适。

///  专家点评  /// 

CINV 是一种常见的化疗副反应。CINV 不但严重影响患者身体功能,还会降低生活质量,增加患者对化疗的恐惧感,严重时不得不终止抗肿瘤治疗 [6]。对于 CINV 的管理,预防的理念是关键,在化疗之前给予预防性止吐方案能够给患者带来长期获益。

一项在欧洲 8 个国家使用 HEC 或 MEC 方案的前瞻性研究结果显示,在第一个化疗周期发生 CINV,则第二个化疗周期的 CINV 可能性会增加 6.5 倍,第三个周期则增加 14 倍,第一个化疗周期 CINV 越少发生,其后化疗周期的恶心、呕吐发生越少 [7]。因此,第一个化疗周期良好的 CINV 管理,有利于降低后续化疗周期 CINV 的发生。同时,依从止吐指南进行 CINV 管理能够给患者带来疗效的获益。2020 ASCO 会议报道,与不依从止吐指南推荐方案相比,依从止吐指南推荐方案给药可以提高患者全程(0-120 h)完全缓解率 10%,组间具有统计学差异(P<0.05)[8]

CSCO 止吐指南指出,影响 CINV 的致吐因素,除药物本身的致吐性之外,还应包括患者的个人体质、其他疾病和伴随治疗等。有研究提示,女性、年龄小于 50 岁、不饮酒或很少饮酒、妊娠呕吐史、晕动症史、焦虑症史、既往化疗时呕吐情况、患者对恶心呕吐的预期以及伴随用药等均为 CINV 的高风险因素。

为了确保 CINV 的管理安全、有效,个体化的预防方案是有必要的。对于糖尿病患者,慎用糖皮质激素,需动态监测血糖水平  [5]。另一项多剂量 NEPA 预防进行自体造血干细胞移植前接受多日高剂量化疗的非霍奇金淋巴瘤患者的 CINV IIa 期临床研究中,没有联合地塞米松,急性期、延迟期和全程的完全缓解率分别为 88.6%、98.6% 和 87.1%,且耐受性良好 [9]

考虑到本病例患者有糖尿病史,在进行 CINV 预防处理时未考虑使用糖皮质激素,同时该患者具有女性和不饮酒高风险因素,第一个化疗周期给予 5-HT3 受体拮抗剂单药进行预防,CINV 控制不佳,在第二个化疗周期开始前进行重新评估,考虑到患者先前接受止吐预防方案控制不佳合并高风险因素,并且从第二个化疗周期开始,化疗方案更换为含 MEC 的化疗药物,方案调整为奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊单药进行 CINV 预防,并在后续化疗周期均给予奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊单药预防,患者随访反馈全程无呕吐、无恶心,CINV 控制良好。


/// 病例点评专家 /// 

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丛明华 教授

■  国家癌症中心, 中国医学科学院肿瘤医院综合科副主任

■  北京协和医学院硕士研究生导师

■  北京肿瘤学会缓和医疗专委会秘书长

■  北京市疼痛质控中心中青年专家

■  北京抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会青委会副主任委员

■  中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员

■  中国抗癌协会肿瘤营养专家委员会副秘书长

■  中华医学会肠外肠内营养分会(CSPEN)副秘书长

■  兼 CSPEN 青年委员会副主任委员

■  中国营养保健食品协会特医食品专委会肿瘤营养学组组长


/// 病例提供专家 /// 

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邹宝华 主治医师

■  国家癌症中心, 中国医学科学院肿瘤医院综合科

■  擅长于肺癌、胃癌、肠癌的综合治疗,以及癌性胸腔积液、癌性腹腔积液,肿瘤相关性贫血,肿瘤相关性疼痛,营养不良,恶液质等肿瘤相关症状诊断及治疗。


参考文献

[1] Aapro M,Zhang L, Yennu S, LeBlanc TW, Schwartzberg L. Preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting with netupitant/palonosetron, the first fixed combination antiemetic: current and future perspective. Future Oncol. 2019;15(10):1067-1084. 

[2] Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetics: ASCO Guideline Update [published online ahead of print, 2020 Jul 13]. J Clin Oncol. 2020;JCO.20.01296. doi:10.1200/JCO.20.01296

[3] Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v119-v133

[4] NCCN: National Comprehensive Cancer Network; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Antiemesis Version 2.2020. Available from: http://www.nccn.org

[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南 2019.

[6] PDQ® Supportive and Palliative Care Editorial Board. PDQ Treatment-Related Nausea and Vomiting. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Updated <06/03/2020>. Available at: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/nausea/nausea-hp-pdq.

[7] Molassiotis A, Lee PH, Burke TA, et al. Anticipatory Nausea, Risk Factors, and Its Impact on Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: Results From the Pan European Emesis Registry Study. J Pain Symptom Manage. 2016;51(6):987-993. 

[8] Aapro M S, Marika Chrápavá, Curca R O D, et al. Assessing the impact of antiemetic guideline compliance on prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): Results of the Nausea/Emesis Registry in Oncology (NERO)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl):12083-12083.

[9] Di Renzo N, Musso M, Scimè R, et al. Efficacy and safety of multiple doses of NEPA without dexamethasone in preventing nausea and vomiting induced by multiple-day and high-dose chemotherapy in patients with non-Hodgkin's lymphoma undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation: a phase IIa, multicenter study. Bone Marrow Transplant. 2020;10.1038/s41409-020-0909-2. doi:10.1038/s41409-020-0909-2.

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<![CDATA[80% 的医护不知道:葡萄糖酸钙该如何静滴 | 热搜药解读]]> 2020-08-26 18:14:57.0 葡萄糖酸钙封面.png

葡萄糖酸钙被广泛应用于治疗低钙血症、过敏性疾病、镁中毒、氟中毒等。而关于葡萄糖酸钙注射液如何使用的问题,医院里常常讨论,却很难给出一个准确的答案。

笔者整理了 4 个常见问题、参考资料 / 临床经验,供大家参考学习。

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葡萄糖酸钙在临床上广泛使用,但在使用时一定要严格掌握适应证,避免不合理用药。

为了给医生提供科室常用的全面的药品信息,我们打造了药品热搜榜,将 APP 内热搜词常用剂型的信息整理成锦囊,方便临床随走随记。

▼ 药品热搜榜

热搜榜.png

前几周,我们对热搜 Top4 的「布洛芬」、「奥美拉唑」、「左氧氟沙星」、「地塞米松」进行了解读:

今天继续带着大家,对「葡萄糖酸钙注射液」进行查漏补缺。

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一图掌握常用知识

葡萄糖酸钙.png

>>点击这里查看延伸知识

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不可忽视的安全用药规范

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妊娠、哺乳分级等详细信息,可在用药助手 APP 上搜索药品查看详情。

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有理可依的临床指南

>>《成人急性高钾血症的治疗临床实践指南》

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临床实践的用药经验

以下为医生们高收藏的「葡萄糖酸钙」相关用药经验,点击文字即可查看。

>>降高钾,钙剂首选氯化钙还是葡萄糖酸钙?

>>头孢曲松钠与葡萄糖酸钙静滴?当心出人命

>>葡萄糖酸钙注射液说明书修改,增加 3 条禁忌证!

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<![CDATA[一文掌握:糖皮质激素的临床应用技巧]]> 2020-08-26 09:51:39.0 CMS午间干货600x200.png

温馨提示:以下多为图片干货,建议先收藏文章,在网络状态良好情况查看。


糖皮质激素——GCs,是神经科医生的「利器」,但也是「双刃剑」,具有强大的临床适应症,但不良反应也能涉及全身多个系统。

我们在应用 GCs 时常会遇到如上的一些问题,今天我希望通过本次微课能够回答以上的问题。



将从以下几个内容来进行讲解:

一、GCs 的来源及分类; 二、GCs 的生理作用、药理作用、作用机制; 三、GCs 临床应用注意事项; 四、GCs 在神经科疾病中的应用。


首先我们来看下糖皮质激素的来源及分类,它是由肾上腺皮质分泌的。在此我们复习下肾上腺皮质的结构,肾上腺皮质由外向内可分为三个部分:

1、球状带:主要分泌盐皮质激素,如醛固酮;

2、束状带:主要分泌糖皮质激素;

3、网状带:主要分泌性激素。肾上腺皮质最里面是髓质,是分泌去甲肾上腺素和肾上腺素。肾上腺是我们人体中重要的激素分泌器官,肾上腺皮质激素的基本原料为胆固醇,主要来自血液。从这一点我们可以知道在平常的降脂治疗中,不建议将胆固醇降至很低的水平,因为太低,我们考虑这些激素分泌的原料是不够的。

GCs 分泌的调节,是受 HPA 轴的调节,即下丘脑 (Hypothalamus),脑垂体 (Pituitary-body),肾上腺皮质 (Adrenal-cortex)。下丘脑分泌促肾上腺激素释放激素 (CRH) 作用于垂体前叶,垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH) 作用于肾上腺皮质,肾上腺皮质分泌皮质醇 (GCs),这三个激素的分泌调节情况是受负反馈调节的。

GCs 的分泌特点,正常人体皮质醇 (氢化可的松) 分泌量约 15 mg-25 mg/D,平均为 20 mg/D。GCs 的分泌有其昼夜节律:上午 8-10 时为分泌高峰,随后逐渐下降; 午夜 12 时为分泌低谷,随后逐渐上升。根据自身分泌特点,我们在平常应用过程中也是主张清晨 (8-10 时) 顿服,这时和我们自身激素分泌高峰一致,尽可能的减少服用激素对自身激素分泌节律带来的影响。


GCs 的分类,有两种分类方法。第一种按照其来源来分,可分为天然 GCs(内源性) 和人工合成 (外源性),常见如上种类。外源性 GCs 是人工合成并改变了其结构,与受体的结合能力是远远大于内源性 GCs,所以其药理效应比较强,这也是我们临床应用外源性 GCs 较多的原因。


第二种是按照半衰期及作用时间进行分类,如上图表可分为短效、中效和长效三类。短效有可的松和氢化可的松,作用时间 8-12 个小时; 中效有泼尼松和甲泼尼龙,作用时间 12-36 个小时; 长效有地塞米松和倍他米松,作用时间 36-72 个小时。以上激素对受体亲和力各有不同,如果以氢化可的松对受体去的亲和力记为 1 单位,则甲泼尼龙对受体的亲和力有 11.9 个单位,是最高的,所能达到的药理效应较强,这是在临床上进行激素冲击治疗时用甲泼尼龙比较多的原因。对于 HPA 轴抑制时间和抑制强度,地塞米松均较强,即对人体正常激素分泌的周期影响较强,因此在临床上尽量不要长效使用地塞米松。

我们将常用的 GCs 的特性进行个简单的比较,同样以氢化可的松对抗炎强度和抗免疫强度作为 1 个单位,抗炎强度地塞米松可以达到 25 个单位,抗免疫强度甲泼尼龙较强,可达到 11 个单位。

这两个特点可以指导临床用药,当以炎症为主时,我们可能会短期应用地塞米松,当以免疫为主时,我们常用甲泼尼龙进行冲击治疗。在肝脏代谢方面,泼尼松是需要通过肝脏代谢活化的,甲泼尼龙是不需要的,所以当肝脏有问题时,首选是甲泼尼龙片。



第二部分,GCs 的生理作用、药理作用、作用机制。GCs 生理作用,主要体现在对集中物质代谢的影响。

在糖代谢方面可抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用,促进糖异生导致血糖和肝糖原升高; 在蛋白质代谢方面可促进蛋白质分解代谢,进而血浆氨基酸浓度升高,尿素氮升高,使得人体处于负氮平衡状态,导致肌肉萎缩; 在脂肪代谢方面有两方面作用,一是可以促进脂肪分解,游离脂肪酸便可以进入血液,导致高血脂症,二是因为血糖的升高,刺激胰岛素分泌,可促进脂肪的合成。

这两个方面的作用结果会让人体脂肪含量增多,脂肪的重新分布导致满月脸、水牛背等,形成向心性肥胖; 在水和电解质代谢方面,其具有弱盐皮质激素作用,即保钠,排钾,排钙并降低钙离子的重吸收,导致钠水潴留,低钾,低钙现象产生,这提示我们在用 GCs 时需要补钾补钙。




GCs 的药理作用:

1、抗炎作用,感染或非感染因素引起人体的炎性反应,可分为急性炎性反应和慢性炎性反应。急性炎性反应激活 PMN 后,促使炎症介质 (组胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-α、IL-1、IL-4、IL-13) 的分泌,进而导致血管通透性增强,局部组织充血水肿,炎性细胞浸润; 

慢性炎性反应趋化因子 (NCF、LCF、ECF 等) 释放刺激单核巨噬细胞系统,促进炎症介质 (TNF-α、IL-1~6、IL-8、生长因子等),导致胶原物质增多,纤维组织增生。GCs 在这一炎性反应过程中可阻断趋化因子的分泌和刺激; 稳定溶酶体膜、阻断水解酶的释放; 

阻断炎症介质的合成和释放并降低其活性; 抑制血管扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞、减少胶原成分。GCs 可抑制物理、化学、免疫等各种因素所造成的炎症反应,在炎症的急性期可减轻炎性细胞的浸润,减轻水肿,在炎症的后期可减轻组织的纤维化,黏连和疤痕的形成。



2、抗免疫作用:GCs 的抗免疫作用主要是,抑制巨噬细胞的吞噬活动,降低其处理抗原或异物的能力; 抑制 T 淋巴细胞的激活、增殖、分化; 抑制各种炎症因子、溶酶体酶的释放; 抑制抗体的合成或促进抗体的溶解; 抑制补体的生成,降低其粘附性,抑制抗体和补体介导的免疫反应。在免疫反应的各个环节均有抑制作用。


3、抗毒抗休克作用:①高浓度 GCs 有显著的抗毒素作用,保护机体免受细菌内毒素的攻击,提高机体对细菌内毒素的耐受力,但对外毒素无防御作用。②稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶,减少心肌抑制因子 (MDF) 的形成,防止由 MDF 所引起的心肌收缩减弱,防止心输出量减少和内脏血循环障碍。③减少内源性致热源的释放,降低下丘脑体温调节中枢对致热源的敏感性,达到退热效果。④缓解血管痉挛,改善微循环,直接增加心脏收缩力。在临床上广泛的应用于各种严重休克,特别是过敏性休克及感染性休克治疗。



GCs 在行使这些药理作用时,会涉及到血液系统,对其影响简单总结如下:

1、使红细胞,血小板增多 (骨髓造血功能增强)。

2、GCs 会促使骨髓储备的释放,白细胞血管着边的减少,白细胞向组织移动减少,进而导致中心粒细胞增多。

3、淋巴细胞减少:T 细胞比 B 细胞反应明显,重要影响 TH 细胞 (辅助性 T 细胞 CD4+)(抑制胸腺和淋巴组织有丝分裂)。

4、单核细胞减少:降低其吞噬和杀菌能力,在用药期间易发生感染。

5、嗜酸嗜碱细胞减少,但细胞活性基本不受影响。

GCs 对中枢神经系统的影响:1、减少脑中 γ-氨基丁酸的浓度,由于 γ-氨基丁酸是种兴奋抑制性氨基酸,在其减少后便提高了中枢的兴奋性,因此病人在服用激素后会比较兴奋。2、降低大脑的电兴奋阈值,可诱发癫痫的发作,因此癫痫病人在应用激素时需慎重。3、抑制松果体褪黑素的分泌,引发睡眠障碍。4、抑制体温调定中枢对致热源的反应,因而具有退热功效。

GCs 的作用机制,可分为基因组调控作用和非基因组调控作用。

在小剂量使用激素时,会引发基因组调控效应 (经典作用途径),通过胞内激素受体介导形成「激素—受体」复合物,产生信号传递,进而与核内 DNA 上的 GCs 受体反应元件相结合,启动或抑制靶基因的 mRNA 转录,进一步诱导或抑制蛋白质的合成,引发相应的生物效应。

该途径起效相对较慢 (>10 min),特异性应答蛋白的产生需要 6-12 H。


在大剂量使用激素时,会引发非基因组调控效应。

可分为以下两个途径:

(1)GC-包浆内受体 (cGR) 复合物介导的生化效应:大剂量 GC 在胞浆与胞浆内受体结合—> 改变胞浆内各种蛋白酶的分布—> 抑制花生四烯酸的合成—> 抗炎效应; 大剂量的 GC 快速活化内皮 NO 合成酶 (eNOS)—> 促进 NO 的合成—> 扩张血管、减轻缺血性损伤及抗炎。

(2)GC-细胞膜受体 (mGR) 复合物介导的生化效应:大剂量 GC 与细胞膜受体 mGR 结合后,通过第二信使介导促发胞内系列效应; 大剂量的 GC 溶解于细胞膜、线粒体膜中—> 影响膜的理化性质及离子通道蛋白的功能—> 抑制 Ca2+离子内流—> 阻断免疫细胞的活化和功能—> 抗免疫效应。该途径起效迅速 (数秒到数分钟),即为冲击治疗作用机制。



第三部分,GCs 临床应用的注意事项。

首先我们看下 GCs 的常规使用方法,常见以下三种:

1、小剂量递增法 (重症肌无力):从 10-20 mg 每天开始,每 1-2 周增加 10 mg,增加至病情改善或标准剂量 1-1.5 mg/kg,稳定后逐渐减量。

2、冲击递减法 (NMOSD、MS、CIDP、自免脑)。

3、一步到位法 (如多法性肌炎、CIDP、DMD):直接给予强的松 0.75-1.5 mg/kg 口服。


GCs 应用疗程如上,需注意,在冲击治疗时,一般情况下以 5 天为节点,部分疾病减半激素用量冲击 10 天左右。


GCs 应用剂量,对于不同的疾病和不同的症状,GCs 用量不同,一般可以分为以下几种情况 (如上图)

GC 剂量与疗效的关系,这里我们以醋酸泼尼松为例。1、小剂量:相当于泼尼松 5-20 mg/D(泼尼松 ≤ 5 mg 时很少会引起副作用),这时 GCs 占据受体的 50% 以下,完全通过基因效应发挥作用,因而不良反应较小。2、中剂量:相当于泼尼松 20-40 mg/D,这时 GCs 占据受体的 50%-100%,基因效应呈显著的剂量依赖性,不良反应也随剂量与时间的增长而加大 。


3、大剂量:相当于泼尼松 40-100 mg/D,由于激素受体的饱和度增加,几乎全部受体都被结合,GCs 的基因效应达到最大值,但大剂量应用激素不良反应严重,不能长期使用。

4、超大剂量:相当于泼尼松 >100 mg/D。激素与受体全部结合,增加剂量后通过非基因效应增加疗效。因为对血糖、血压等生理指标影响巨大,只能短期应用。

5、冲击治疗:相当于泼尼松 >500 mg/D。一般静脉给药,多为甲强龙 500-1000 mg/D,连用 3-5 天后对半减量至 1 mg/(kg·D),主要为非基因效应。



以强的松为例,其剂量大小与疗效效应关系如上,需注意在 5-30 mg/D 时,基因效应和剂量呈明显正相关;30-250 mg/D 时,非基因效应疗效与剂量明显相关。


GCs 减量原则:

1、逐渐减量是 GCs 减量的基本原则,在用药小于 10 天情况下可以突然停药,小于两周副作用是比较少的;

2、冲击治疗后可直接减至标准口服剂量;

3、早期快减,晚期慢减,以强的松为例,当用量大于 40 mg 时,减 5-10 mg/w, 当用量小于 20 mg 时,减 2.5-5 mg/2-4w, 当用量小于 10 mg 时,减 2.5 mg/4-8w。

4、吃法如早期顿服,减至一定量时改为隔日顿服,直至停药。

5、针对有些病人对激素具有一定的依赖性,若病情需要,为尽快减量,应尽早加用其他免疫抑制剂。


GCs 减量指征和 GCs 停用指征如上。


停药反应和反跳现象:当停药时出现以上反应时,需提高警惕及时就诊。

出现停药反应和反跳现象的原因如上所述,长期使用激素不能骤然停药,因为我们人体自身分泌激素功能的恢复是需要一段时间的。



在使用 GCs 时会出现一些不良反应。

如上所述,在用药后约 4-6 周,需要注意监测自身血脂及血糖的情况,在 6 个月左右需留意自身是否出现股骨头坏死的情况,若在这段时间发现自身出现走路时出现关节疼痛的情况,需早做检查早做干预。对青少年的生长发育具有一定的抑制作用。



糖皮质激素的禁忌症:

可分为绝对禁忌症和相对禁忌症。绝对禁忌症即既往史中或已知有对激素治疗严重过敏反应,再一全身性霉菌感染。

相对禁忌症在平常会提及较多,如精神病和癫痫; 活动性消化性溃疡; 创伤修复期; 肾上腺皮质机能亢进等。针对这些禁忌症并非绝对的不能使用激素,在使用时须告知患者风险并权衡利弊,使用期间应加强监测。















几种特殊情况下的用药须知:

1、肝功能不良者用药;2、老年患者用药;3、儿童用药;4、妊娠期用药;5、哺乳期用药;6、围手术期用药。








第四部分,糖皮质激素在神经科疾病中的应用。

可分为原发的神经系统自身免疫病、继发的神经系统自身免疫病及其他。

原发神经系统自身免疫病包括:中枢炎性脱髓鞘疾病、重症肌无力、吉兰巴雷综合征及其变异、CIDP、中枢神经系统血管炎、多发性肌炎等。继发性的神经系统自身免疫病:结缔组织病,如 SLE、Sjogrern 综合征等; 系统性血管炎; 副肿瘤综合征,如 LES、亚急性小脑变性等。其他包括 Duchenne 型肌营养不良症、神经系统淋巴瘤、CNS 感染、脑水肿等。以下为几种疾病的用药指南。



























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<![CDATA[​联拓生物正式成立,聚焦中国和其它亚洲其他区域的医药开发和商业化的平台]]> 2020-08-25 17:10:55.0 联拓生物(LianBio)早前宣布正式成立。联拓生物是由 Perceptive Advisors 创立、培育和孵化的公司。其产品管线包括来自 Myokardia、BridgeBio 子公司 Navire Pharma 和 QED Therapeutics 的多种潜在突破性治疗产品,并且与BridgeBio Pharma达成战略伙伴关系,让联拓生物可以优先获得其超过 20 多种管线产品。


联拓生物的使命是推动药物研发并加快颠覆性药物在中国和亚洲其他主要市场的上市流通,为患者带来福音。在推进其全球发展计划的同时,联拓生物与 Perceptive Advisors 合作开发优质的全球创新拓展平台,将科学机遇与当地医疗需求相吻合。此外,作为其全球发展战略在中国的延伸,联拓生物坚持以中国为中心的执行策略,为合作伙伴提供融入亚洲庞大而活跃的医疗生态系统的途径。

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联拓生物在首席执行官黎兵回应丁香园访问时表示,「联拓生物现阶段全力关注临床阶段,特别是临床后期的治疗产品,尚未和美国和中国的学术机构在早期研发上合作。未来可能会考虑。」 

黎兵表示,新冠疫情对联拓生物的工作效率没有带来太大的影响。而这段时间,联拓生物的美国和中国团队发挥分工合作的协同效应,「联拓生物的美国团队关注于产品引进和合作协调,中国团队关注产品临床开发注册和商业化。两岸团队已经形成了非常高效的远程工作模式,包括和我们美国生物技术公司合作方的日常工作协调。」 

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联拓生物在中国上海和美国新泽西州普林斯顿均设有办事处,招募了具有丰富药物开发和监管等经验的运营者,他们以创新为主要目标。在亚洲和美国经验丰富的临床、医学、注册和供应链等高级管理团队的带领下,公司预计员工人数将持续增长,并计划在年底前将其团队人数扩充一倍以上。

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<![CDATA[200 万医生都在查询,这些说明书已经上线了!]]> 2020-08-23 16:18:34.0 前两周,药药发起了药品说明书上传活动,第一阶段(7.30 - 8.18)活动宣告结束!

感谢医生、药师朋友们热情参与,我们所需的最新/科室必备 636 份药品说明书中,已有 178 份成功审核,并展示到 APP 内,让全国 200 万医生都能查到!

最新上传的说明书举例

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接收药药的爱心

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一、开奖时间

按照约定,药药公布了上传榜前 10 名并已经发奖啦~

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说明:第 11 名和第 12 名用户上传的说明书数据量较多,但符合我们急需表的说明书数量不足。作为鼓励,我们增加了这两位朋友的奖励。

以上朋友不仅收获了 20 丁当/份的奖励,在丁当商城里随便花~而且,排名第 1-5 名用户,可获得丁香园 20 周年限量版 T 恤一件!第 6-12 名用户,可获得 《2020年健康日历》一本。

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二、仍在继续

通过这次的活动,我们解决了一部分说明书需求。剩下还有 458 份说明书,老、大、难!

一部分是新药上市,流通的医院和药房还不多,需要群众的力量来搜集;一部分是经典药,用于收集原版说明书来不断核实现有数据的准确度。

所以,我们诚邀医生、药师朋友们加入「说明书搜查小分队」!第一时间掌握最新说明书需求,瓜分大奖。

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小分队专属福利:

8.19-9.6 审核通过数量前十名继续发放奖品(实物奖 / VIP)

加入小分队,只有一个小小的要求:日常接触的药品种类多,能方便地获取说明书资源。

加入方式:微信添加药药(dxy_drugs),备注「加入小分队」即可!

从此,我们小分队让「查无此药」变得「不可能」!


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<![CDATA[32 省市公立医院急招岗位:大专起投,含编制]]> 2020-08-21 17:21:13.0 本周丁香人才汇总了全国 32 省市最新招聘岗位,点击医院名称即可投递心仪岗位,点击地区入口即可查看在招单位。

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◆云南(点击下方医院名称查看详情)

中国人民解放军联勤保障部队第九二六医院

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◆北京(点击下方医院名称查看详情)

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◆四川(点击下方医院名称查看详情)

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<![CDATA[单克隆抗体、小分子激酶抑制剂和细胞治疗诱发感染?]]> 2020-08-21 16:30:02.0 近年来,化疗、免疫调剂治疗、造血干细胞移植和固体器官移植的出现已彻底改变了恶性肿瘤、自身免疫性疾病和终末期器官衰竭患者的管理。总的来说,这些干预措施可能导致这些人群发生感染风险的几率增加。

21 世纪初, BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼已经证实了治疗慢性髓细胞性白血病和胃肠间质瘤的有效性和安全性。此后,治疗治疗恶性肿瘤和自身性免疫疾病的新的作用机制的药物(如单克隆抗体、小分子激酶抑制剂)逐渐在临床应用中呈指数样的增长。此外,新型细胞疗法,如嵌合抗原受体(CAR)细胞在治疗难治性恶性肿瘤中也显示出良好的前景,应用也越来越广泛。

这些生物和细胞治疗因为对于建立保护性先天和适应性免疫反应有至关重要作用的免疫相关分子和途径有一定的抑制作用,与随之而来的感染相关。在此,我们简要概述了某些生物和细胞疗法的背景下,有关感染敏感性指标升高的主要观察结果。

单克隆抗体相关的感染并发症

单克隆抗体相关的感染并发症总结于表 1。

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2001 年,在接受 TNF-α 抑制剂英夫利昔单抗的患者中,报告了结核病,这个报告首次揭示了单克隆抗体和感染易感性之间的联系——通常是肺外(包括播散性结核病)。TNF-α 抑制剂现在已被公认易感分枝杆菌,较少情况下感染特定的真菌(组织胞浆菌病),这与 TNF-α 在启动巨噬细胞内病原体清除中的关键作用一致。与全人可溶性受体融合蛋白 TNF-α 受体依那西普相比,单克隆抗体英夫利昔单抗和阿达木单抗的感染风险更大,建议在开始抗 TNF-α 治疗前筛查潜在结核。

自从 TNF-α 抑制剂抑制剂临床应用之后,其他细胞因子靶向单克隆抗体也逐渐进入临床使用,不同的单克隆抗体特异性感染风险有所不同。例如,IL-1 相关信号通路的抑制剂如 IL-1b 靶点抑制剂 canakinumab 和 IL-1 靶点抑制剂 anakinra,总体耐受良好。在没有其他危险因素的情况下。对 IL-6 受体信号传导的抑制作用的托珠单抗在反复接受治疗的风湿性疾病患者中有增加严重细菌感染的风险,在短期接触的患者中(在 48 h 内接受 1-2 剂量)耐受性良好,在长期使用患者中,也有零星的机会性真菌感染的报道,特别是在联合了免疫调节剂皮质类固醇激素的患者中。

最近进入临床的靶向 IL-17 受体的单克隆抗体(如 IL-12p40、IL-12p19、IL-17A、IL-17A/IL-17F、IL-17RA)用于治疗银屑病和炎症性肠病,与 2~4% 的患者患有难治性粘膜念珠菌病有关,这也与已知的完整的 IL-17 信号通路可以提高粘膜抗真菌能力是一致的。早期的临床实践显示 GM-CSF 受体靶向单克隆抗体马夫利列单抗(mavrilimumab)与肺炎的风险增加有关,而 IFN-γ-靶向的单克隆抗体 emapalumab 可能与严重细菌感染(包括菌血症、肺炎、败血症和坏死性筋膜炎)、分枝杆菌、特定的真菌感染、耶氏肺孢子菌感染(PJP)、病毒(特别是带状疱疹病毒,总的发生率 32 %,FDA 也提到)的风险增加有关。因此,对接受 emapalumab 治疗的患者应筛选潜伏结核病,并且考虑抗病毒和抗真菌预防。

除了细胞因子靶向单克隆抗体外,其他靶向或消耗淋巴细胞的单克隆抗体也可能增加感染风险。例如,靶向 CD 52 的单克隆抗体阿仑单抗影响 T 细胞淋巴细胞减少可能长达 3-5 年。接受阿仑单抗治疗的患者发生细菌性肺炎(频率>5-10 %)和单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒的病毒激活的风险很高。因此,建议在开始使用阿仑单抗之前患者应接种肺炎球菌和带状疱疹疫苗,在使用阿仑单抗的个体中,应强烈考虑使用伐昔洛韦预防。此外,在器官移植患者中,考虑使用阿仑单抗预防排斥反应容易发生巨细胞病毒的再激活,通常是在移植后一年内(发生频率为 5-15 %,取决于患者群体)。在接受巴利昔单抗 basiliximab 治疗的器官移植患者中也可观察到 CMV 和 BK 病毒的重激活,巴利昔单抗 basiliximab 是一种单克隆抗体,它针对活化的 T 细胞的 IL-1 受体的 CD 25,但对比阿仑单抗或抗胸腺细胞球蛋白,发生风险似乎相对较低。接受阿仑单抗治疗的患者也可能有 AIDS-相关性感染的发生,如粘膜念珠菌病,PJP、进行性多灶性脑白质病(PML),隐球菌病,弓形体病,而在阿仑单抗治疗的早期,也有李斯特菌病和结节病的散发病例的报道。因为高危人群中肺结核和人乳头瘤病毒有再激活的风险,所以建议在阿伦单抗使用之前接种 HPV 疫苗,进行潜伏性结核的筛查。最后,除了考虑使用伐昔洛韦进行预防以外,对于患者人群不同或共存的危险因素不同,可考虑使用氟康唑和/或复方磺胺甲恶唑进行预防。

以 CD 20 为靶点的单抗利妥昔单抗会导致 B 细胞消耗时间延长和低丙种球蛋白血症,从而诱发严重的细菌和病毒感染。CD 38 靶向单抗达雷木单抗 daratumumab 消耗浆细胞和浆母细胞,也可能导致低丙种求蛋白血症,导致类似的感染发生。最近的一项研究表明,利妥昔单抗治疗前或治疗期间 IgG 水平下降与严重感染的发展有相关;因此,对接种疫苗反应不充分的利妥昔单抗患者应考虑监测丙种球蛋白水平和免疫球蛋白替代治疗。重要的是,利妥昔单抗是乙型肝炎再激活的主要危险因素,可导致暴发性肝功能衰竭和死亡;因此,建议对高危人群(HBsAg 阳性或 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性)进行预防。在以 a4-整合素为靶点的纳他珠单抗也有进行性多灶性脑白质病的发生(频率 1:250),通常在长期(>2 年)用药后发生,同样也可能在在抗坎宁安病毒抗体阳性和/或接受额外免疫抑制药物治疗的个体中发生。利妥昔单抗也使 PJP 的易感性增加,亦有严重西尼罗脑炎和巴贝斯虫病的报道。

与其他遗传性晚期补体缺陷的患者的易感性相比,补体 c5a 靶向单抗依库珠单抗 eculizumab 可能导致危及生命的脑膜炎球菌病、感染肺炎球菌、淋病和嗜血杆菌的风险增加 1000-2000 倍,因此,在使用依库珠单抗之前进行疫苗接种是极其重要的。2018 年,FDA 更新了依库珠单抗的警告,增加了曲霉病的风险,特别是在有额外因素诱发曲霉病的患者中。同样的,在依库珠单抗治疗伴有血栓性微血管病的造血干细胞移植的受者中报道,有 20 % 的患者发展为曲霉病,尽管他们都接受了中等活性的抗真菌药物的预防。需要更多的研究来探讨在依库珠单抗治疗的患者中如何区分发生真菌病的风险。

靶向免疫检查点(PD-1,CTLA-4)的抑制剂改变了肿瘤治疗的进展,除了最近的报道认为免疫检查点抑制剂可能使结核病易感或暴露以外,似乎并不引起其他感染的易感性。事实上,早期临床实践报道了免疫检查点抑制剂在难治性感染(如 PML、毛霉菌)中的潜在应用。然而,免疫检查点抑制剂相关的免疫相关不良反应事件频繁发生,在处理不良事件时使用的免疫调节剂如皮质类固醇激素或 TNF-α 进行处理也容易导致机会性感染。

小分子激酶抑制剂相关的感染并发症

小分子激酶抑制剂相关的感染并发症总结于表 2。

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酪氨酸激酶抑制剂(鲁索替尼 ruxolitinib,托法替尼 tofacitinib,巴瑞替尼 baricitinib,乌帕替尼 upadacitinib)在临床实践中越来越多,在临床试验注册官网上有超过 300 项正在进行的临床试验评价其在多种自身免疫性疾病、炎症和恶性肿瘤疾病中的疗效。这些药物能有效地控制 JAK/STAT 通路和减少信号下游的几个炎症介质,包括常见的 γ-系列的因子,I  型、II 型和 III 型干扰素、GM-CSF、IL-6、IL-12、IL-22 和 IL-23。不足为奇的是,接受 JAK 抑制剂治疗的患者有患细菌性肺炎、严重病毒感染包括单纯疱疹、带状疱疹和巨细胞病毒疾病的风险。因此,对于接受 JAK 抑制剂的患者强烈推荐使用伐昔洛韦进行预防。此外,与 IFN -γ 产生淋巴细胞和巨噬细胞之间的串扰在清除细胞内病原体方面的关键作用保持一致,JAK 抑制剂与分枝杆菌(结核和非结核)、特异性真菌、隐球菌和 PJP 的感染发展相关。因此,当其他危险因素同时存在时,使用 JAK 抑制剂治疗患者应考虑 PJP 预防。此外,需要认识到 JAK 抑制剂治疗的患者曲霉病的发展,特别是当其他免疫调节剂同时使用时;事实上,曲霉病的零星报道正在出现,这与小鼠动物实验证据一致,即 IFN-l/IFNLR1/JAK/STAT 信号可以促进中性粒细胞氧化破裂和杀死曲霉菌。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼 ibrutinib 会影响 B 细胞的发育,存活和激活,已经成为改变了慢性淋巴细胞白血病和其他 B 细胞恶性肿瘤患者治疗的药物。接受伊布替尼治疗的患者有 6 % 发生细菌感染,主要是菌血症和肺炎。最近一家三级癌症中心显示葡萄球菌是最常见的致病菌。考虑到伴 X 染色体遗传的无丙种球蛋白血症的患者接受伊布替尼治疗,发生侵袭性真菌感染的风险很低,所以伊布替尼治疗后出现侵袭性真菌病具有重要意义。伊布替尼治疗后侵袭性真菌感染(主要是曲霉菌)更为常见,其次是 PJP,再次是隐球菌感染。除了抑制 B 细胞和骨髓细胞中的 BKT,还能抑制 T 细胞的 ITK,可能促进依赖 T 细胞免疫的 PJP 或隐球菌的感染的发生。最近的报告都表明伊布替尼单药治疗在 2-4 % 的患者中与曲霉菌病相关,伊布替尼联合糖皮质激素后,发生率约为 5~11 %,伊布替尼联合糖皮质激素和化疗后发生率大大增加,可能高达 39 %。因此,当伊布替尼联合其他免疫药物时可以考虑曲霉菌的预防。艾沙康唑对比其他三唑类抗真菌药物有较少的药物相互作用,与伊布替尼联合给药可以预防真菌感染。伊布替尼治疗相关的侵袭性真菌病的重要临床特征包括:缺乏传统感染的典型的风险因素(如中性粒细胞减少、淋巴细胞减少);伊布替尼初始治疗后的 2-4 个月,之后较少出现;中枢神经系统曲霉病高发,高达 45 %。在伊布替尼治疗后患者中出现侵袭性霉菌病,揭示了 BTK 在吞噬细胞激活和抗真菌方面的重要作用。最后,在接受伊布替尼治疗的患者中,有 1 % 报告了严重的病毒感染,主要是呼吸道病毒性肺炎。第二代 BRK 抑制剂如 acalabrutinib 仅抑制 BTK,对比第一代 BTK/ITK 抑制剂如伊布替尼,感染的易感性是否一致,仍待观察。

达沙替尼,第二代多靶向酪氨酸激酶抑制剂也与严重感染风险的增高有关,包括造血系统移植患者中出现严重的细菌感染(主要是败血症、肺炎和软组织感染)、巨细胞病毒感染、PJP 和乙肝的激活。巨细胞病毒感染和 PJP 也发生在使用磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂 idelalisib 的患者身上。在达沙替尼治疗的患者中,进行 PJP 预防是有必要的。脾脏酪氨酸激酶(SYK)抑制剂 fostamatinib 的早期经验尚未确定主要的感染易感性。然而,SYK 位于真菌感知 c 型凝集素受体/CARD9 信号通路的中心位置,而遗传性 CARD9 缺陷患者对中枢神经系统的黏膜和侵袭性真菌感染表现出高度敏感性,这是由感染过程中受损的小胶质中性粒细胞反应导致的中枢神经系统中性粒细胞减少引起的。因此,临床认识到 fostamatinib 治疗的患者可能发生真菌感染,粘膜念珠菌病和皮肤真菌感染的报道在这类患者中不断出现。

CAR-T 细胞治疗相关的感染并发症

CAR-T 细胞是对其他治疗无效的 B 细胞恶性肿瘤患者的一种有效的治疗选择。CAR-T 细胞通过基因工程表达一种受体,该受体识别癌细胞上的靶蛋白,当存在靶蛋白时,无论是肿瘤细胞还是正常细胞,都可以诱导杀伤靶蛋白表达的细胞。目前 FDA 批准的 CAR-T 细胞靶向 B 细胞恶性肿瘤的 CD 19,但是针对 B 细胞恶性肿瘤和其他癌症的其他抗原的 CAR-T 细胞目前正在开发中。

尽管 CAR-T 细胞疗法在一些患者身上被证明是成功的,但它并不是对所有患者都有效,而且并非没有风险。CAR-T 细胞治疗相关的毒性包括细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)和 B 细胞再生发育不良,但其他毒性正在出现,包括血细胞减少的延长,这可能与原疾病、之前的治疗,甚至 CAR-T 细胞相关毒性有关。CRS 和 ICANS 通常是急性的,应在 CAR-T 细胞治疗后密切监测;他们都具有强大的免疫激活能力,可能导致促炎因子风暴,对多个器官产生负面影响。这些细胞因子水平的增高,或相关的治疗可能导致感染或血细胞减少的延长。

接受 CAR-T 细胞治疗的患者的感染可能是潜在的恶性肿瘤和之前肿瘤治疗的直接结果。大多数患者之前都接受过多种可能增加感染风险的治疗,比如使用过淋巴细胞清除的药物氟达拉滨,它会导致长期的淋巴细胞功能障碍,或者使用像阿仑单抗(alemtuzumab)这样的消耗 T 细胞的抗体,这种抗体有时在异基因造血细胞移植的时候使用。CAR-T 细胞治疗的预处理方案通常包括中度剂量的化疗(环磷酰胺和氟达拉滨),这会导致淋巴细胞减少;正常的细胞免疫可能数年都无法恢复,而骨髓细胞通常在一周内恢复。然而,一些患者在治疗 28 天后存在血细胞减少。生长因子支持通常要等到 CRS 和 ICANS 的最大风险时间窗已经过去,或者患者从 CRS 和 ICANS 中恢复后才开始。因此,在治疗开始最初的 28 天,感染最易发生。大多数感染的发生可能在治疗的最初 6 天,并且如果患者有血细胞减少的延长,感染可能甚至持续到 21 个月。对于造血细胞移植的患者,早期感染(定义为移植后 28 天内)更可能为细菌感染,而晚期感染更容易由病毒引起。CAR-T 细胞治疗患者的真菌感染风险尚未得到明确评估;正在制定的指南建议在 CAR-T 细胞治疗后的第一个月进行抗真菌治疗,如果细胞减少持续存在,可以按照护理标准继续进行。

免疫抑制相关感染也可能是 CRS 和 ICANS 管理策略造成的。使用高剂量皮质类固醇和/或托珠单抗治疗 CRS 和 ICANS,以抑制炎症放大。皮质类固醇的风险是众所周知的,并建议尽快降低剂量。虽然托珠单抗可能掩盖发烧,但在 CAR-T 细胞治疗的患者中与托珠单抗相关的严重感染的发生还没有得到充分的研究。在风湿病文献中,长期使用托珠单抗与感染风险增高相关。尽管大多数接受 CAR-T 细胞治疗的患者在 CAR-T 细胞治疗后的 1-2 周内只接受了 1-2 次托珠单抗,但总的来说,治疗 CRS 与增加感染风险有关。重症监护病房在管理 CRS 时,中心静脉导管和无菌导尿管,可进一步增加感染风险。

CD19 CAR-T 细胞除了靶向癌细胞外,还会耗尽正常 B 细胞,导致持续不同时间和不同程度的 B 细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症。这也可能发生在 CAR-T 细胞治疗之前发生,作为先前治疗的结果,并可能在 CAR-T 细胞治疗后加重。由于 CAR-T 细胞的扩增和持久性,低丙种球蛋白血症可持续数年。在一项研究中,67 % 的患者在治疗 90 天后出现低丙种球蛋白血症,尽管 43 % 的患者在 CAR-T 细胞输注前出现过低丙种球蛋白血症。这些患者在治疗后期特别容易感染,特别是肺部感染。在同一项研究中,61 % 的患者在首次 CAR-T 细胞治疗 90 天后至少有一次感染。虽然临床上还没有乙肝病毒再激活的报道,但这可能是由于在 CAR-T 细胞治疗之前常规检测乙肝,并且同利妥昔单抗一样,给予抗病毒预防。

综上所述,尽管 CAR-T 细胞治疗存在感染的风险,但大部分的风险是由恶性血液病的历史和以前的治疗引起的,而且大多数感染都是根据标准护理进行管理的。CAR-T 细胞输注后的第一个月、之前的恶性肿瘤、预处理化疗方案、CRS 和 ICANS 均可能增加严重感染的风险。面对感染应早期积极治疗,即使尚未确认诊断。虽然 B 细胞复苏的测量和/或 γ 球蛋白可以帮助管理与免疫球蛋白替代疗法的长期感染风险,但 CAR-T 细胞疗法的长期随访表明是安全。替代丙种球蛋白在儿童急性淋巴细胞白血病和 CAR-T 细胞治疗中是常规的,但仅仅在成人淋巴瘤和持续低丙种球蛋白血症中复发的肺部感染患者应用。美国移植和细胞治疗学会正在制订包括毒性分级、感染预防在内的管理指南。

结论

对肿瘤和自身免疫性疾病使用新的生物和细胞疗法会导致复杂的医源性免疫缺陷状态,并增加感染风险。提高临床试验中感染的认识、增强临床试验中感染的报告和监测,以及研究了解与新型生物和细胞疗法相关的感染的流行病学和发病机制,有助于临床医生更好的诊断、疫苗接种、药物预防和治疗此类感染。

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<![CDATA[MPN 治疗进展|聚乙二醇干扰素 α 作为骨髓增殖性肿瘤一线降细胞治疗方案优先推荐]]> 2020-08-20 10:59:00.0 骨髓增殖性肿瘤(MPN)起源于造血干细胞,以一系或多系(粒系、红系、巨核系和肥大细胞系)血细胞持续过度增殖为特征。真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(ET)均属于 MPN。这类患者临床表现相对隐匿,患者可无症状,也可出现乏力、头晕、腹胀、记忆力差、瘙痒、骨痛等多种症状,查体常可发现脾大。其主要并发症为血栓形成和出血,且具有转化为骨髓纤维化和急性白血病的风险。临床上患者多在体检时、或诊治其他疾病、发生血栓事件时才发现此病,既延误了治疗时机,也给患者带来了不可挽回的身体损害。目前对于 MPN 患者的一线降细胞治疗推荐羟基脲和干扰素 α(IFNα),年轻患者和孕妇群体推荐 IFNα。随着医患对远期疗效和安全性的追求,国内外以聚乙二醇干扰素 α(PEG IFNα)进行降细胞治疗的研究也越来越多。在最新 2019 年 NCCN 指南中,PEG IFNα 作为一线降细胞治疗推荐;2018 年 BSH 指南中,PEG IFNα 作为优先推荐。


1、权威指南对于 PV 和 ET 的诊疗建议

1.1 2019 NCCN 指南 [1]:PV 和 ET 的诊断标准:

PV 患者的主要诊断标准涉及血红蛋白计数/红细胞压积/红细胞总量、骨髓活检结果和基因突变情况,一个次要标准是促红细胞生成素(EPO)的水平低于正常值。

ET 患者的主要诊断标准涉及血小板计数、骨髓活检结果、排除其他髓样肿瘤的诊断标准以及基因突变情况,一个次要标准是有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。

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1.2 各大指南中 PV 和 ET 的推荐治疗方案

2015 ESMO(欧洲肿瘤内科学会)临床实践指南 [2] 中提出了对于羟基脲使用风险的担心。患者首先需评估血栓风险因素,若为高危患者,则在阿司匹林的基础上需加上降细胞治疗,一线降细胞治疗方案包括羟基脲和 IFNα。羟基脲作为目前广泛使用的口服化药,指南强调虽然目前无明确证据证实羟基脲的致白血病作用,但需注意风险可能会随着羟基脲的长期使用而出现,因此对于年轻患者,使用其他替代治疗(如 IFNα)更加合理。

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2016 中国专家共识 [3,4] 也考虑到羟基脲的风险:虽然对于 PV 和 ET 患者均推荐羟基脲和 IFNα,但在年轻患者和妊娠期的患者则更推荐用 IFNα。

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2018 年 BSH 指南 [5] 中将 PEG IFNα 作为优先推荐(IA)。

2019 NCCN 指南(V3.0)[1] 中也明确建议:在高危 PV 或 ET 患者中,对于年轻患者和妊娠期患者采用普通 IFNα 或 PEG IFNα 进行降细胞治疗。


2、药代动力学分析和临床研究证实:PEG IFNα 比普通 IFNα 疗效更佳

普通 IFNα 半衰期短,血药物浓度波动大,需隔天注射一次,患者使用不便,疗效不能充分保障。

PEG IFNα 经过聚乙二醇化修饰后,药代动力学参数改变,血药浓度平稳,有效药物浓度可持续一周,药物作用效果得到保障。因此可持续发挥抗肿瘤作用,也增强了患者依从性。

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在 2018 EHA 摘要中,一项研究对比了 PEG IFNα 与 IFNα 治疗 ET 患者的疗效,PEG IFNα 组完全缓解(CR)率显著优于 IFNα 组(P = 0.034),其中 40kD PEG IFNα 优于 12kD PEG IFNα, 安全性方面 PEG IFNα 组更佳。

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3、PEG IFNα 抑制恶性克隆,显著降低基因突变负荷,诱导高分子学缓解

3.1 JAK2 突变负荷增加 MPN 患者的相关危险因素

有研究显示,PV 患者高的 JAK2(V617F) 突变负荷与骨髓纤维化的进展程度、更严重的脾肿大和更高的白细胞计数有关,并且会增加血栓形成的概率 [6]

一项入组 272 例中国 JAK2 突变 PV 患者的研究结果表明:post-PV MF 患者的中位 JAK2 突变负荷比无骨髓纤维化 PV 患者的明显更高(96.99% vs 43.80%,P<0.01),且 JAK2 突变负荷低的 PV 患者无纤维化生存明显更长 ( P = 0.017)[7]

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并且研究发现造血干细胞移植后 6 个月,JAK2 突变阳性的患者复发率显著高于 JAK2 突变阴性的患者(P = 0.03)[8]

由此可见,在 MPN 患者治疗时应关注患者的 JAK2 突变负荷,以指导治疗方案的选择。

3.2 PEG IFNα 可诱导高分子学缓解率

有研究显示:在晚期 ET 或 PV 患者中,PEG IFNα 治疗可诱导较高的分子学缓解率 [9]。PEG IFNα 治疗 24 个月,ET 患者和 PV 患者的分子学缓解率分别达 38% 和 54%,其中完全分子学缓解(JAK2V617F 突变转阴)率分别为 6% 和 14%。PV 患者治疗 24 个月,JAK2V617F 突变负荷从 64% 降至 12.2%。获得有意义的分子学缓解至少要用药后 6 个月。

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2013 年发表在 Blood 上的一项研究也发现类似的结果 [10],中位随访 42 个月,PEG IFNα 治疗的 PV 和 ET 患者分子学缓解率分别为 61% 和 67%,完全分子学缓解率分别为 18% 和 17%。2019 年发表的最新研究也显示:对于 HU 耐药或者不耐受的 PV 患者接受 PEG IFNα 治疗同样可以获得高的分子学缓解率 [11]

另外,一项关于只有 CALR 突变的 ET 患者的研究显示只有接受 PEG IFNα 治疗的患者才可获得分子学缓解,CALR 突变负荷从治疗前的 41% 下降到 26%,其中 2 例患者实现完全分子学缓解 [12]。因此 PEG-IFNα 不仅可诱导 JAK2 突变负荷显著下降,还对 CALR 突变负荷有明显的作用,可有效抑制 MPN 的恶性克隆。

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4、小结

对于 MPN 患者的治疗,权威指南推荐 PEG IFNα 作为一线降细胞治疗方案或作为优先推荐。目前药代动力学分析和临床研究证实:PEG IFNα 比普通 IFNα 疗效更佳。MPN 患者 JAK2 突变负荷会增加相关危险因素,因此降低 JAK2 突变负荷对 MPN 患者有重要意义。而越来越多研究发现 PEG IFNα 抑制恶性克隆,可显著降低 MPN 患者的基因突变负荷,甚至使其转阴,这是 PEG IFNα 治疗 MPN 患者的一个无可替代的优势。下一期,我们将详细介绍 PEG IFNα 治疗 MPN 患者的研究进展。


参考文献:

[1] NCCN Guidelines Version 3.2019 Myeloproliferative Neoplasms[J]. 2019.

[2] Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F, et al. Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2015, 26 Suppl 5: v85-99.

[3]    肖志坚. 真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识 (2016 年版)[J]. 中华血液学杂志, 2016, 37(04): 265-268.

[4]    肖志坚. 原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识 (2016 年版)[J]. 中华血液学杂志, 2016, 37(10): 833-836.

[5]   McMullin MF, Harrison CN, Ali S, et al. A guideline for the diagnosis and management of polycythaemia vera. A British Society for Haematology Guideline[J]. Br J Haematol, 2019, 184(2): 176-191.

[6]    Silver RT, Vandris K, Wang YL, et al. JAK2(V617F) allele burden in polycythemia vera correlates with grade of myelofibrosis, but is not substantially affected by therapy[J]. Leuk Res, 2011, 35(2): 177-182.

[7]   Bai J, Ai L, Zhang L, et al. Incidence and risk factors for myelofibrotic transformation among 272 Chinese patients with JAK2-mutated polycythemia vera[J]. Am J Hematol, 2015, 90(12): 1116-1121.

[8]   Alchalby H, Badbaran A, Zabelina T, et al. Impact of JAK2V617F mutation status, allele burden, and clearance after allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis[J]. Blood, 2010, 116(18): 3572-3581.

[9]  Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(32): 5418-5424.

[10] Quintas-Cardama A, Abdel-Wahab O, Manshouri T, et al. Molecular analysis of patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia receiving pegylated interferon alpha-2a[J]. Blood, 2013, 122(6): 893-901.

[11]  Yacoub A, Mascarenhas J, Kosiorek H, et al. Pegylated interferon alfa-2a for polycythemia vera or essential thrombocythemia resistant or intolerant to hydroxyurea[J]. Blood, 2019, 134(18): 1498-1509.

[12]   Verger E, Cassinat B, Chauveau A, et al. Clinical and molecular response to interferon-alpha therapy in essential thrombocythemia patients with CALR mutations[J]. Blood, 2015, 126(24): 2585-2591.


图片来源:特宝

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<![CDATA[地塞米松用药 3 大误区,不可忽视!]]> 2020-08-19 20:10:04.0 未命名_自定义px_2020-08-19-0.png

地塞米松作为长效类糖皮质激素,具有抗炎、抗毒素、抗过敏、抗休克、免疫抑制等多种作用。但地塞米松长期应用产生的副作用也不容忽视。在较大剂量下,还会引起糖尿病、骨质疏松、消化道溃疡和类库欣综合征症状,增加并发感染风险。在临床用药时,医师往往更多地关注地塞米松的疗效,而忽视了药物副作用,以致存在许多用药误区。

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(图片来源:临床用药公众号 王树平)
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<![CDATA[马浙夫教授:乳腺癌治疗发展突飞猛进,但离不开「美丽」二字]]> 2020-08-17 15:33:12.0 导语

近年来,乳腺癌呈现出发病率上升和日趋年轻化的态势,但伴随着女性对美与健康的追求,乳腺癌手术也在不断地更新与创造。这些创新成果有哪些?又是通过何种方式让女性在保持健康的同时也能变得更美的呢?丁香园有幸邀请到了,辽宁省肿瘤医院乳腺外科二及整形外科的主任马浙夫教授,分享他在临床工作中的经验与见解。


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丁香园:作为乳腺外科的专家,您先后发表了许多文章,据您了解目前乳腺癌的发病率如何,发病与哪些不良的生活习惯相关?

马浙夫教授:目前乳腺癌的发病率逐年上升,并日趋年轻化。其发生主要与三大生活习惯相关:

1、饮食。科学饮食相当重要,在每天的饮食中多加入青菜、水果,以及高蛋白的成分,会有利于健康;

2、规律作息。养成早睡早起、适度锻炼的好习惯;

3、保持心情舒畅

上述三点有利于保持体内的内分泌平衡,能够有效预防乳腺癌的发生。


丁香园:乳腺癌早期有哪些症状表现?

马浙夫教授:通俗来讲主要有以下几点:

1、肿块。在日常洗浴、换衣服时,如果女性同志发现了乳房肿块,请及时就医;

2、凹陷。乳头出现了凹陷,这是比较细微的特征,通常是肿物侵犯了乳头下面的大乳管,才会出现乳头下陷这一体征。

3、橘皮征。除了乳头乳晕区域,如果有肿物侵及了 Cooper 韧带,可能产生橘皮征,毛孔下陷,是高危表现。

4、乳头溢液。乳头溢液有几种颜色,有像乳汁一样的白色,还有青色、黄色和无色的。比较严重和可怕的一种是血性溢液,除了真正鲜红色的血性,这种溢液还有深褐色和黑色的,如果女性在内衣中或者洗浴时发现了血性溢液,这是一个很危险的提示。


丁香园:近年来医疗技术高速发展,在乳腺癌治疗方面有哪些突破性的进展? 

马浙夫教授:通常乳腺癌这种恶性肿瘤对化疗是敏感的,因此很多患者需要化疗治疗。近年来,在化学药物上有了一些进展,比如说一种脂质体化疗药物,进入人体会更加容易,在低浓度外周血下就可以进入人体细胞中,起到抗肿瘤的效果。 

另外还有一种用人体成分作载体的蛋白类化疗药,其包裹技术也是一个创新。因为在早期,化疗药都是通过像吐温 20 或者蓖麻油这类化学溶剂来溶解药物,使药物进入人体,但这些溶剂都有一定的毒性。服用化疗药的患者会出现掉头发、恶心呕吐等副作用,也都是来自于这些溶剂。而这种蛋白类化疗药是通过白蛋白紫杉醇这类溶剂进行溶解的,白蛋白是人体的正常成分,所以人体的反应较轻。这类溶剂部分的毒性也可以转化为化疗药物的剂量,提高剂量也就提高了疗效。

再者,在综合治疗上,近 10 多年来,随着基因技术的快速发展,基因检测也能检测出一些高风险的位点,从而进行有针对性的靶向治疗,这也是在乳腺癌治疗领域取得的突破性进展。


丁香园:在治疗乳腺癌的手术方面,有哪些闪光点?

马浙夫教授:乳腺癌手术治疗的历史,可以追溯至一个多世纪前,当时乳腺癌根治术一直是核心术式,通过切除患者的胸大肌、胸小肌达到治疗效果,这种术式保持了几十年。

随后出现了改良根治术,即保留了患者的胸大肌、胸小肌,具体还分为一式、二式,只保留胸大肌、不保留胸小肌的术式就是二式改良根治术。

近年来,保乳根治术和前哨淋巴结保腋窝的技术是一个新进展。前面提到,乳腺癌的发病率日趋年轻化,年轻女性在治疗上不光对疗效有所要求,在形态上也有要求。所以这个学科一个比较新的进展,是在乳腺癌根治术的基础上结合整形外科手术,形成了新的乳房再造重建手术。


丁香园:爱美是女性的天性,而外科手术都会伴随着瘢痕的产生,对女性来说会有不少顾虑,根据您的临床经验有什么方法可以预防或者治疗瘢痕吗?

马浙夫教授:可以从三个方面谈及这个问题:

1、外科医生的专业性操作。若要尽可能产生少的瘢痕,每个缝线的张力要适度,能够达到对合,形成尽可能小的张力。有一些患者可能会这样想,切口对合好一点,是不是瘢痕就能小一点?其实不然,最后一层缝皮时,对合要更加整齐,解剖复位是必要的,但并不是充分的。想要充分减少瘢痕的形成,需要表皮以下其他层次的缝合对合都特别吻合,在这个基础上再进行表皮的精确缝合,才能有意义。

2、缝合材料。近年来,新发展的一些美容缝线,比如可吸收线,还有从哺乳动物海狸鼠的肌腱中提取出的蛋白缝合线,以及金属记忆线,这些缝线在不同程度上都能减少瘢痕的形成。

3、切口的术后护理。做好创口感染的预防工作,使用术后减瘢痕药物,都能有效防止瘢痕的形成。


丁香园:合适的缝合线可以减少瘢痕,这其中的原理是怎样的? 

马浙夫教授:对于金属记忆线,其本身材料中的应力就能抵消缝合的张力,便自然减少了瘢痕的形成。

对于可吸收线,按照组织材料的来源可以将其分为两类,一类是人工来源,一类是天然来源。国内原研的一种可吸收胶原蛋白线,从哺乳动物海狸鼠尾部肌腱中提取,从组成成分上看,这种蛋白线与人体相比,有 99% 的氨基酸是同源的。所以通过这种线进行缝合,其组织相容性会更好,排斥性少,包裹也少,便能较少形成瘢痕。另一方面,这种线的吸收也很快,吸收时间大致在 8~15 天,所以人体排斥性也相对较小,瘢痕也就少了。


丁香园:目前这种新型可吸收胶原蛋白缝合材料,在您科室的使用情况如何?

马浙夫教授:我们科室是一个新成立的科室,作为科主任和学科带头人,我的主张是只要对患者有利、符合学术发展的技术,在我们科室都可以广泛应用,这类材料在我们科室是有应用前景的,我们各个治疗组都在使用。


丁香园:请您再介绍一下乳房再造技术。

马浙夫教授:乳腺癌术后的乳房再造,主要分为两类技术,一类是假体再造,一类是自体再生。

假体再造的主要优点是短期效果好,在基层医院推广也相对容易。

而自体乳房再造,是目前整个国际乳腺整形外科的发展趋势,也是走在学术前沿的技术,对医生的技术要求会更高,比如 cosmetic 整形外科技术、显微外科技术等,这些技术要求医生掌握更复杂的操作。

相对于假体再造,自体乳房再造的长期效果更好,因为会有下垂感更自然。一些做过隆胸手术的患者,当其躺下时,假体乳房是直立的,这并不是一个自然位置。而自体乳房再造,遵循的便是一个自然的体位。

自体乳房再造的种类也很多样,可以利用的皮瓣有很多,比如背阔肌、腹直肌、骨薄肌,其中利用腹部 DIEP(腹壁下动脉穿支)皮瓣,是目前这个学科中比较顶尖的手术方式,也是患者经常选择的一种方式。

自从 2018 年我来到辽宁省肿瘤医院后,成功开展了辽宁省首例 DIEP 手术,之前在中山大学附属第一医院时,也完成了广东省首例 DIEP 手术。 

自体乳房再造技术还在不断发展,我们在临床实施形态学修复、乳房重建工作的同时,也在对患者进行乳房再造后的知觉重建进行着临床研究。这项技术目前正走在国际前沿,如果患者需要进行乳腺癌手术,选择这种既能切除又能再造的乳腺外科与整形外科相结合的手术,能帮助患者更好地回归家庭、回归社会。


丁香园:针对乳腺癌,请您给广大女性提一点意见和建议。 

马浙夫教授:对于乳腺癌患者,我们提出的忠告是,既然得了乳腺癌,就要相信科学,正确面对。推行规范化的个体化治疗方案,可以达到较好的治疗效果。

此外,前面提到的能够预防乳腺癌的一些生活习惯,也很重要。一,科学饮食;二、规律作息;三、保持心情舒畅。如果遵循这些良好的生活习惯,治疗医从性又高,能够帮助乳腺癌患者更好地预防复发,提高生存率。


结语

从一开始的乳腺癌根治术,到改良根治术,再到今天的乳房再造,可以看出整个乳腺癌手术的发展过程,一直在致力于减轻手术对女性身体的伤害,并且守护甚至创造女性的美丽。相信在未来,随着技术创新以及预防意识的提高,乳腺癌将不再成为困扰女性的难题。


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<![CDATA[乳腺纤维瘤的超声诊断]]> 2020-08-17 15:14:15.0 乳腺纤维腺瘤 ( broadenoma;又称腺纤维瘤) 是由纤维组织和腺管成分增生形成的常见良性肿瘤。瘤体为圆形或椭圆形、边界清楚、常有包膜、活动度良好。极少数纤维腺瘤可恶变成乳腺癌、叶状囊肉瘤或癌肉瘤。临床上多见于 30 岁以下的女性,其中 20 岁左右者最多见,绝经后少见。最常见的临床表现就是乳腺发现结节,常被患者自已发现,无明显症状,一般不随月经周期而变化

【临床上可分为三型】

1)普通型纤维腺瘤,此型最多见,瘤体小,生长缓慢,一般在 3 cm 以下;

2)青春型纤维腺瘤,大多发生在月经初潮期,临床较少见,特点为生长较快,瘤体较大,病程约在 1 年左右可占满全乳房,肿块最大径为 1-13 cm;

3)巨纤维腺瘤:中年妇女多见,可见于妊娠、哺乳、闭经前后妇女,特点是生长较大,可达 10 cm 以上或更大,偶可有肉瘤变。

本病的形成与卵巢功能旺盛,机体和乳房局部组织对雌激素过度刺激的敏感性有关,雌激素水平过高,乳腺组织对其发生局部反应,从而导致本病。

【超声诊断要点】

1. 位于腺体层,好发外上象限及腺体层浅侧:一般为单发;多为 2 cm 左右大小,少数分叶型可达 5 cm 甚至更大。形态呈圆形或椭圆形,边界清楚,「宽>高」(与皮肤平行之最大径>与皮肤垂直的最大径) 的为特征,较大者可见分叶状

2. 均匀低回声,青春期较大者则可不均匀;后壁或后方回声可增强或无改变,可见侧方声影;少数伴有较粗大之强回声斑块 (提示钙化者),常伴有声影,及液化坏死呈无回声区

3. 多数为无或少血流型,后者表现为少数点状、短棒状或分枝状,青春期或较大者血源相对偏多

4. 病变生长多缓慢,但妊娠、哺乳期者可有增大,增大迅速时应注意恶变

 

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