丁香园最新文章 丁香园最新文章 Copyright © 2000-2018 DXY All Rights Reserved. Tue Dec 18 23:44:14 CST 2018 2.0 <![CDATA[罗氏旗下乳腺癌创新靶向药帕捷特®在中国获批]]> 2018-12-18 16:20:55.0 今天(2018 年 12 月 18 日),罗氏制药宣布,旗下乳腺癌创新靶向药帕妥珠单抗(帕捷特®,英文商品名: Perjeta®)已获得中国国家药品监督管理局批准,联合曲妥珠单抗(赫赛汀®)和化疗,用于高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗双靶治疗方案,使具有高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者,复发或死亡风险降低 25%[1]。目前,这种创新治疗方案已在中国及国际多个指南和专家共识中被推荐。


靶向药助力抗 HER2 乳腺癌治疗,仍有 25% 患者面临复发风险

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤,位居女性恶性肿瘤发病的首位,是女性健康的「第一杀手」。随着精准医学时代的到来,人类对乳腺癌有了更科学的认知。

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员任国胜教授介绍:「乳腺癌并不是一种单一性疾病,具有高度的异质性,根据患者驱动基因、激素受体表达,以及细胞分子状态可以分为 4 种不同亚型:Luminal A、Luminal B、HER2 阳性,和三阴性乳腺癌 [2],针对不同的分子分型,需要制定个体化、系统性的治疗方案。」

四种亚型中,HER2 阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的 20%-25%,由于预后差,一度被称为「最凶险的乳腺癌」,其具有肿瘤细胞恶性程度更高、疾病进展速度更快、更易发生转移和复发等问题。随着抗 HER2 乳腺癌靶向药的问世,曲妥珠单抗成为了抗 HER2 乳腺癌的临床金标准,近 20 年来,HER2 阳性乳腺癌的治疗取得重大进展,3/4 的早期 HER2 阳性乳腺癌患者达到临床治愈 [3]。但尽管如此,在早期 HER2 阳性乳腺癌患者中,仍有 25% 的患者经过目前抗 HER2 治疗后依然会出现疾病复发。

「乳腺癌是一种全身性疾病,通常在诊断之初,肿瘤细胞已散播到全身各处,所以乳腺癌的治疗关键是在早发现早诊断,一旦明确诊断时就要开始全身的系统治疗。」任国胜教授表示,乳腺癌一旦复发为晚期患者,目前尚无有效的方法能达到治愈。因此对于每一个早期 HER2 阳性乳腺癌患者来说,尽可能降低复发风险是临床的重要目标之一,特别是那些处于高复发风险的患者。


双靶有效降低 HER2 阳性乳腺癌高复发风险,中国患者更加获益

作为个体化医疗领域的领导者,罗氏一直致力于研究攻克乳腺癌的治疗方法。早在 1987 年,罗氏旗下基因泰克公司在研发出可以抑止 HER2 表达的 4D5 单克隆抗体(后被命名为帕妥珠单抗)的同时,还发现了另一个名为 2C4 的单克隆抗体也可以抑止 HER2 表达(后被命名为帕妥珠单抗)。

在此后十数年间,历经多次失败和不懈研究后,科学家终于发现曲妥珠单抗与帕妥珠单抗有各自不同的作用机理,可以与 HER2 基因不同区域结合,充分阻断 HER2 表达通路,此外还可以进一步增强患者自身免疫系统清除肿瘤细胞,有效降低肿瘤负荷。

中国临床肿瘤学会 (CSCO) 常务理事、秘书长江泽飞教授表示:「对于早期 HER2 阳性乳腺癌患者,经过曲妥珠单抗 1 年标准化辅助治疗后,仍会有 25% 的患者出现疾病复发。根据国际大型三期临床试验 APHINITY 结果表明,与现有抗 HER2 标准治疗方案(曲妥珠单抗联合化疗)相比,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗方案用于术后辅助治疗,可以使 HER2 阳性早期乳腺癌疾病复发或者死亡的风险显著降低 19%,疗效优于单一靶向药物治疗;尤其对于淋巴结阳性(LN+)或激素受体阴性(HR-)的高复发风险患者有更显著的获益,高复发风险患者疾病复发或者死亡的风险下降 25%。」

复旦大学附属肿瘤医院作为 APHINITY 研究中全球入组患者例数最高的中心,复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长,大外科主任兼乳腺外科主任邵志敏教授表示,「帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶联合使用,协同增效、充分阻断 HER2 信号通路,在源头遏制肿瘤细胞生长,进一步降低 HER2 阳性乳腺癌的复发风险。通过 APHINITY 中国亚组患者分析显示,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗方案可使中国整体患者人群出现复发或者死亡风险降低 31%;对于淋巴结阳性(LN+)或激素受体阴性(HR-)的高危人群,复发或者死亡风险分别降低 35% 和 45%。与全球数据相比,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗方案带给中国患者的获益更大。」

据悉,帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗作为早期乳腺癌有效治疗方案,多项国际研究证明其临床优势可转化为社会经济价值。目前,帕妥珠单抗已在全球 44 个国家/地区被纳入医保。


研发从未止步,罗氏将为患者提供更多个体化治疗选择

罗氏制药中国总经理周虹女士表示:「自 1998 年曲妥珠单抗上市以来,罗氏在乳腺癌诊疗领域已经取得了巨大的突破和进展,但面对患者的未尽需求,我们在创新研发的脚步从未停滞。本次帕妥珠单抗获得中国国家药品监督管理局的审评并快速获批,再次体现了中国政府对人民健康福祉的关切,以及不断深化对外开放的信心。随着中国药物注册审评的不断加速,我们有信心将更多的创新产品更快地带入中国,惠及广大中国患者。」

除了本次依据 APHINITY 试验获批的帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶用于早期 HER2 阳性乳腺癌手术后辅助治疗外,帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用于 HER2 阳性早期乳腺癌新辅助治疗(手术及化疗前)和晚期一线治疗在中国进行的临床试验均已完成,相信不久会惠及更多中国乳腺癌患者。

根据大型三期临床试验 PEONY 研究显示,帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用于 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗,可以使患者的病理完全缓解率(pCR)提高一倍;另一项大型三期临床试验 CLEOPATRA 研究显示,帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用于一线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌,可以使患者总生存期(OS)提高到 56.5 个月,充分证实了双靶治疗是 HER2 阳性乳腺癌全程管理的标准方案。

国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授表示,「HER2 阳性乳腺癌的治疗需要在规范化基础上做到全程管理,不断精准化、个体化,根据患者实际情况,制定不同药物和治疗方案组合,这样才能帮助更多中国的乳腺癌患者走向治愈。」


参考文献

[1] APHINITY, 2017 ASCO,发表于同期新英格兰医学杂志

[2] CM Perou,et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000 Aug 17;406(6797):747-52.

[3] Slamon D, et al. SABCS 2015 (Abstract S5-04)

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<![CDATA[肿瘤免疫疗法的肾毒性知多少]]> 2018-12-17 22:07:25.0 抗肿瘤疗法的肾毒性问题在临床实践中,日益普遍,逐渐衍生出肾病专业的「肿瘤肾病」亚专科。抗肿瘤的免疫疗法,利用药物介导免疫识别肿瘤细胞并进行攻击。那么,这些抗肿瘤的免疫疗法对肾脏有什么影响?来自美国耶鲁大学的 Mark A. Perazella 对此进行综述,发表在最近一期的 American Journal of Nephrology 杂志上。

干扰素 IFN-α疗法
接受 IFN-α 治疗的肿瘤患者中,常见反映足细胞损伤的微小病变 (MCD) 和局灶节段硬化性肾小球肾炎 (FSGS),以及反映血管内皮损伤损伤的血栓性小血管病 (TMA)。在接受 3 个月到 6 年的 IFN-α 治疗后,常出现伴有急性肾损伤(AKI)和大量蛋白尿的 FSGS 和 MCD。如果出现 FSGS,这种类型一般对停药和激素治疗反应较差,MCD 则对停药和激素更有效。TMA 一般出现在接受大约 35 个月的 IFN-α 治疗后,伴随严重的 AKI 和高死亡率,及时停药是预后的关键。

白介素 IL-2 疗法
高剂量的 IL-2 造成细胞因子介导的毛细血管渗漏综合征,导致血管内容量、第三间室液体减少和肾毒性。由于毛细血管渗漏导致肾前性的氮质血症,造成 AKI。但是严重的低血压也会造成缺血性急性肾小管损伤(ATI)。IL-2 也会导致细胞因子介导的免疫性肾脏损伤。因此,接受高剂量 IL-2 疗法的患者应监测肾功能和尿量。虽然在多数情况下,停药后 AKI 会缓解,但是如果已经造成内在肾脏损伤,肾功能恢复可能将减慢。

免疫检查点抑制剂(CPI)治疗
一项分析了 48 个有关程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂的 Meta 分析提示:总体的 AKI 发生率为 2.1%、电解质异常的发生率为 0.6% ~ 1.3%。AKI 常在在接受 CPI 治疗 3 ~ 12 个月内出现。因此,在接受治疗后的基线、3 个月、12 个月以及随后的每年进行血肌酐、尿液分析等肾脏损伤检测是需要的。

根据肾脏损伤的程度,对 CPI 相关性 AKI 进行评估。如果患者是肾脏疾病改善全球预后 (KDIGO) 定义的 1 期 AKI,需要监测和评估可逆性原因,如容量减少、尿路阻塞和药物相关性 AKI。对于 2/3 期的 AKI 伴或不伴蛋白尿患者,咨询肾病医师评估 AKI 的原因和是否需要肾活检。检测包括肾脏超声、尿液分析/尿液镜检和尿蛋白肌酐比。

如果尿液镜检有无菌性脓尿和白细胞管型,提示炎症性肾脏损伤。然而,由于血液和尿液检测对急性间质性肾炎(AIN)缺乏特异性和敏感性,如果对 AKI 的原因不明确时,建议进行肾活检明确病变类型。对于 2/3 期 AKI,在肾活检结果出来前,继续使用该抗肿瘤疗法。

肾脏活检具有指导治疗意义,因为 CPI 介导的 AIN 通常对停药和糖皮质激素治疗敏感,其他如急性肾小管损伤(ATI)、TMA 和 FSGS 等其他 AKI 病变一般对停药和激素治疗不敏感。这将减少不必要和具有潜在副作用的糖皮质激素治疗(高血压、水肿、高血糖等),如果 AKI 不是因为免疫治疗所致,可能可以继续 CPI 治疗。

如果发现 AIN,需要审查患者的用药,应停止使用那些已知导致 AIN 的用药。如果 AKI 没有严重到需要透析的程度或者经过糖皮质激素治疗 AKI 后肾功能恢复,CPI 疗法可能可以停药后重新使用。但是,即使换用其他种类的 CPI,很少不重新发生 AKI。重新使用 CPI 只有在明确使用 CPI 能救命的情况下,必须经过肿瘤科和肾病科医生与患者讨论后,才进行重新使用 CPI。

嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T)疗法
CAR-T 疗法出现并发症的风险可根据肿瘤负荷和期待的肿瘤应答来预测。预防包括治疗前使用化疗降低肿瘤负荷、糖皮质激素减少炎症反应(表 1)。液体复苏和升压药物保持血流动力学稳定和肾脏灌注。对于重度 3/4 级细胞因子释放综合征和儿茶酚安依赖性低血压性休克,可用托珠单抗(一种单克隆抗 IL-6 受体抗体治疗)改善血压和减少多脏器衰竭。此外,对托珠单抗只是部分起效或者反复出现相关症状患者可以使用糖皮质激素。

表 1. 嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T)疗法的肾毒性

  • AKI
    肾前性 AKI/急性肾小管损伤
    细胞因子释放综合征伴毛细血管渗漏、低血压
    噬血细胞性淋巴组织细胞增生症伴炎症
    急性心功能不全伴低心输出量和低血压
    由于发热、恶心呕吐和腹泻导致血管内容量不足
    溶瘤综合征

  • 电解质异常
    低钾血症、低磷血症和低钠血症

  • 预防/治疗毒性
    化疗减少肿瘤负荷
    糖皮质激素减少炎症反应
    对低血压的支持治疗,如升压药物、静脉补充液体和给氧
    对细胞因子释放综合征和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症,利用托珠单抗阻断 IL-6 通路

总之,新型的免疫疗法虽然提供了有效的肿瘤治疗手段,但同时也伴随有潜在的肾脏损害。IFN 和高剂量 IL-2 作为传统免疫疗法的肾毒性已为大家熟知。新型的免疫疗法,如免疫检查点抑制疗法伴有急性间质性肾炎,而 CAR-T 细胞疗法则可能并发 AKI 和电解质异常。

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<![CDATA[专业版双十二大促,最低 58元/年起!]]> 2018-12-17 14:00:45.0 又到年底啦,每天都有小伙伴咨询药药关于「用药助手专业版」打折的事情~嗯,双十二年终大促来啦,最低 58 元/年!

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<![CDATA[重磅 | 时隔一年,领星生物再获 3000 万美元融资——专注肿瘤精准医疗持续发力]]> 2018-12-17 09:40:39.0 2018 年 12 月 12 日,领星生物科技(上海)有限公司宣布完成由挚信资本领投,General Oriental 和金浦健康基金跟投的 3000 万美金 A+轮融资。

领星生物的总部位于上海张江科技园区,在上海张江药谷和江苏启东分别拥有独立的实验室和医学检验所,并与北京大学生命科学华东产业研究院共建了精准医学实验室。其管理团队由来自北京大学、美国哈佛大学、美国加州大学、中国科学院、复旦大学等国内外著名高校的资深管理人员组成。

自成立以来,领星一直致力于为中国的肿瘤患者和医生提供个性化精准医疗的临床解决方案及面向全球资源的对接服务,截至目前已经为国内近万名患者提供了精准医疗服务。领星还建立了中国最大规模的临床全外显子组数据库,通过整合多源异构医疗数据,利用人工智能等相关技术,前瞻性地整合肿瘤基因组数据和每位患者完整的临床路径,打造「基因+临床」精准医疗数据库,并提供相应的临床决策建议,为精准医疗实施和精准医疗研发服务,积极推进肿瘤精准医疗发展。

对于此次融资,领星创始人、总裁兼首席执行官许强博士表示将在巩固现有优势的基础上,在肿瘤精准医学领域更好地为国内临床医生和患者提供国际上新的治疗方式、知识和经验,解决肿瘤精准医疗全过程中的需求。

领星从创立之初即同与哈佛大学麻省总医院合作的上海嘉会国际医院以及《新英格兰医学杂志》独家授权的中文数字媒体《NEJM 医学前沿》共同组成嘉信医疗,联手打造一体化的医疗服务生态系统,以实现技术和服务在真正的医疗环节中落地。未来,领星也将继续把精准医疗的结果真正落实到临床,帮助中国临床医生更好地治疗中国肿瘤患者,最终使更多的肿瘤患者获益。

关于挚信资本

挚信资本是一家中国领先的成长型股权基金管理公司,专注于优质且具有良好增长潜力的投资机会。我们成立于 2006 年,现资产管理规模约 80 亿美元,其管理资金主要来自全球领先的大学捐赠基金、退休基金、主权基金及产业战略伙伴。我们依托对人口、技术和行业结构转型等长期基本面的深厚见地,采取生态体系驱动的投资理念,深耕于互联网、内容、教育和医疗领域。我们相信挚信在这些领域所积累的丰富的行业见解和资源能助力我们更好地挖掘并把握独特的投资机会。

Trustbridge Partners is a leading growth equity fund that focuses on investing in high-quality growth opportunities in China. Founded in 2006, Trustbridge currently manages approximately $8 billion in assets from leading university endowments, pension funds, sovereign wealth funds, and strategic industry partners. Our investment philosophy is built upon a fundamental understanding of long-term trends in demographics, technology and structural changes. We adopt a unique ecosystem-driven approach and concentrate in the internet, content, education, and healthcare sectors where we believe our deep insights and strong industry relationships help generate unique investing opportunity sets.

关于 General Oriental

General Oriental is a family investment office that exclusively manages the estate of Sir James Goldsmith for the economic benefit of his descendants.  Sir James Goldsmith (1933-1997) was an English industrialist who made numerous investments in Europe, North America and Asia from the 1950s to 1990s, including Bovril, British-American Tobacco, Newmont Mining, Zee TV, INCO Indonesia and Noble Group.  Additional information on Sir James Goldsmith can be obtained from the websites of http://www.sirjamesgoldsmith.com and http://en.wikipedia.org/wiki/James_Goldsmith.  General Oriental manages a multi-billion dollar global investment portfolio across all asset classes, including private equity investments in various countries across the Asia Pacific region including China, Hong Kong, Japan, Singapore, Thailand and Indonesia.

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金浦健康基金成立于 2015 年 4 月,是金浦投资旗下专注于医疗健康行业股权投资的专业型基金。基金聚焦于生物技术与制药、医疗器械、医疗服务等大健康细分领域的投资,成立至今投资项目 20 余个,被投公司均处于行业领先地位。金浦健康基金践行「分享」与「成长」的企业文化,致力于成为「价值发现者」和「价值创造者」。基金合伙人拥有股权投资和医疗健康领域十五年以上工作经历,团队管理的连续两支基金都获得了全国社保基金和国家开发银行的投资,同时也是第一支获得全国社保基金投资的管理团队,开创了中国养老金投资 PE 基金的先河。

GP Healthcare Capital is a subsidiary fund of GP Capital, focusing on private equity investment in the healthcare industry. We are interested in a variety of healthcare sub-sectors, including biotechnology, pharmaceuticals, medical devices, medical services, etc. Founded in April 2015, GP Healthcare Capital has created and maintained an extensive portfolio of more than 20 leading companies in the related fields. We practice a corporate culture of 「Share and Thrive Together」 and are committed to becoming a 「value discoverer」 and a 「value creator」. The founding partners  have more than 15 years of experience in equity investment and healthcare industry. Two previous funds managed by our management team were both financed by National Social Security Fund (NSSF) and National Development Bank (NDB), and they are the pioneers to receive investments from NSSF in China.


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<![CDATA[用药问答:哪种抗癫痫药物会有致畸作用?]]> 2018-12-14 17:11:21.0 睁大眼睛,仔细辨别选项,今天的都是单选题!

1. 阿托品不良反应为( A )

A. 瞳孔轻度扩大、皮肤潮红

B. 肠蠕动增加、烦躁不安

C. 调节痉挛、心率加快

D. 肠蠕动减少、唾液分泌增加

E. 中枢抑制、心率减慢

解析:阿托品对组织器官选择性不高,具有多种药理作用,临床上使用一种作用时,其他作用则称为副作用。常见不良反应有口干、视物模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。随剂量加大,不良反应加重,甚至出现明显的中枢中毒症状。故 A 对,其他选项错误。

2 . 男,过敏性休克,使用肾上腺素,心血管系统可出现的反应是(C)

A. 减慢心率

B. 降低机体代谢

C. 心率加快

D. 降低心肌收缩性

E. 禁止用于支气管哮喘

解析:肾上腺素主要激动α和β受体,作用于心脏β受体,可加强心肌收缩力,加快传导,加快心率。(C 对,A、D 错)肾上腺素能提高机体代谢,加速糖原和脂肪分解。(B 错)肾上腺素可激动β2 受体,松弛支气管平滑肌,但由于不良反应严重,故仅可用于支气管哮喘的急性发作者。(E 错)

3.  下列具有致畸胎作用的抗癫痫药物是(A)

A. 苯妥英钠

B. 苯巴比妥

C. 卡马西平

D. 苯二氮卓类

E. 乙琥胺

解析:苯妥英钠常见不良反应有局部刺激、牙龈增生、神经中毒、干扰叶酸吸收代谢以及低钙血症等,偶见致畸胎。(A 对)苯巴比妥用药初期易出现嗜睡、精神萎靡等副作用,长期使用易产生耐受性。(B 错)卡马西平常见不良反应有:眩晕、视物模糊、恶心呕吐、共济失调、手指震颤、水钠潴留,亦可有皮疹和心血管反应。(C 错)苯二氮卓类常见不良反应有嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降。大剂量时偶见共济失调,静注过快时可引起呼吸和循环功能抑制,严重者可致呼吸及心搏停止。(D 错)乙琥胺毒性低,常见不良反应为胃肠道反应,其次为中枢神经系统症状,偶见嗜酸性粒细胞缺乏症,严重者发生再生障碍性贫血。(E 错)

4.  治疗顽固性呃逆的药物是(C)

A. 乙酰胺

B. 地西泮

C. 氯丙嗪

D. 苯妥英钠

E. 异丙嗪

解析:氯丙嗪具有镇吐作用,同时也对顽固性呃逆有效,其机制为抑制位于延髓与催吐化学感受区旁呃逆的中枢调节部位。因此,氯丙嗪可用于呕吐和顽固性呃逆。(C 对)乙酰胺为氟乙酰胺杀虫农药解毒剂。(A 错)地西泮是苯二氮卓类,具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫以及中枢性肌松作用等。(B 错)苯妥英钠可用于治疗癫痫大发作和局限性发作、三叉神经痛和舌咽神经痛等中枢疼痛综合征以及抗心律失常。(D 错)异丙嗪为第一代 H1 受体拮抗剂,对组胺引起的胃肠道、支气管和子宫平滑肌的痉挛性收缩均有拮抗作用,其有明显的中枢镇静作用,成为抗过敏治疗时的主要副作用。(E 错)

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<![CDATA[甲状腺结节是否可以避免诊断性手术,来看最新研究]]> 2018-12-14 12:10:01.0 甲状腺书院特推出「月旦评」栏目,每月 1 期,盘点前一个月甲状腺领域重要期刊、文献和最新进展,摘取精华、捋清重点,为临床甲状腺医生科研与临床工作提供参考。

利用 PUBMED 和 CNKI 数据库,进行时间设定(2018 年 11 月 1 日 ~ 11 月 30 日),检索甲状腺相关文章。经统计,11 月共发表甲状腺相关文章 635 篇(英文 486 篇,中文 149 篇),其中甲状腺肿瘤和甲状腺结节文章占据半壁江山。

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上一期,我们邀请到上海市第六人民医院陈立波教授进行点评,其中「低风险甲状腺微小乳头状癌的主动监测:一项来自韩国的多中心队列研究」引人关注。

本期我们遴选其中精华文章 10 篇(按影响因子从高到低进行排序),特邀请到中国医科大学附属第一医院内分泌科关海霞教授进行点评,以飨读者。

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NO.1

erformance of a Multigene Genomic Classifier in Thyroid Nodules With Indeterminate Cytology: A Prospective Blinded Multicenter Study

多基因分类器在细胞学不明确甲状腺结节中的表现:一项前瞻性盲法多中心研究

文章来源:JAMA Oncol

影响因子:20.87

作者:David L. Steward

作者单位:Department of Pathology, University of Pittsburgh

约 20% 的甲状腺结节细针穿刺 (FNA) 结果为细胞学不确定性,其常见类型是 BethesdaⅢ或Ⅳ。若结节在未经手术的情况下被明确诊断为良性,则可避免诊断性的手术。为了确定多基因分类(GC)试验对细胞学不明确甲状腺结节的诊断准确性,本文使用 GC 法对 256 例患者的 286 个结节 FNA 样品进行了分析,与病理结果比较判断其对 Bethesda III、IV 类结节的诊断性能,另通过结节特异性的遗传改变来预测癌症。结果发现 GC 试验显示出高度的灵敏度 (94%) 和合理的高特异性 (82%)。这也许能使多达 61% 的 Bethesda III-IV 类结节和多达 82% 的细胞学不明确的良性结节避免诊断性的手术。从 FNA 获得的特定基因改变信息将有助于对检测阳性的患者进行个体化治疗。

专家点评

甲状腺结节的分子诊断工具开发和应用是热点话题。一种分子诊断工具是否能为我们合理诊治甲状腺结节提供帮助,与其诊断效能(灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值等)密不可分。那么,如何评估某种分子工具的诊断效能?本研究是一个很好的范例——多中心、前瞻性、盲法研究。本研究中,所有纳入的结节细胞学诊断均为 Bethesda III, IV 或 V 类,待验证的分子诊断工具为 ThyroSeq V3 GC(含 112 个基因的分类器,是在第一代和第二代 ThyroSeq 基础上改进开发的第三代甲状腺结节分子诊断工具),均接受手术治疗获得了术后病理,分子诊断人员和病理诊断人员均不知晓对方的诊断结论。研究结果证实 ThyroSeq V3 GC 的最大优势在于其阴性预测值高达 97% 以上,意味着当检测结果阴性时,诊断性手术的必要性大大降低。但是,这一诊断工具的阳性预测值仍然只有不足 70%,意味着检测阳性的甲状腺结节并非一定是甲状腺癌;不过,根据检测结果中报告的不同基因突变,对结节的恶性几率可有进一步的判定。借助这项研究,医生可以根据 ThyroSeq V3 GC 检测结果,对细胞学不能确诊的甲状腺结节患者,给予观察或手术的建议。

NO.2

Thyroid surgery for differentiated thyroid cancer - recent advances and future directions

分化型甲状腺癌手术治疗的最新进展和未来发展方向

文章来源:Nat Rev Endocrinol

影响因子:20.27

作者:Tracy S. Wang

作者单位:Department of Surgery, Medical College of Wisconsin

研究显示越来越多的偶发性甲状腺结节被识别。甲状腺诊断程序(如细针穿刺活检)的增加在一定程度上导致了甲状腺癌诊断及手术数量的增加。微小乳头状甲状腺癌(PTMC)是诊断增加的主要方面,但它是低风险且预后良好的,患者 5 年生存率高达 98% 。另外,分化型甲状腺癌(DTC)的最佳治疗方案仍存在争议,因为甲状腺切除术的并发症(喉返神经损伤和甲状旁腺功能减退)对患者的生活质量影响很大。这篇综述指出了当前的各种争议,包括对 PTMC 进行主动监测还是手术切除,对低风险 DTC 进行甲状腺切除和淋巴结清扫的程度,以及使用分子检测来指导是否需要手术。这篇综述包括对 DTC 临床指南、新型甲状腺切除术的讨论,强调了患者在术后决策制定和结局方面的偏好。

专家点评

这是一篇很好的临床综述,虽然题目突出的是「甲状腺手术治疗」,但细读全文,读者也会从中对现有的甲状腺结节分子诊断工具、NIFTP、甲状腺结节术前风险评估,术后不同风险评估体系,以及低危 PTMC 的主动监测策略等有较为系统的了解。与既往同类综述相比, 本文作者特别强调了两点:

1、鉴于多数分化型甲状腺癌的预后良好,医生应当就主动监测还是立即手术,以及手术范围的选定,与患者进行全面、认真的讨论,并将患者意愿纳入到治疗决策的考虑因素之中。

2、外科医生的手术量与患者预后密切相关,外科医生应当对自己的手术疗效心中有数;为了最大程度利于患者,转诊医生、政策制定部门等,也应当注意手术容量与患者结局的关系。

NO.3

TUBB1 mutations cause thyroid dysgenesis associated with abnormal platelet physiology

TUBB1 突变引起与血小板生理异常相关的甲状腺发育不全

文章来源:EMBO Mol Med

影响因子:10.29

作者:Athanasia Stoupa

作者单位:Cochin Institute, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France

因甲状腺发育不全(TD)引起的先天性甲减的遗传原因尚不清楚。作者在不同的家族发现了 3 个新的 TUBB1 基因突变,它们占 TD 队列中 1.1% 的突变。TUBB1 是 β- 微管蛋白家族中的一员,这 3 种突变能导致非功能性 α/β- 微管蛋白二聚体的形成,从而不能整合到微管中。小鼠中敲除 TUBB1 可以阻止 β1 微管蛋白的整合从而破坏微管的完整性,同时基因敲除可影响甲状腺的活动和甲状腺激素的分泌。该突变还导致小剂量激动剂刺激后巨噬细胞的形成及人血小板的聚集。该研究发现了 β1 微管蛋白在甲状腺发育和血小板生理方面的神奇作用。这些发现将拓展微管蛋白基因突变相关的罕见儿科疾病的范围并为先天性甲减和 TD 相关遗传背景和机制提供了新见解。

专家点评

甲状腺发育不全(TD)与 65% 的先天性甲减(CH)发生有关。对 TD 遗传背景和机制的深入认识有助于我们更好的了解 CH、指导遗传咨询和找寻防治靶点。本研究从先证 CH 家系入手,发现了新的 TUBB1 基因突变;然后在 TD 和 CH 患者中进行筛查,结果发现了第 2 个和第 3 个 TUBB1 基因突变 CH 家系,证实了这个基因可能确实参与遗传性 TD 所致 CH 的发生;而且,TUBB1 突变者可有巨血小板表现。接下来,通过在小鼠和细胞中进行的一系列功能实验,发现了该基因在甲状腺发育和血小板生理方面的重要作用。本研究可作为我们深入探索罕见疾病发生机制的策略模板。

NO.4

Depressed TSH level as a predictor of poststroke fatigue in patients with acute ischemic stroke

TSH 水平降低是急性缺血性卒中患者卒中后疲劳的预测指标

文章来源:Neurology

影响因子:7.61

作者:Jinjing Wang

作者单位:Jinling Hospital, Medical School of Nanjing University, Nanjing

本文旨在探讨急性缺血性脑卒中患者甲功改变能否预测卒中后疲劳(PSF)。招募发病 3 天内的脑卒中患者,入院时测定血清促甲状腺激素 (TSH)、甲状腺抗体、血液和生化指标,并用量表进行疲劳程度评分。结果发现 704 例急性期患者中 292 例诊为疲劳、重度卒中 6 个月后 224 例诊为疲劳。在调整混杂因素后,TSH 水平与急性期和随访评估中的 PSF 风险呈负相关。亚组分析显示,在缺血性卒中急性期,TSH 与甲功正常组、亚临床甲减组和低 T3 综合征组的 PSF 严重程度相关。卒中 6 个月后低 T3 综合征患者的 TSH 越高,其疲劳程度评分越好。此外,低 T3 综合征组中,FT3 水平也可能提示 PSF 高风险。甲状腺功能概况可预测急性缺血性卒中后疲劳,提示神经内分泌反应可能在 PSF 中起作用。

专家点评

既往研究显示:亚临床甲亢是缺血性卒中患者功能恢复欠佳的危险因素,亚临床甲减则是功能恢复的有利因素;在普通人群中, TSH 正常低值和 FT4 正常高值均与发生疲劳的可能性增高有关。本研究是第一项探讨卒中入院时的甲状腺功能与卒中后疲劳(PSF)相关性的临床研究。研究结果的内在机制尚不清楚,作者们进行了推测和分析:

1、TSH 水平与急性缺血性卒中后发生 PSF 的风险负相关,这可能是由于低 TSH 者基础代谢率增高,活性氧和自由基产生增多造成神经细胞毒性。

2、疲劳在卒中后恢复过程中有动态演变,卒中急性期 PSF 患病率为 41%,随访 6 个月时 PSF 患病率为 35%;对于甲状腺功能正常的患者而言,卒中发作入院时的 TSH 水平仅能预测卒中急性期 PSF 的发病风险,但不能预测随访 6 个月时的 PSF。这提示神经内分泌机制可能仅对早期疲劳的发生产生影响,而对晚期疲劳发生更为重要的是精神心理因素。

遗憾的是,本研究仅在卒中急性期时进行了单次甲状腺功能检测,因此无法判断卒中发作是否影响了甲状腺功能;另外,研究没有考虑其他一些影响疲劳的因素,如药物、睡眠障碍、抑郁状态等。

NO.5

ational Trends in Incidence, Mortality and Clinical Outcomes of Patients Hospitalized for Thyrotoxicosis with and without Thyroid Storm in the United States, 2004 ~ 2013

2004 ~ 2013 年美国伴或不伴甲状腺危象的甲状腺毒症住院患者发病率、死亡率和临床结局的国家趋势

文章来源:Thyroid

影响因子:7.56

作者: Rodolfo J. Galindo

作者单位:Emory University School of Medicine, Department of Medicine, Division of Endocrinology, Diabetes and Lipids

目前美国甲状腺危象发病率和预后的证据仅限于单中心研究。作者测定了美国 2004 ~ 2013 年全国住院患者中伴或不伴甲状腺危象的甲状腺毒症的发病率和临床结局。研究对象为>18 岁且主要诊断包括甲状腺毒症的患者。回顾分析过去十年中患者的临床特征、死亡率、住院时间和费用后发现,121,384 例甲状腺毒症患者中 16.2% 诊断有甲状腺危象。甲状腺危象的发病率为每年 0.57 ~ 0.76 例/10 万人,每年 4.8 ~ 5.6 例/10 万住院患者。研究结果显示,甲状腺危象与住院死亡率升高、住院时间延长相关。每六次甲状腺毒症发作中就有一次甲状腺危象。与无危象的患者相比,伴甲状腺危象的死亡率高达 12 倍。过去十年,甲状腺危象的发病率和死亡率没有显著变化,但住院费用却显著增加。

专家点评

甲状腺危象是内分泌科的急重症,显著增加患者和社会的卫生经济负担。在本研究之前,日本学者曾报告了两项全国性研究的结果,甲状腺危象在日本甲状腺毒症住院患者和全部住院患者中的发病率分别为 5.4% 和 6.3/10 万,死亡率约 10% 。通过本项研究,美国的全国性数据也正式出炉。与日本相比,美国甲状腺毒症住院患者中,诊断甲状腺危象者的比例明显较高(16.2% vs 5.4%)。但在全部住院患者中,美日两国甲状腺危象发病率相差不多。美国甲状腺危象住院患者的死亡率仅为 1.2% ~ 3.6%,是日本的 1/3。虽然研究的回顾性特征、研究设计上的差异可能一定程度上解释美国和日本数据的不同,但显然国家间医疗体制、医疗水平等的差异也是重要因素。我国目前尚缺乏甲状腺危象的流行病学数据,应鼓励开展单中心病例总结、多中心回顾性分析和类似本研究的全国性调查。

NO.6

Individualized Follow-up Strategy for Patients with Indeterminate Response to Initial Therapy for Papillary Thyroid Carcinoma

对初次治疗反应不明确的乳头状甲状腺癌患者的个体化随访策略

文章来源:Thyroid

影响因子:7.56 

作者:Hye-Seon Oh

作者单位:Department of Internal Medicine, Asan Medical Center

「动态风险分层」被用于乳头状甲状腺癌 (PTC) 的个体化管理,然而对反应不明确的患者尚无具体的随访策略。该研究纳入 403 例在初次治疗后 12 ~ 24 个月内反应不明确的 PTC 患者,根据结构持续和复发风险将患者分为三组:Tg+组(甲状腺球蛋白(Tg)阳性; n = 196),TgAb+组(抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性,Tg 阴性; n = 46)及 Image+组(非特异颈部超声表现,或全身扫描甲状腺床摄取微弱,Tg 和 TgAb 阴性; n = 161)。平均随访 9.6 年后 56 例患者存在复发,三组复发率分别为 26.5%、8.7% 和 0% 。该风险分类系统的预测性高于 TNM 分期系统和 ATA 风险分层系统,为治疗反应不明确的患者带来了一个更加个体化的随访策略。对于 Tg 水平升高的患者,需要更仔细的评估,包括远处转移的早期评估。而对于 TgAb 阳性患者或仅有非特异性影像表现的患者,定期随访 Tg、TgAb 及颈部超声是足够的。

专家点评

2015 版 ATA 指南在分化型甲状腺癌(DTC)的术后风险评估部分,新增了动态风险分层,即评估患者对初始治疗的反应。对于甲状腺全切并行放射性碘清甲者(本研究的研究对象均为此类患者)而言,治疗反应不明确是指具备下述情况之一:基础 Tg0.2 ~ 1ng/ml,或刺激后 Tg1 ~ 10ng/ml;TgAb 阳性,其水平随时间稳定或下降;影像学上有非特异性发现。本研究最重要的提示是,同为治疗反应不明确,Tg 轻度升高对复发的预测价值更高,此类患者的随访策略应该与 TgAb 阳性或非特异性影像学表现者不同。这对实现术后管理的个体化和精细化有重要意义。但要提醒读者注意的是,本研究仅适用于全切并行放射性碘清甲的患者。对于非全切者,动态风险分层的界定和随访策略仍存在争论。

NO.7

Incidence of neonatal hyperthyroidism among newborns of Graves' disease patients treated with radioiodine therapy

经放射性碘治疗 Graves 病患者妊娠后出现新生儿甲亢的发病率

文章来源:Thyroid

影响因子:7.56

作者:Ai Yoshihara

作者单位:Ito Hospital, Tokyo, Japan

Graves 病(GD)患者血清 TSH 受体抗体(TRAb)滴度在放射碘(RAI)治疗后升高并通常在一年内降至治疗前水平,但部分患者升高可持续多年。经 RAI 治疗 GD 母亲所生的新生儿甲亢(NH)的发病率尚未被报道。该研究回顾分析了 145 例 GD 患者在 RAI 治疗后 2 年内受孕的情况并收集了新生儿相关信息。结果发现 145 名孕妇中有 54 名(37%)在妊娠早期接受抗甲状腺药物(ATD)或碘化钾(KI)治疗。有 8 名新生儿患 NH,发病率为 5.5% 。RAI 治疗后,6 ~ 12 个月内怀孕的母亲所生的新生儿中 NH 的发病率为 8.8%,12 ~ 18 个月内为 5.5%,18 ~ 24 个月内为 3.6% 。多变量分析显示,妊娠晚期 TRAb 值是 NH 的唯一危险因素,用于妊娠晚期预测 NH 的截断值为 9.7 IU/L(参考值<2.0 IU/L)。妊娠晚期 TRAb 较高的 GD 患者的胎儿应在妊娠期间由产科医生仔细随访,新生儿出生后应由儿科医生仔细随访。

专家点评

这是一项对临床工作有实际意义的研究。我们已经知道,三种 Graves 病(GD)甲亢的治疗方法——抗甲状腺药物、放射性碘(RAI)和手术对 TRAb 的影响不尽相同;接受 RAI 治疗者,TRAb 可能持续保持阳性多年。TRAb 可以通过胎盘作用于胎儿甲状腺,造成胎儿和新生儿甲状腺功能异常。最新 ATA 妊娠甲状腺疾病指出,妊娠中晚期母体血清 TRAb 水平大于 5 IU/L 或参考范围上限的 3 倍,有助于预测新生儿甲亢(NH)的风险。本研究再次证实 RAI 治疗 GD 后,母体内存留的 TRAb 可导致其后代发生 NH。与指南所述不一致之处在于,本研究中妊娠晚期预测 NH 的截点值较高,为正常上限的 5 倍左右。未来还需要更大样本量的病例总结和分析。

NO.8

Diagnostic Performance of Ultrasound-Based Risk-Stratification Systems for Thyroid Nodules: Comparison of the 2015 American Thyroid Association Guidelines with the 2016 Korean Thyroid Association/Korean Society of Thyroid Radiology and 2017 American Congress of Radiology Guidelines

基于超声的甲状腺结节风险分层系统的诊断性能:2015 美国甲状腺协会指南与 2016 韩国甲状腺协会/韩国甲状腺放射学会指南、2017 美国放射学会指南的比较

文章来源:Thyroid

影响因子:7.56

作者:Eun Ju Ha

作者单位:Department of Radiology, Ajou University School of Medicine, Wonchon-Dong

该研究是为了比较基于超声的甲状腺结节风险分层系统在 2015 美国甲状腺协会 (ATA) 指南、2016 韩国甲状腺协会 (KTA)/韩国甲状腺放射学会 (KSThR) 指南及 2017 美国放射学会(ACR)指南中的诊断性能。研究对象为 2013 ~ 2015 年四个机构 902 例连续的甲状腺结节患者,对结节的超声特征进行回顾分析并依据三项指南进行分类。依据三个系统计算每个类别恶性肿瘤的风险,并将 ATA 指南中符合细针穿刺 (FNA) 指征的诊断与 KTA/KSThR 和 ACR 指南进行比较。结果发现与其他两个指南相比,2015ATA 指南对于检测甲状腺癌具有相对中等的敏感性和不必要的 FNA 率。超声科医生需要深入了解不同指南基于超声的 FNA 标准及其对诊断低风险甲状腺癌的潜在影响。

专家点评

甲状腺结节的超声风险分层体系至今未能统一。理想的风险分层体系,不仅要有良好的良恶性鉴别能力,还应重视对细针穿刺指征的指导意义,尽可能减少不必要的细针穿刺。本研究显示 KTA/KSThR、ACR 和 ATA 2015 三种较有影响力的分层体系,在 ≥ 1 cm 甲状腺结节中,鉴别甲状腺癌的表现差异较大,而在 < 1 cm 的结节中,良恶性鉴别的表现大致相当。采用 KTA/KSThR 体系时,不必要的细针穿刺率相对最高,而采用 ACR 体系时,不必要的细针穿刺率相对最低。但本研究排除了细针穿刺结果为 Bethesda III, IV 和 V 类的结节,这将导致一部分滤泡状甲状腺癌、滤泡细胞变异型乳头状癌和 NIFTP 被遗漏,造成结果偏倚。

NO.9

Decreased Thyroid Peroxidase Antibody Titer in Response to Selenium Supplementation in Autoimmune Thyroiditis and the Influence of a SEPP Gene Polymorphism: A Prospective, Multicenter study in China

自身免疫性甲状腺炎患者补硒后甲状腺过氧化物酶抗体滴度下降及 SEPP 基因多态性的影响: 一项来自中国的前瞻性多中心研究

文章来源:Thyroid

影响因子:7.56

作者:Weiping Teng

作者单位:The Endocrine Institute and The Liaoning Provincial Key Laboratory of Endocrine Disease

研究表明硒 (Se) 是治疗自身免疫性甲状腺炎 (AIT) 的有效方法,但具体机制尚不清楚。本研究旨在探讨硒对 AIT 患者甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) 滴度的影响并分析遗传因素对补硒的潜在影响。这是一项随机双盲对照试验,364 例 TPOAb 升高 (>300 IU/mL) 的患者随机接受硒酵母或安慰剂治疗。结果发现硒治疗后血清硒浓度显著升高。补硒 3 个月和 6 个月 TPOAb 滴度分别下降了 10.0% 和 10.7%,而安慰剂组在随访期间 TPOAb 滴度轻微增加。不同 SNP r25191 G/A 基因型患者补硒后 TPOAb 滴度出现不同程度的下降,补硒 3 个月时 AA 基因型患者 TPOAb 滴度的下降(46.2%)较 GA 和 GG 型患者(分别为 14.5% 和 9.8%)更显著(P = 0.070)。研究提示可能存在影响 TPOAb 滴度降低个体差异的重要遗传成分。

专家点评

这项针对我国患者的前瞻性、随机双盲、安慰剂对照的多中心研究为应用硒制剂治疗自身免疫甲状腺炎(AIT)的效果提供了客观而详实的信息。根据研究得到的结果,对于不伴有临床甲减的 AIT,60% 左右的患者在硒治疗 3 个月和 6 个月时 TPOAb 水平降低,降低幅度约 10%,而安慰剂无此疗效;对于伴有临床甲减的 AIT,硒治疗在 3 个月时可将 TPOAb 降低 27.6%,6 个月时 TPOAb 下降幅度有所回弹,为 16.7%;硒治疗对甲状腺功能无影响。鉴于硒治疗降低 TPOAb 并非人人显效,本研究探讨了患者基因型与疗效的相关性,这对精准选择治疗对象和预测治疗效果很有意义。略有遗憾的是,本研究硒治疗时长为六个月,未进行停药后 TPOAb 水平和甲状腺功能的继续随访,因此对 TPOAb 停药后是否反弹、硒治疗是否能延缓临床甲减的发生等疑惑,无法给予解答。

NO.10

Occupational radiation exposure and thyroid cancer incidence in a cohort of U.S. radiologic technologists, 1983 ~ 2013

1983 ~ 2013 年美国放射技师的职业辐射暴露与甲状腺癌的发病率

文章来源:Int. J. Cancer

影响因子:7.36

作者:Cari M. Kitahara

作者单位:Division of Cancer Epidemiology and Genetics, Radiation Epidemiology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda

儿童期暴露于电离辐射是甲状腺癌公认的危险因素之一,但成人暴露于电离辐射的风险尚不清楚。本文研究了美国辐射技术人员队列中低-中等剂量甲状腺职业辐射暴露与甲状腺癌发病率之间的关系。纳入的 89,897 名参与者至少完成了四份邮寄问卷中的两份,并在首次问卷时未患癌症。累积的甲状腺职业辐射剂量是根据自我报告的工作情况、历史数据及胶片剂量计算的。随访期间共发现 476 例甲状腺癌,经年龄、性别、出生年月、BMI 和烟龄的调整后,发现甲状腺辐射剂量与甲状腺癌风险之间并无相关性。在这项由辐射技术人员组成的大型队列研究中,成年期长期低-中等剂量的甲状腺电离辐射暴露并不会增加甲状腺癌的风险。

专家点评

医源性电离辐射暴露对甲状腺恶性肿瘤发生的影响颇受公众关注。本研究利用大样本职业暴露人群,通过随访得到了成人甲状腺癌发生与长期低-中等剂量的电离辐射暴露无关的结论。这一结果再次提示辐射与甲状腺癌的关系与暴露于辐射时的年龄有关;究其原因,可能在于年幼者的甲状腺细胞生长更活跃,也更容易受到影响而发生破坏或基因变异。本研究结果也提示无其他甲状腺癌危险因素的辐射技术人员并非甲状腺癌的高风险人群,没有理由对他们进行甲状腺癌的普遍筛查。另一方面,本研究也得益于研究的时间段内,美国没有开展甲状腺癌的筛查项目,否则可能由于筛查带来的甲状腺癌检出率增加导致研究结果偏倚。

关海霞教授:过去的这一个月中,最值得我们关注的是发表在 JAMA Oncol 上的《多基因分类器在细胞学不明确甲状腺结节中的表现:一项前瞻性盲法多中心研究》,它为我们开发应用、客观评判和合理解读甲状腺结节的分子诊断工具提供了更多信息和研究范例。

以上文献获取方式:请点击原文查看获取方式。

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<![CDATA[药品 4+7 带量采购来袭,医生群体将何去何从?]]> 2018-12-14 11:50:13.0 12 月 6 日,国家主导的 4+7 城市带量采购拟中选结果出炉。

25 个试点通用名药品拟中选,与试点城市去年同种药品最低采购价相比,药价平均降幅 52%,最高降幅达到 96%。

由于公布的药品降价幅度远远超过预期,同时有部分医药股出现大跌,业内随之沸腾,被称为「1206 惨案」。

—— Insight 数据库

前天,丁丁在早读里提到过,带量采购,是国家为了「降低药品价格」作出的尝试。而这一里程碑式的新举措,已经在医药行业内掀起了巨大波澜。

作为行业内的一员,医生个人自然不可能完全避开浪潮,独善其身。那么,作为医疗从业者,我们可能面临怎样的风险与机遇

以下为丁香园特邀专栏作者贺滨,对此作出的详细解读。

国家试点带量采购结果揭晓,引发行业震动,不少医生也在关注:这对医生未来的执业环境会有怎样的影响?

与以往单个医院直接向药企采购不同,所谓带量采购,指的是由政府主导、以全国或部分地区为单位,进行药品的集中招标,由药企报价,选价低者中标,并进行统一采购。

这一举措目的是「以量换价」:用试点地区的全体公立医院的「年度用药总量」中一定比例(与以往单个医院相比更大的)订单总量,来换取低价购入「通过了一致性评价的仿制药和原研药」的机会。

这种保证数量的方式,也有助于规避之前药品招标过程中,很多药品降价后可能面临的「有价无市」的局面:降价的药品不再上市交易,而同样的药品有可能换个名字继续涨价,所谓的议价成了忽悠市场。

药品流通模式变化,影响稍见端倪

这次带量采购中选结果显示:部分通过一致性评价的仿制药价格大幅跳水。

既然这能让药品价格降低,那这能不能有效地降低医疗总费用


目前还不好说。

但这确实有效挤压了这部分药品流通过程中的「灰色空间」。简单来说,就是这些药品在未来的临床应用过程中,将很难再向医生支付回扣。

虽然此次带量采购所涉及的药品采购额,仅占国内药品年销售总额的 0.5% 以下,比例几乎可以忽略不计,但这很可能代表着未来的药品流通模式变化方向。

即使在当下,部分以慢病诊疗和管理为主的科室也可能会受到比较大的影响。

从已经试点带量采购模式数年的上海,也可以看出一些端倪。

据上海部分医院的医生反映,药品带量采购试点,主要产生了以下三点影响:

1.  由于纳入带量采购范围的药品,都是处方首选药物。这就意味着,医生只有在完成了这类药品要求的月度处方量后,才可以开其他的同类药品。

对部分医生而言,实时掌握本月处方量完成情况并不方便,而原有处方的习惯一时也不宜转变,可能会感到无所适从,增加了临床诊疗中的部分麻烦和不可控因素。

2.  目前国内仿制药进行一致性评价的方式和标准,部分医生可能并不熟悉,因此,这些药品的实际疗效要想完全得到临床医生的认可,可能也还需要一段时间。

3.  由于相关药品价格大幅下降,几乎已经失去药品回扣空间,部分科室的医生收入可能会受到较大影响。据称有些科室医生因此离职增多,医院工作也受到一些影响。

医药控费,医生风险或将持续增大

如果医生的收入与药价无关,那么「低药价」就不仅仅是财政和医保部门的诉求,也是患者和医生的诉求,麻将四方局,目标是一致的。

但由于国内目前医疗行业的行政管制,医生合法收入偏低,药品回扣就成了一种「必然却不合法」的补偿机制——很多情况下,医生甚至很难主动拒绝这种回扣收入。

医疗行业的价格管制,产生了一系列不利的影响:医生一方面要面对繁重的诊疗业务,和持续恶化的医患关系,同时为了得到期望的收入,还要承受法律风险。

这种模式虽然保证了医疗行业的生存和发展,留住了医生,却也把医生群体置于十分尴尬的处境:要治病就很难不违法,要守法就不得不离职。

实际上,行业行政化和价格管制的结果,就是以让医生承担法律风险为代价,来保住了国内的医疗行业,这不得不说是一个十分可悲的局面。

回扣导致的大药方泛滥,直接催生了每年数千亿的药品和资金浪费

然而在历史上,无论主管部门推出何种外部的控费措施,都会在行业内催生出新的对策与规避方式,比如临床处方搭售其他的高回扣药品等。

面对这些乱象,政府必然会不断加大整治力度,以缓解医疗资金浪费对医保基金或将入不敷出的影响。

在有效仿制药都能如此大幅降价的情况下,继续放任那些无效「神药」高价横行,在未来的可能性似乎也不大。

在医疗行业的行政化和价格管制现状不变的情况下,出台各种控费政策和措施,重压之下,必然会引起行业内各利益相关方的持续震动,且可能导致两个结果。

一是控费效率不高,二是行业从业者的法律风险增大。

如果未来多数药品都将以带量采购的模式进入医院,那么医生的实际收入很可能会产生普遍的大幅下降。

即使将带量采购节省费用中的一部分,再转移支付给医生成为合法收入,那些原来依靠药品回扣作为主要收入的医生群体,实际平均收入大幅下降也是大概率事件,公立医院医生或将掀起一波离职潮。

面对这种局面,医生群体何去何从?

多年来,由于公立医院体制改革这个医改深水区的不可控因素较多,特别是公立医院的去行政化、医生的自由执业等改革,会触动从业者和民众的观念敏感点,所以总是雷声大雨点小。

然而压力不等人,医疗开支高速增长,医保体系风险持续增大,不进行有效的医疗控费,很可能会导致行业崩溃。

面对两难处境,决策者试图用零差价、两票制、带量采购等方式不断挤压药品流通环节的灰色空间,「以药促医」,倒逼行业改革进入深水区。

虽然对这种模式存在诸多异议,但在这种情况下,医生群体面临的风险不断增大,却是事实。

机会总是与风险并存,旧世界的内生风险增大,往往预示着新世界的机会在招手。

体制内的医生,习惯于在传统的公立医院行政化体系中,拥有在民营医院难以企及的学术机会和地位,部分医生还能通过回扣,拿到比民营医院所谓的高薪更高的收入。

但与此同时,他们也付出了要承担越来越高的法律风险、以及不能自由执业的代价。新政策或将不断冲击体制内医生原来可以享受到的传统优势。

强者拥抱变化,弱者跟随变化。

公立医院的大锅饭不可能永远吃下去,实力派医生就该去追求更广阔的发展空间,实力不足或兴趣不在临床的医生也该早日转行,去发现更适合自己的新世界,早起的鸟儿有虫吃,而竞争会带来新局面。

自由执业是全球医生的普遍选择,在回扣空间不断被挤压的趋势下,医生群体的分化和逃离体制,很可能在不远的将来,成为一种普遍的选择。

本文作者贺滨:资深管理顾问,中国社会科学院公共政策研究中心特约研究员。多家医疗行业媒体从业经历,关注医患关系、医院管理和医疗改革,发表多篇行业分析文章。

责任编辑:刘昱

题图、插图来源:图虫创意

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<![CDATA[直肠肿瘤:超声弹性成像提供更多的诊断信息]]> 2018-12-12 16:02:22.0 直肠肿瘤是临床常见的消化道疾病之一,其中的直肠癌在我国发病率及死亡率均居于第 5 位,临床常表现为大便带血、大便性状改变等。直肠癌的生长部位及浸润深度直接影响患者的治疗和预后,因此直肠肿瘤及时准确的诊断对指导临床诊疗具有重要作用。

目前,临床诊断方法主要包括直肠指检、MRI、CT 以及经直肠腔内超声(ERUS)检查。其中,直肠腔内超声对于早期直肠癌的分期具有重要价值。随着超声技术的快速发展,更多的超声新技术运用于临床诊断,超声剪切波弹性成像(SWE)已逐渐运用于肝脏、脾脏、乳腺、甲状腺等多个部位疾病的辅助诊断,通过实时剪切波弹性成像判断病灶的软硬程度可以为鉴别病灶良恶性提供辅助诊断信息。

四川省肿瘤医院超声医学中心的卢漫教授等人通过测量直肠良恶性病灶的剪切波弹性成像数值,分析总结比较 ERUS 与 SWE 对直肠疾病诊断效能;同时测量病灶及周围正常组织的弹性参数,最大弹性模量(Emax),平均弹性模量(Emean),最小弹性模量(Emin),并与病理结果进行对比分析;通过受试者曲线分析(ROC)得出鉴别直肠良恶性病灶的最优截断值。文章发表在 2019 年第 1 期 Ultrasound Med Biol 杂志上。

该研究共纳入 96 例直肠病灶,其中包括 66 例恶性病灶,30 例良性病灶,所有病灶均为原发病灶,距肛<10 cm 且有术后病理结果证实,排除了直肠狭窄探头通过受限的患者,以及进行了术前相关治疗的患者。所有病灶分别在术前进行了 ERUS 及 SWE 检查,检查时患者采取左侧膝胸卧位。

研究发现,SWE 检查与 ERUS 检查比较,SWE 提高了诊断的敏感性(93.0% vs. 88.9%),特异度(83.3% vs. 79.2%),阳性预测值(94.4% vs. 92.7%),阴性预测值(80.0% vs. 70.4%),准确率(90.6% vs. 86.4%)。

直肠恶性肿瘤的弹性模量 Emean、Emax、Emin 分别为 89.7±29.5 kPa、103.2±36.7 kPa、71.7±27.4 kPa,均显著高于直肠良性肿瘤(35.2±24.7 kPa、43.7±31.6kPa、26.6±22.9 kPa)。病灶与周围肠壁结构比较时,良性肿瘤及恶性肿瘤的杨氏模量值均高于各自周围肠壁组。ROC 曲线分析结果显示 Emean(0.92)和 Emax(0.91)具有较大的曲线下面积。通过 ROC 曲线判断 Emean 的截断值为 61.3 kPa(敏感度 88.9%,特异度 87.5%),Emax 的截断值为 63.4 kPa(敏感度 94.4%,特异度 83.3%)。

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图 1 Emean、Emax、Emin 三个弹性参数的受试者曲线分析 

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图 2 65 岁老年男性直肠癌患者。ERUS 显示肠壁局限性增厚突入肠腔生长,形态不规则;SWE 图像显示肿瘤内部表现为不均质的红色和黄色,其周围肠壁组织则呈现为均值的蓝色,表明肿瘤与周围肠壁相比较硬度值高。该例直肠癌的 Emin 为 110.2 kPa,远大于鉴别诊断截断值 61.3 kPa

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图 3 43 岁女性直肠腺瘤患者。ERUS 表现为肠腔内均值的低回声结节,形态规则,边界清楚;SWE 显示病灶内部呈不均质的蓝绿相间的弹性图像,病灶周围肠壁组织表现为均值的蓝色。病灶的 Emin 值为 27.8 kPa,小于鉴别诊断截断值 61.3 kPa

作者提出,经直肠剪切波弹性成像提高了常规经直肠超声检查对直肠疾病诊断的准确性,提供了直肠硬度的定性及定量分析。Emean 的最优截断值为 61.3  kPa 时可用于辅助鉴别直肠良恶性疾病。

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<![CDATA[1212 播咖知识节 | 肿瘤科医生必学清单]]> 2018-12-10 21:37:57.0 进展太快、文献太多、工作太忙,如何快速应用到临床实践?学科细分、指南更新、规范层出,如何把握时机去进修充电?

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来自北京大学肿瘤医院的盛锡楠教授,根据其丰富的临床经验,辅以临床数据,深入浅出的解读晚期肾癌的临床治疗方案及模式。

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晚期肾癌临床治疗系列课(2).png

此外,为了鼓励各位医生宝宝们学习,价值 99 元的 2019「医生物语」台历,只需要购课满 150 元,就可以 0 元入手啦!

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时间:12 月 8 日- 12 月 16 日

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本活动最终解释权归丁香播咖所有。

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<![CDATA[1212 | 国内领先的医学专业课,没考上北大也能听!]]> 2018-12-10 21:10:30.0

1212 知识狂欢

全场底价购,台历免费送

这一次,丁香园携手北京协和医院皮肤科、北京大学肿瘤医院等优秀的科室及专家打造在线学院,中高端医生进阶必备之选。

1212 知识节,轻松囤课超省钱,还有台历免费送!

医学学科知识高速发展、医学指南不断更新,迫使每个医生都必须在工作之余不断学习进修。

然而,宝宝们内心的苦,播咖君也懂!

工作太忙,没时间系统学习。

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知识太多,不知该如何快速应用于临床。

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所以,播咖君携手各大学科领域优秀机构及专家,为大家带来明星学院课程。

授课老师来自于北京协和医院、北京大学肿瘤医院、北京大学医学部、北京安定医院、复旦大学附属中山医院等,课程内容既有前沿又含基础,均为专家们的宝贵诊疗经验!

单节课程时间都不长,帮助大家利用碎片时间进行学习,午休时间就能涨知识。

而且而且,这个 1212 知识节,明星学院课程均可享受超划算价格,凡购买课程总价 150 元以上,还能免费获赠 2019「医生物语」台历,包邮哦!

限时抢购时间:12 月 10 日- 12 月 16 日

01

《机械通气》主编助你通关机械通气

复旦大学附属中山医院呼吸科朱蕾教授为你解析《机械通气》精华内容!4套机械通气系列课程,助力广大医务人员更好地掌握机械通气的合理应用。

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朱雷教授讲机械通气.png

02

糖尿病微血管病在线学院

糖尿病微血管并发症是糖尿病致死致残的首要原因,注重糖尿病微血管并发症三级预防对于提高糖尿病患者生存率、生存质量、减轻经济压力意义重大。

由中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会专家团队共同精心打造的「糖尿病微血管病在线学院」,邀请了糖尿病领域内多方向专家齐聚于此,聚焦微血管病变防治,讲解内容详实且贴近临床,保证让你学以致用!

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03

成都三院中外内分泌领域指南解读 

中外内分泌领域指南众说纷纭,每一个「指南」都集结了大量实践经验与研究成果,作为临床工作中最权威的纲领性指导资料,能够很大程度上助力临床工作。

然而应用「指南」最忌照本宣科,「指南」应该怎么学?怎么用?且听「成都三院内分泌直播间」专家为你强势解读!

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04

院内血糖管理

在分级诊疗模式实施和住院患者血糖异常比例增加的背景下,施行全院血糖管理日渐成为趋势。院内血糖管理在国内方兴未艾,但仍存在诸多困惑与误区。

「院内血糖管理」系列课程由上海市医学会糖尿病专科分会血糖监测学组提供学术指导,集结了领域内的先行者与探索者,讲真问题、有真实践,期待你的加入!

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05

全科医生修炼营

全科医生作为百姓健康的「守门人」,需要善于运用全科诊疗思维,掌握基本医疗服务能力,能够妥善处理常见病、多发病及一般急症,擅长进行慢性病的管理,同时是健康管理服务的主要提供者。

为提升全科医生师资能力和临床技能、提高全科医生岗位胜任力,丁香园携手北京大学医学部全科医学系共同打造了「全科医生修炼营」精品系列课程,为各位同道详细讲解全科医生进阶必备技能。

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06

丁香园肿瘤继教云学院

由北京大学肿瘤医院联合丁香园共同打造的肿瘤学继续教育在线学习平台,北肿名师领衔带教,整合肿瘤亚专业诊疗经验,实现职业进阶!

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07

消化道肿瘤系列课程

消化道肿瘤手术方面总有些问题得不到解决,无法完成系统化学习与管理,该问谁?

这里有一个学习机会,河南省肿瘤医院普外科赵玉洲主任为你系统化讲解消化道肿瘤手术的一体化管理。

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08

华夏皮肤影像云学院

由北京协和医院皮肤科与丁香园联手打造,课程讲师阵容均为北京协和医院皮肤科专家,掌握皮肤影像知识,解决临床实际问题,皮肤领域视听盛宴!

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09

北京安定医院心境障碍时间第一季

北京安定医院心境障碍时间第一季是由北京安定医院国家精神心理疾病临床医学研究中心与丁香园联合出品的精品系列课程。内容涵盖心境障碍诊疗对策、危机干预,心境障碍分类、药物治疗原则、要点和进展。

从心境障碍诊疗思维到疾病的诊治进展,从临床诊治技能到临床案例分析,多层次的学习内容构建无死角知识框架。让你轻松实现由理论到实践的跨越。

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10

华山神内直播间

来「华山神内直播间」 ,看女神解析典型病例!全超、程忻、丁宏岩、林洁,四位集颜值和才华于一身的金牌讲师带来「华山神内直播间」第一季课程,快来丁香播咖畅听!

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11

上海市皮肤病医院痤疮学院

上海市皮肤病医院光医学治疗科团队由知名专家王秀丽教授领衔,首次在国际上提出光动力治疗中重度痤疮的治疗原则,攻克重度痤疮临床治疗难题;牵头制订《氨基酮戊酸光动力疗法临床应用专家共识》,相关研究成果被 2016 年《美国痤疮治疗指南》引用。

聚焦「痤疮和瘢痕、光老化、皮肤肿瘤」等系列医学难题,创造光医学治疗模式,塑造健康完美皮肤。

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12

堂哥谈血栓系列课

临床医生对于VTE(静脉血栓)的预防和探索从未停止,但临床中仍存在许多困难和误区。

北京大学人民医院许俊堂教授,为您解读静脉血栓——游走于血管里的炸弹。

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购课满 150 元就免费送的台历长啥样?

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<![CDATA[丁香园 2019 诸事顺历上架啦,限时八折特惠中!]]> 2018-12-10 18:19:16.0 终于来啦!

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<![CDATA[IDG 领投,裕策生物完成数亿元 B 轮融资,巩固肿瘤免疫诊疗领导者地位]]> 2018-12-10 18:07:00.0 2018 年 12 月 10 日,国内肿瘤精准免疫诊疗领先企业深圳裕策生物科技有限公司(以下简称裕策生物)宣布完成数亿元 B 轮融资。

本轮投资由 IDG 资本领投,所募得资金将帮助公司巩固在抗 PD-1/PD-L1 药物的肿瘤免疫诊断领导者地位,扩大临床与药企合作,同时快速推进高质量新生抗原(neoantigen)检测和验证服务,为个体化免疫治疗提供「off the shelf」的高质量新生抗原靶点。

裕策生物是国内首家以肿瘤精准免疫诊疗为核心的生物高科技企业,致力于让肿瘤免疫更有效。

围绕肿瘤精准免疫治疗的基因检测服务,公司以「基因」+「免疫」为双翼,将肿瘤基因组、免疫微环境有机结合,是肿瘤精准免疫治疗基因检测的先行者与开拓者。

裕策生物扎根最有希望治愈患者的肿瘤免疫诊疗领域,围绕高质量新生抗原检测,裕策生物从肿瘤精准免疫诊断和治疗两个层面,希望让肿瘤患者能够获得更有效的治疗效果,实现让肿瘤免疫更有效的目标。

裕策生物创始人兼 CEO 高志博博士表示,肿瘤免疫治疗是诺奖级的突破,从根本改变了整个肿瘤诊疗的范式。「O 药和 K 药在国内也相继上市,未来的发展十分可期。」高博士说道。

新生抗原是连接「基因」和「免疫」的关键,裕策生物是国内新生抗原检测的权威。公司与最前沿的全球新生抗原研究机构合作,共同致力于高质量新生抗原检测的标准制定。在新生抗原技术基础上,裕策生物开发了先进的肿瘤免疫诊断产品和高效的个体化疫苗和细胞治疗靶点解决方案。

在北大医学部主任詹启敏院士的指导下和众多临床肿瘤专家的支持下,裕策生物发起的中国抗癌「天梯计划」真实世界研究,已经累积了国内最大规模的 I-O 临床数据库,将产出一系列高质量的临床研究成果,推动中国精准免疫治疗的稳健发展。

「因为裕策生物坚持做新生抗原,使得临床医生和药企在免疫诊疗方面,对我们有了更多的期待。我们非常荣幸和自豪,能在本轮融资引入 IDG 资本战略投资,裕策生物朝着中国精准免疫诊疗第一品牌的目标,迈出了一大步。」他补充道。

曾投资过腾讯、百度、携程、迅雷等一系列知名企业的的 IDG 资本合伙人杨飞则认为,生命健康是医学追求的终极目标,肿瘤是威胁人类健康的头号杀手。

「过去,人们谈癌色变,传统的治疗方法很难说治愈肿瘤。」杨飞表示,「但肿瘤免疫治疗给我们带来了这种可能,不管是抗 PD-1 药物,还是 CAR-T 治疗,都承载了『治愈癌症』的希望。」

他相信,基于高志博博士对免疫诊疗领域的行业洞察和清晰的认识,裕策生物将继续巩固中国肿瘤免疫诊疗领域的领导地位。「希望在 IDG 的不断支持下,公司将迎来全新的发展。」他补充道。IDG 医疗团队一直关注肿瘤精准医学和肿瘤免疫治疗的发展,投资裕策生物将成为其布局精准医疗领域最关键的一环。

普华医疗管理合伙人周密及董事李杨表示,精准医疗与肿瘤是「孪生兄弟」,基因检测在肿瘤的精准治疗上发挥着基础性作用。肿瘤免疫诊断方兴未艾,从 2017 年开始广受关注并且取得了非常多的突破。肿瘤免疫诊断需要考虑基因和免疫两个层面的因素,裕策生物在关键的新生抗原检测技术上跟国际顶尖企业同步,一直引领行业发展的方向。

贝壳社创始合伙人王学刚表示:「裕策生物发起的天梯计划是中国首个针对肿瘤免疫治疗的真实世界研究,期待天梯计划万人 3D(基因、免疫、临床)数据库能够给临床带来更多适合中国人群的诊断标志物和治疗靶点。」

过去一年肿瘤免疫治疗的产品管线激增 67%,靶向肿瘤新生抗原的研发管线与细胞疗法项目更是实现三位数增长。奇迹之光基金管理合伙人郭秋杉表示,裕策生物始终站在技术研发的最前沿,凭借极强的执行力专注做好一件事。「我们有信心裕策生物未来将崛起成为肿瘤免疫诊疗具有国际影响力的品牌。」他补充道。

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<![CDATA[第五届肿瘤微创介入治疗多学科与靶向治疗国际论坛在京召开]]> 2018-12-10 11:05:39.0 2018 年 12 月 7~9 日,由北京大学肿瘤医院介入治疗科主办的国家级肿瘤微创介入治疗新技术新进展学习班、急诊介入治疗学习班暨第五届国际微创介入治疗多学科与靶向治疗国际论坛在北京召开,本次会议上中外专家对肿瘤介入医学的现状和发展热点进行了深入探讨,将逐步肿瘤介入治疗的发展模式推向了规范化。

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会议现场

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会议现场

这是一次多学科的国际性会议,由中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会副主任委员、北京大学肿瘤医院介入科主任朱旭教授主持,杨仁杰教授、邹英华教授、朱军教授、于金明院士、李麟荪教授、向华副院长、茅爱武副院长、郑加生教授、杨宁教授、王忠敏教授、Ronald 教授、Alex Tang 教授、Sanjiv 教授、黄大铉教授、高宏教授、李槐教授、李智岗教授、金龙教授、李肖教授、邢文阁等中外学科著名专家出席了此次会议,并做了精彩发言。

会议设「肝转移癌与转化治疗」、「临床、科研、写作论坛专场」、「肝癌靶向、消融、栓塞、免疫综合治疗专场」、「粒子植入、肺癌及脊柱骨转移癌疼痛综合治疗专场」、「肿瘤介入护理专场」等分会场,超过 150 余位国内外专家通过本次会议的交流和研讨,将进一步推动肿瘤介入学科的建设,夯实学科发展的基础,提高介入从业人员素质,规范介入临床诊疗行为、提高介入组织管理水平,促进肿瘤微创介入医学事业的稳定发展,造福病患、服务人民。

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北京大学肿瘤医院党委书记  朱军教授

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北京肿瘤医院介入科主任  朱旭教授

介入治疗学是一门年轻的学科,但是它的发展非常迅速。为进一步提高肿瘤微创介入诊疗规范化水平,加强肿瘤微创介入规范化诊疗管理工作,建立医疗技术准入和管理制度提高肿瘤微创介入诊疗能力、加强肿瘤微创介入诊疗人才培训,保证医疗质量和医疗安全,2018 年 12 月 6~7 日在北京大学肿瘤医院第六会议室举办国家卫生计生委能力建设和继续教育中心主办「肿瘤微创介入专项能力培训项目--栓塞化疗与消融治疗技术专项能力培训班」 。依据(国家卫生计生委能力建设和继续教育中心专项能力培训项目管理办法(试行)),举办了此次肿瘤微创介入专项能力培训项目暨栓塞化疗与消融治疗技术专项能力培训班由北京大学肿瘤医院介入治疗科承办。

介入治疗是在 DSA 血管造影机、CT、磁共振和超声等多种影像技术及设备的引导下,利用穿刺针、导管及其他介入器材,通过人体自然孔道或微小的创口将特定的器械导入人体病变部位,进行微创介入治疗的一个新兴学科。微创介入技术在多个领域,尤其是肿瘤治疗领域多学科诊疗方面正在发挥着越来越重要的作用。

微创介入治疗可以分为血管性介入技术和非血管介入技术。北京大学肿瘤医院介入治疗科在肝脏的原发性及转移性肿瘤的肝动脉持续灌注化疗的治疗领域、肺癌综合介入治疗和多学科协作诊治恶性肿瘤领域经过多年的探索的发展,提出了肝动脉持续灌注化疗在中晚期肝癌、肝转移癌、肝门胆管癌等方面的优选治疗方案。同时,开展了肝癌、肺癌等肿瘤的经皮穿刺活检、微波消融、冷冻消融、放射性粒子植入等多种新兴及复合介入技术。在国内及国际上都享有一定声誉。目前介入科能够采用微创介入治疗的疾病种类非常多,几乎包括了全身各个系统和器官的主要疾病,当然其优势主要在于血管性和实体肿瘤的微创介入治疗领域。

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<![CDATA[30 岁左右的你,现在收入多少?]]> 2018-12-07 19:10:21.0 banner.png

园子里看到站友 @dxy_33e6vgk7 帖子,医学研究生毕业,88 年,在一家市级三甲医院,拿着一个月所有收入加起来 6 千的工资。父母首付买了刚需房,每个月房贷 4 千,单身没有对象,感觉生活好艰难,压力非常大。

丁香哥哥想知道,同龄的你们都过着怎样的生活?有没有生活的幸福感,还是倍感压力呢?

1. 工作量大 状态消极

丁香园站友 @麒麟小子 17 

89 年,专硕毕业三年,未婚,未买房,目前月收入杂七杂八加起来到手七千多一个月,县医院,工作量很大,病人很多,感觉个人劳动付出和所得严重不符,状态很消极,没有啥动力。

2. 考虑未来沿海城市发展

丁香园站友 @will285217a

今年 30 岁专硕毕业第一年,在我们市级三甲,据说下个月就有奖金了。可能有 8 000 左右。住原来的房子三、四线城市,现在考虑要不要出去干,以前沿海地区的口腔医院出身,似乎出去更有钱途……

3. 编制岗位 比较清闲

丁香园站友 @孙 * 云 110119

89 年的,29 岁了。在乡镇卫生院待了五年,有编制,月薪 2 000+。整天没事干,出于无奈,2018 年考上研究生,学硕,研一。出去要规培两年,没女友,没车,没房。父母年龄也大了。

4. 相信生活会更美好

丁香园站友 @赵 * 宽

和楼主同年,本科毕业工作五年了,边疆三甲,房子有了,国产车一辆,一男一女两个孩子。个人对目前的生活、工作都挺满意的,专业知识紧跟指南,经常逛丁香园,观看各类大会网络直播。个人觉得选择自己喜欢的生活方式并为之努力,总之会变好的。

5. 顾及经济来源 不敢考研

丁香园站友 @钱 * 平

87 年的,本科生,一个月 6 000~10 000,想考研,不敢,我知道研究生收入也就这样了,有车有房有贷款有孩子,不敢考研,怕经济没来源,也怕付出几年到头来也不过如此。

6. 先积累经验 慢慢赚钱

丁香园站友 @dxy_95bgk2v5

其实有很多人不如你的,不要着急。我也快三十了,女生,没有男友,在市里一家普通医院,每月收入总共还不到四千。考了两次研都没有成功,今年还想考。至少你比大部分人优秀。钱这个东西以后积累经验了慢慢自然有了。

对医生群体来说,很多人明明已经快要走到 30 岁的开头,却依然在体会其他人 20 岁出头时的焦虑,真的是不容易。

如果你也对现在的工作不满意,看一下各地区热招岗位,点击即可投递~

南方医科大学第五附属医院(护士、病理科医师等 46 个岗位)

复旦大学附属中山医院青浦分院(放射科诊断医师、眼科医师等 49 个岗位)

青岛市市立医院(儿科学科骨干、检验科技师等 41 个岗位)

北京大学第一医院(泌尿外科医师等 39 个岗位)

河北省沧州中西医结合医院(影像科、病理科等 41 个岗位)

新桥医院(麻醉科、消化内科等 42 个岗位)

重庆市开州区人民医院(整形外科、神经外科等 39 个岗位)

余姚市第二人民医院(创伤外科等 19 个岗位)

山东省妇幼保健院(超声科、肿瘤科等 62 个岗位)

淮南市第一人民医院(普外科、妇产科等 41 个岗位)

陕西省商洛市中心医院(影像超声科等 34 个岗位)

南华大学附属第一医院(输血科、神经科等 98 个岗位)

无锡市锡山人民医院(血液科、肿瘤科等 47 个岗位)

扬州大学附属医院(全科、检验科等 48 个岗位)

更多职位信息请微信搜索:丁香人才

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<![CDATA[助力表观遗传基因检测,贝克曼库尔特-易毕恩-罗氏诊断示范实验室落地青浦]]> 2018-12-07 18:12:27.0 2018 年 11 月 28 日,中国上海 — 全球体外诊断领导者罗氏诊断产品(上海)有限公司(以下简称「罗氏诊断」)、临床诊断与生命科学领域仪器设备研发制造商贝克曼库尔特商贸 (中国) 有限公司(以下简称「贝克曼库尔特」)和表观遗传学基因检测公司上海易毕恩基因科技有限公司(以下简称「易毕恩」)于 11 月 28 日在上海共同举办「表观遗传学肿瘤早筛领域临床转化高峰论坛」并进行「贝克曼库尔特-易毕恩-罗氏诊断示范实验室」揭牌仪式,隆重宣布示范实验室正式落地张江高新技术产业开发区青浦园区。

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「贝克曼库尔特-易毕恩-罗氏诊断示范实验室」揭牌仪式

该示范实验室基于罗氏诊断与贝克曼库尔特提供的仪器耗材、自动化工作站及基因检测整体解决方案和易毕恩全球独家的全基因组 5 hmC 高通量检测技术,未来将致力于表观遗传学的基因检测科研服务、生物分析及产品研发。

此次易毕恩牵手罗氏诊断和贝克曼库尔特共建示范合作实验室,旨在强强联手,发挥各自优势,通过简化的工作流程和专业的技术支持进一步推动表观遗传技术——全基因组 5 hmC 高通量检测技术的临床转化,以此树立表观遗传行业标杆,助力早期癌症高精准筛查的发展。

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易毕恩 CEO 陆星宇博士

在开场致辞中,易毕恩 CEO 陆星宇博士对示范实验室寄予深切期望,「易毕恩基于表观遗传学的 5 hmC 检测技术已突破癌症早筛的技术壁垒,实现了早期癌症的高精准筛查。此次与罗氏诊断和贝克曼库尔特合作,相信易毕恩前沿的表观遗传检测技术配上基因领域顶尖供应商提供的一流耗材、测序仪、工作台和解决方案,必将如虎添翼,推动高精尖技术与国内的医疗应用实际相结合,实现表观遗传的临床转化,在健康领域做出更多、更大的贡献。」

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易毕恩副总裁 李冬冬博士

聚焦示范实验室核心技术——全基因组 5 hmC 高通量检测技术,易毕恩副总裁李冬冬博士在会上表示,「5-羟甲基胞嘧啶(5 hmC)作为一种肿瘤早期诊断的标志,其敏感的总量变化经各类肿瘤反复验证,已证实 5 hmC 可用于肿瘤辅助诊断。易毕恩的 5 hmC 检测技术经近 4000 例临床样本的机器学习和大数据分析,目前可作为肝癌分期及预后的标志物,且已达到临床使用水平。」

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罗氏诊断生命科学与组织诊断事业部市场总监殷俊女士

「作为世界领先的体外诊断公司,在基因测序和精准化、个体化治疗蓬勃发展的今日,罗氏诊断也在积极寻求与该领域的先行者达成合作。易毕恩对质量体系的高要求、坚持产品及服务可持续发展的价值观与我们不谋而合,这也是达成此次合作、建立起示范实验室的重要基础。我们相信,凭借易毕恩先进的实验室设备以及与出色管理团队的携手合作,罗氏诊断将能够把更新、更全的解决方案辐射到该领域。」罗氏诊断生命科学与组织诊断事业部市场总监殷俊女士表示。

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贝克曼库尔特全球市场开发高级经理 Kheradmand Miranda 博士

「贝克曼库尔特作为自动化工作站的领导品牌,旨在为广大用户提供标准、简单、高效的实验解决方案,尤其在 NGS 领域具有非常广泛的应用。」贝克曼库尔特全球市场开发高级经理 Kheradmand Miranda 博士在接受采访时表示,「易毕恩在表观遗传学方面有着独特的专利技术和深远的影响力,并且采用贝克曼库尔特的 Biomek 自动化工作站来建立标准实验体系,同时他们也是 Biomek i-Series 的中国区首位用户。这次联合共建实验室将有助于双方彼此加强进一步的合作交流,助力健康产业的发展。」

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罗氏诊断生命科学与组织诊断事业部科研价值经理严怡雯女士(左一)
贝克曼库尔特全球市场开发高级经理 Kheradmand Miranda 博士(左二)
芝加哥大学终身教授何川教授(左三)
易毕恩 CEO 陆星宇博士(左四)

伴随着技术快速发展,国内基因检测行业迎来发展高峰,对于未来行业发展规模、新市场下的机遇与挑战、产业竞争对未来上下游企业合作关系的影响和三家优势企业为何达成此次深度合作等与会人士密切关注的问题,芝加哥大学终身教授何川教授、贝克曼库尔特 Kheradmand Miranda 博士以及罗氏诊断严怡雯女士在易毕恩 CEO 陆星宇博士主持的高新技术产业转化及基因早筛领域前景小组讨论会上用中英双语各抒己见,会议现场掌声不断。

近年来,各类基因检测技术的长足发展推动了整个基因行业的大繁荣,与此同时,由于各种原因,这些前沿技术仍未实现与临床的更好结合。如何实现基因检测技术的产业化,将其在科研、政策、制度上的优势发挥最大功效,都是目前亟待解决的问题。此次「贝克曼库尔特-易毕恩-罗氏诊断示范实验室」的落地将进一步深入推进全基因组 5 hmC 高通量检测技术的研发工作以及表观遗传领域的科研转化,真正做到科研与临床相相结合,让科研成果最终服务于人类。

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全体参会人员合影

关于罗氏诊断:

image8.jpeg作为全球体外诊断行业的领军企业,始终秉承「先患者之需而行」的理念,不断创新,致力于开发和提供贯穿疾病的早期发现、预防、诊断、监测等环节的诊断技术和解决方案,从而帮助医务人员提高患者的治疗效果、改善生活质量、并减少社会医疗成本。罗氏诊断分子解决方案 - 生命科学与组织诊断部作为罗氏诊断的创新引擎,致力于提供最领先的分子生物学技术的全自动 PCR、高通量测序和病理衔接流程,引领科研,创建医学价值,助力转化医学造福人类。

关于贝克曼库尔特:

image9.jpeg美国贝克曼库尔特有限公司研发、生产和销售全球领先的生命科学和临床诊断产品。产品能够支持在与疾病战斗的各个阶段的生物医学分析-从前沿医学研究到患者血液检测。贝克曼库尔特客户遍布全球的制药和生物技术公司、大学、医学院、研究机构、医院、医师办公室,以及独立诊断实验室。

关于易毕恩:

image10 副本.jpg上海易毕恩基因科技有限公司基于芝加哥大学何川教授实验室的表观遗传学检测技术而创立,专注于分子诊断(基因诊断)产品的研发、生产与服务。易毕恩采用全球领先的癌细胞基因表观修饰检测技术——全基因组 5 hmC 高通量检测技术,在针对 7 大类癌症进行早期筛查、肿瘤病人单癌种的辅助诊断、肿瘤病人术后及放化疗后的健康状况评估及监测肿瘤复发,取得显著成果。

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<![CDATA[接「二」连「三」,恒润达生再获多发性骨髓瘤临床批件——引领中国 CAR T 行业赶超国际]]> 2018-12-07 14:12:41.0 2018 年 12 月 7 日,上海恒润达生生物科技有限公司宣布,用于治疗 BCMA 阳性的复发/难治性多发性骨髓瘤的抗人 BCMA T 细胞注射液获得国家药品监督管理局临床试验默示许可,这是国内第二个 BCMA CAR T 临床批件。该 BCMA CAR T 研发处于国际领先水平,且安全性和有效性与国际同行产品相当。目前,我国共批准了 7 个 CAR T 临床批件,恒润达生共获得其中的 3 个,涵盖了主要的血液系统肿瘤,包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。

恒润达生抗人 BCMA T 细胞注射液 IND 申报轨迹:

● 2018 年 5 月,IND 申请获得受理;

● 2018 年 10 月,资料发补;

● 2018 年 12 月 6 日,获临床试验默示许可,批件号:CXSL1800063。

恒润达生已获批针对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤的 3 个 CAR T 临床批件,是目前国内 CAR-T 项目进入药物注册临床试验最多的企业,标志着公司在 CAR-T 的药物产业化研究方面已经完成所有技术储备,并得到国家药品监督管理局的认可。

恒润达生的第一个获批品种抗人 CD19 T 细胞注射液药物注册临床试验已经在复旦大学附属中山医院血液科启动,并完成了首例患者的入组和血样采集。近期,白血病的药物注册临床试验将在上海第一人民医院血液科开展,多发性骨髓瘤的药物注册临床试验也将在上海长征医院血液科开展。

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恒润达生在 CAR T 领域的研究水平和产品质量获得国际同行的高度认可。2018 年 12 月 4 日,公司研发总监刘雅容博士在美国圣地亚哥举行的第 60 届美国血液学会年会 (ASH) 上做了《Durable Remission Achieved from BCMA-Directed CAR-T Therapy Against Relapsed or Refractory Multiple Myeloma》的学术报告,公布了公司抗人 BCMA T 细胞注射液治疗复发/难治性多发性骨髓瘤项目的研究内容及产品安全性和有效性的研究结果。其中,在 20 例入组的受试者中,总体客观缓解率达 85%。为此,国际同行对恒润达生的研究成果给予高度评价,认为该研究中受试者的入组条件与美国大公司的临床试验受试者具有可比性,且总体安全性和有效性也可媲美美国大公司同行。

目前,美国、以色列、捷克、匈牙利等国家的相关部门机构和医院正与恒润达生协商,在 CAR T 药物临床试验研究中开展广泛合作,其中以色列卫生部已批准恒润达生公司 CAR -T 产品进入该国医院开展 CAR-T 的药物临床试验研究。

关于上海恒润达生

上海恒润达生生物科技有限公司创建于 2015 年 7 月,是一家国际化研发型药企,由美国南加州大学、杜克大学、美国加州大学洛杉矶分校等国际知名专家和国内科学家共同建立,专注于创新肿瘤免疫治疗 CAR-T 细胞技术研究和产品应用。

公司获得权威科学顾问委员会支持,并先后与国际一流大学以及军事医学科学细胞与基因治疗中心、全军肿瘤诊治研究所等知名国内科研机构合作。

目前,恒润达生多中心临床试验点覆盖北京、重庆、江苏、浙江、河南、江西等多个省市,国际化临床布局覆盖美国、欧洲及中东,并持续开拓国际市场。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病,是血液系统第 2 位常见恶性肿瘤。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染和高钙血症等。我国 MM 发病率约为 1/10 万,是几种主要血液系统肿瘤之一。我国的多发性骨髓瘤治疗选择在近期已有较大进展,目前有多种治疗药物已批准上市,包括 CD38 单抗。在 2017 中国多发性骨髓瘤诊治指南中已将硼替佐米,沙利度胺和来那度胺作为复发/难治性多发性骨髓瘤的关键治疗用药。CAR-T 作为一种全新的针对多发性骨髓瘤的肿瘤免疫疗法,目前的临床试验主要用于标准治疗后的末线治疗,即在蛋白酶抑制剂及免疫调节剂治疗无效、在接受过三线以上正规的治疗失败的复发难治患者,给晚期 MM 患者提供了一线生机。

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<![CDATA[安罗替尼怎么用?专家共识告诉你]]> 2018-12-06 22:10:01.0 盐酸安罗替尼是我国自主研发的 1.1 类新药,作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)等靶点,该药物在晚期 NSCLC 的三线及以上治疗,显示出良好的安全性。

盐酸安罗替尼怎么用?

适应证

既往至少接受过 2 种系统化疗后复发或进展的局部晚期或转移性 NSCLC 患者;

对于 EGFR 突变或 ALK 融合基因阳性的患者,在使用安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展或不可耐受、且至少接受过 2 种系统化疗后复发或进展。

获益人群

1. 二线治疗后复发或进展的晚期 NSCLC 患者;

2. EGFR 基因敏感突变阳性和野生型的患者;

3. 肺腺癌及肺鳞癌患者均可从安罗替尼的治疗中获益;

4. ≥ 70 岁的患者多线治疗失败后可尝试安罗替尼治疗。

用法

给药方式为 12 mg 1 次/天,早餐前口服,连续用药 2 周停药 1 周,用药期间如果出现漏服,确认距下次用药时间<12 h 时,不再补服。

用药禁忌

1. 中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能不全患者、妊娠期以及哺乳期妇女禁用盐酸安罗替尼。

2. 避免与 CYP1A2 和 CYP3A4/5 诱导剂/抑制剂合用。

CYP1A2 诱导剂:孟鲁司特、奥美拉唑、莫雷西嗪

CYP1A2 强抑制剂:环丙沙星、依诺沙星等

CYP3A4/5 诱导剂:利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、等卡马西平或苯巴比妥

CYP 3A4/5 抑制剂:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑等

3. 避免与柑橘、杨桃、葡萄柚和葡萄汁等影响细胞色素 P450 活性的食物合用。

不良反应如何管理?

安罗替尼不良反应剂量调整一般原则

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一般不良反应

1. 乏力

应诊断病因对症处理。

甲状腺功能减退是引起乏力重要因素之一,因此在初次用药前检测甲功,所有患者在接受安罗替尼治疗时密切检测甲减的症状和体征,治疗期间发生甲减,建议内分泌科就诊。

2. 腹泻

若治疗期间发生 3/4 级腹泻,建议暂停安罗替尼治疗,及时就诊;

如恢复用药后再次出现 3/4 级腹泻,下调 1 个剂量后继续用药;若不良反应仍持续,建议永久停药。

3. 声音改变

避免大声说话和刺激性的食物。

需特别关注的不良反应

1. 高血压

既往患有高血压的患者在开始口服安罗替尼前应充分控制血压;

治疗过程中常规检测血压,用药 6 周内每天监测血压,后续用药期间每周监测血压 2-3 次;

发现血压升高或出现头痛头晕症状时及时就诊接受治疗,必要时暂停安罗替尼治疗或调整剂量。

安罗替尼治疗期间高血压干预建议

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2. 手足皮肤反应

安罗替尼手足皮肤反应干预建议

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3. 出血

如存在出血风险、出血迹象或病史、用药前 4 周内出现≧3 级的任何出血事件、存在未愈合的创口、溃疡或骨折、6 个月内发生过动/静脉血栓事件如脑血管意外(包括 TIA)、深静脉血栓、肺栓塞及接受抗凝治疗者,应慎用安罗替尼;治疗期间密切监测凝血酶原时间和 INR。

安罗替尼出血不良反应干预建议

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点击可查看大图

4. 肝功能异常

在安罗替尼治疗开始前、每个周期后以及临床需要时检测转氨酶及胆红素等肝功能指标。

当发生 2 级转氨酶或胆红素升高时,增加检测频率;

发生 3/4 级转氨酶或胆红素升高时,暂停用药,同时每周复查肝功能 2-3 次,2 周内若恢复至 2 级以下,下调安罗替尼 1 个剂量后继续用药;

若下调后 3/4 级转氨酶或胆红素无好转,建议永久停药。

5. 蛋白尿

建议每 6 周检测尿常规,对连续 2 次尿蛋白≧2+者,需进行 24 小时尿蛋白测定。肾功能不全患者慎用安罗替尼,并密切监测。

安罗替尼蛋白尿不良反应分级及干预建议

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参考文献:《盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌专家共识》


作者:徐朋朋

编辑:晶晶王

图片来源:Shutterstock

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<![CDATA[肺癌 EGFR 靶向治疗耐药后处理,看这篇就够了]]> 2018-12-06 21:35:03.0 2009 年,著名的 IPASS 研究首次证明表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗 EGFR 突变的肺癌是有效的(相对于化疗,吉非替尼将肿瘤进展或死亡风险降低了 52%)。

基于 IPASS 和后续研究,各国指南将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」定为 EGFR 突变 NSCLC 患者的标准一线治疗。

目前一线的靶向治疗有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼(中国国产)和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是一代还是二代,中位使用时间约一年后,肺癌仍然会继续进展,称之为获得性耐药。

EGFR TKI 作用机制是什么?

EGFR 基因位于人类 7 号染色体短臂上,其基因序列共包含 28 个外显子,, 其中从第 18 到第 21 外显子为突变高发区域,约 90% 的突变为 19 外显子缺失和 21 外显子点突变。

EGFR TKI 通过与细胞内酪氨酸激酶结构域上 ATP 位点竞争性结合,可逆性、选择性抑制与 EGFR 相关的酪氨酸激酶活性及磷酸化过程,进而抑制 EGFR 下游的信号传导,加速细胞凋亡、拮抗血管生成、抑制肿瘤转移、阻断肿瘤生长。

为什么会耐药?

二次突变

获得性耐药 60% 的原因是 EGFR 基因发生了二次突变——EGFR 20 号外显子发生 T790M 突变,即 790 位点上的苏氨酸(Threonine)被甲硫氨酸 (Methionine) 取代。

在发生 T790M 突变前,790 位点的苏氨酸残基定位于酪氨酸激酶的催化区域疏水的 ATP 结合口袋中,EGFR TKI 主要是对这种亲脂性口袋进行可逆性结合,从而阻断 ATP 的结合。

但是发生 T790M 突变后,790 位点上引入一条较大的氨基酸侧链(甲硫氨酸),构成空间位阻,使 EGFR-TKI 无法与口袋顺利结合,从而发生耐药。

旁路激活

HER2 和 MET 扩增是另一重要的旁路激活耐药途径,约占获得性耐药的 20% 左右。

MET 和 HER2 基因扩增在未治疗的 NSCLC 总很少见,但是在对 TKI 获得性耐药的细胞中发现有部分细胞存在。

其他

目前发现的还有许多其他耐药机制,如上皮细胞向间质细胞转化,非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化,PIK3CA 基因突变,BRAF 基因突变等情况都可能导致获得性耐药。其发生比例如图:

耐药后怎么办?

截至目前,仅有一种药物获得多个国家批准上市及多家权威指南认可用于经 EGFR-TKI 治疗失败后病情进展的 T790M 突变阳性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆的选择性 EGFR 突变抑制剂,是中国首个获批的用于 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的研究,AURA 研究从 1 期研究到 3 期研究均显示了奥希替尼相对于化疗的显著优势。

在 3 期研究中,419 名经 EGFR-TKI 治疗、携带 EGFR T790M 阳性突变的 NSCLC 患者,对比奥希替尼与含铂双药化疗方案的有效性和安全性。

结果显示,与化疗相比,奥希替尼组患者(n = 279)的无进展生存期(Progression-free survival ,PFS)更长(10.1 vs 4.4 个月)、客观缓解率(Overall response rate,ORR)更好(71% vs 31%)、中位缓解持续时间(Duration of response ,DoR)也更长(9.7 vs 4.1 个月)。

在安全性方面,奥希替尼组最常见的不良反应为腹泻(29%)和皮疹(28%);化疗组最常见为恶心(47%)及食欲减退(32%)。

关于奥希替尼在 AURA 系列研究中获得的所有成果见下表:

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奥希替尼最有效的是针对 T790M 突变患者,前文提到 T790M 突变占耐药患者的一大半。

但耐药也可能存在其他原因,比如 MET 或者 HER2 基因扩增而导致的耐药,奥希替尼效果并不好,极可能还不如化疗,所以不推荐盲试,

NCCN 和 ESMO 指南建议:一线靶向治疗发生耐药后,可使用液体活检检测 T790M 突变情况。

治疗流程推荐如下:

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写在最后

随着分子生物学研究技术的提高及研究的深入,NSCLC 患者耐药的分子机制也越来越清晰地被人们所了解。

除了得到广泛认可的奥希替尼之外,尚有很多新药在研发或临床研究中:已经在韩国上市但未得到其他国家认可的 Olmutinib;中国自主研发正处于 3 期研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等新药。

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<![CDATA[肿瘤免疫治疗标志物不会看?一文搞定]]> 2018-12-06 20:09:36.0

免疫治疗在肿瘤治疗中发挥重要作用,开发预测疗效的生物标志物,筛选获益人群,对实现肿瘤的精准治疗尤为重要。

一表读懂基本知识点

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点击可查看大图

PD-L1 检测存在什么问题?

PD-L1 检测的异质性是目前一个重要问题,不同检测 PD-L1 表达的抗体、不同的检测平台、不同的评估体系都有其不同的阳性临界值,难以形成一个一致的标准去衡量肿瘤细胞 PD-L1 的表达。

蓝印计划的研究结果显示:

检测 PD-L1 表达的抗体 22C3、28-8、SP263 在检测率上有高度的一致性,这三种抗体及其检测平台的结果是否可以互相通用,目前仍未达成一致意见,而 sp142 染色阳性肿瘤细胞比其他 3 种抗体少,呈明显偏离状态。

TMB 高,免疫治疗效果一定好吗?

通常来说突变越多,则 TMB 越高,则更容易对免疫治疗发生响应。

2019.V1 版 NSCLC NCCN 指南推荐 TMB 作为评估 NSCLC 免疫抑制疗效的指标之一(基于 CheckMate227 研究结果)。

CheckMate-227 基于 TMB 分层的生存数据分析显示同样是 PD-L1<1%,在 TMB<10mut/Mb 亚组中,Nivolumab 联合化疗与单纯化疗组在 ORR、PFS 上均无统计学差异;但在 TMB ≥ 10mut/Mb 亚组人群中,Nivolumab 联合化疗组的 ORR 达 60.5%,中位 PFS 达 6.2 个月,显著长于单纯化疗组。

在 PD-L1 ≥ 1%、TMB ≥ 10mut/Mb 亚组人群中,Nivolumab+Ipilimumab 组、Nivolumab 单药组以及单纯化疗组的 PFS 获益趋势与上述相似,即免疫治疗单药或联合治疗,其 PFS 均优于单纯化疗。

CheckMate227 研究的目前数据可以支持 TMB ≥ 10mut/Mb 作为生物标记物指导人群筛选和免疫治疗。该 III 期临床研究首次证实了在预先定义的 TMB 高表达的 NSCLC 患者中,一线免疫联合治疗在 PFS 上表现出了优越性,提示 TMB 可作为一种重要的、独立的预测性生物标志物,可以鉴别出那些可能在 nivolumab 联合 ipilimumab 一线治疗中获益的 NSCLC 患者。

目前有研究指出,部分低 TMB 患者也能对免疫治疗产生应答,高 TMB 患者也未必表现很好的免疫治疗疗效,这取决于 TMB 突变的「质量」即 HLA 分型。

HLA 多样性越多,尤其是超亚型 HLA-B44 越多,能提呈新抗原的种类越多,免疫药物疗效越好。

但另有研究证实在 NSCLC 患者中,相比 HLA 无杂合子突变患者,克隆性 HLA 杂合子缺失的患者其突变水平更高,肿瘤细胞亚克隆表现也更明显,虽然其 TMB 水平表现更高,但是其免疫治疗却无效。

表明 TMB 预测免疫治疗疗效尚存在一定局限性,仍需更多的研究证实。

所有肿瘤都表现高 TMB 吗?

2017 年 Genome Medicine 发表一项关于 10 万例肿瘤基因标本的研究 。

发现全部肿瘤人群中 TMB 的平均值是 3.6 mut /Mb,如果以 20 mut /Mb 作为 TMB 高低的分界线,则有 20 个癌种超过 10% 的病人属于 TMB 高,提示可能对 PD-1 抑制剂敏感。

这 20 个癌种包括:

皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤 Merkel 细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌(肠型)、子宫内膜癌(内膜型)、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B 细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。

MSI 与疗效预测

MSI(MSIL 和 MSH)与恶性肿瘤的预后、疗效预测密切相关。

2017 年 5 月美国 FDA 批准凡带有 MSI-H 或 dMMR 变异的实体瘤患者,无关肿瘤原发部位及组织类型,都可以采用 pembrolizumab (PD-1 抗体)进行治疗。

尽管在实体瘤的发生发展中 MSI-H/dMMR 发挥着关键作用,但 MSI-H 在肺癌中的发生率很低,2016 年 ASCO 上报道仅为 0.4%~0.8%,因此 MSI-H/dMMR 对肺癌免疫治疗疗效的预测价值有待考证。

MSI 与肿瘤的关系

带有 MSI-H 与 dMMR 异常的肿瘤分布相当广泛,可出现在结直肠、子宫内膜等多个部位。

MSI-H 比例高的肿瘤有子宫内膜癌、肠腺癌、胃腺癌,NSCLC 患者 MSI-H 的比例极低。

TMB 与 MSI 有什么关系?

绝大多数 MSI 不稳定的患者,TMB 都是高的;但是 TMB 高的患者,并不一定都是 MSI 不稳定的,还有相当一部分病人是 MSI 稳定型的。

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Genome Medicine 的 10 万例病例研究显示:MSI-H 的患者中,97% 的患者 TMB ≥ 10mut/Mb,83% 的患者 TMB ≥ 20mut/Mb。但是,反过来,只有 16% 的 TMB 高的患者被归类为 MSI-H。

这两种表型的共同出现高度依赖于癌症类型,在胃肠癌、十二指肠癌和小肠癌中肠腺癌,MSI-H 和高 TMB 几乎总是同时发生,而在黑色素瘤、鳞状细胞癌和肺癌中,高 TMB 相当常见,但 MSI-H 非常罕见。

对于不少癌种,如果单独只测 MSI,很可能结果是阴性的;但是,这些患者的 TMB 是升高的,提示可以使用 PD-1 抑制剂进行治疗,如果不进行 TMB 检测,这部分患者可能就会失去免疫治疗的机会。

总结

PD-L1 具有一定预测性,但仅针对抗 PD1/PD-L1 治疗;

TMB 在多项大型临床试验中被证实与免疫治疗疗效相关,与 PD-L1 的检测可互补,但目前 TMB 预测仍存在特异性不足及局限性,需更多前瞻性研究验证;

 MSI-H/dMMR 在实体瘤中发挥着关键作用,但对肺癌免疫治疗疗效的预测价值有待考证。

作者:因果

编辑:晶晶王

封面图:站酷海洛plus


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<![CDATA[CDS2018:冉兴无教授解读中国糖尿病足病防治指南]]> 2018-12-06 16:04:31.0 糖尿病足病是由下肢神经病变、血管病变或两者结合所造成踝部以远组织的缺损,主要表现为足部伤口难于愈合,处理不当可导致截肢。2005 年,世界糖尿病日聚焦「糖尿病足」,强调足部并发症是糖尿病最严重、费用最昂贵的并发症之一。自此,这个曾经的「少见病」开始进入大众的视野,并且于近年间受到了越来越多的关注。

近年来国际上相继推出糖尿病足病诊治指南供临床医生参考,但由于中国糖尿病足病患者患病特点与他国不完全相同,结合中国证据与中国实践的「中国糖尿病足病防治指南」(以下简称「指南」)的推出已是迫在眉睫。为此,在中华医学会糖尿病学分会的领导下,糖尿病足及周围血管病变学组组织国内相关领域专家,历时一年,商讨并落实了「指南」的编写,「指南」将于近日正式发布。

在 CDS2018 会议上,指南制定负责人之一、来自华西医院内分泌代谢科副主任冉兴无教授对「指南」内容进行了解读。

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图 1 华西医院内分泌代谢科副主任冉兴无教授解读指南

「指南」在遵循尽可能采用国内最新研究资料,保证足病诊治流程与国际接轨,强调足病预防重要性的原则下进行编写,冉教授在汇报中分享了以下几个制订要点:

糖尿病足流行病学及诊治现状

根据一项纳入了 1333 名患者,包括 452 名糖尿病足溃疡(DFU)患者和 881 名糖尿病(DM)患者,为期 1 年的队列研究数据显示,约 8% 的 DM 患者新发糖尿病足,31.6% 的已治愈 DFU 患者因足病护理不佳而出现 DFU 复发,同时,具有 DFU 病史患者死亡率约为未合并足溃疡 DM 患者的 6 倍。

与此同时,我国 DFU 患者大截肢(踝关节水平以上的截肢)率于近年间明显降低,但是我国糖尿病足患者小截肢多的现状并没有改变,主要与很多糖尿病足患者就诊时间晚以及糖尿病足复杂的发病机制密切相关。

糖尿病足的筛查与预防

糖尿病足预防大于治疗,高危足是导致糖尿病患者发生 DFU 甚至截肢的重要原因。

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表 DFU、截肢发生率与糖尿病足危险因素相关联

由此不难看出,施行糖尿病足早期筛查,尽早发现相关危险因素并及时予以诊治和控制的重要性不言而喻。

筛查患者人群与对应筛查时间:

2 型糖尿病患者:一旦确诊就进行首次筛查;

1 型糖尿病患者:糖尿病病程 5 年以上,每年筛查一次;

有危险因素者:需要 3~6 月复查。

糖尿病神经病变

我国糖尿病周围神经病变(DPN)具有发病率高、筛查率低、未干预率高的特点,需要加强糖尿病患者 DPN 筛查并给予治疗。

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图 2 DPN 筛查流程图

糖尿病下肢血管病变

我国糖尿病患者下肢动脉粥样硬化性病变(LEAD)患病率高,由于下肢动脉病变(LEAD)患者中只有 10%~20% 有间歇性跛行的症状,仅根据患者症状来判定 LEAD 常常会导致漏诊,因此同样有必要加强相关筛查。

具体筛查规范如下:

对于 50 岁以上患者,伴或不伴下肢动脉病变(LEAD)危险因素,应常规进行 LEAD 筛查,诊断 LEAD 后,应每年进行一次踝肱指数(ABI)筛查;有足溃疡、坏疽的患者,不论其年龄,应该进行全面动脉病变检查及评估。

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图 3、4 糖尿病 LEAD 筛查流程

为了控制糖尿病患者发生 LEAD ,我们需要在不同阶段予以不同干预措施,糖尿病患者 LEAD 三级预防分别为:

一级预防:防止或延缓 LEAD 发生,严格控制 LEAD 危险因素,纠正不良生活方式;

二级预防:已经诊断 LEAD 后,注意缓解症状,延缓 LEAD 进展,施行药物治疗及运动康复训练;

三级预防:血运重建,降低截肢和心血管事件发生,采用经皮血管腔内介入治疗或外科手术治疗。

此外,应提高对糖尿病合并下肢静脉疾病的认识。

糖尿病足溃疡标准化处理

  • 糖尿病足溃疡评估是清创和修复治疗的前提;

  • 彻底有效的清创与伤口愈合直接相关,针对不同类型的伤口,应准确把握清创时机;

  • 物理清创是伤口治疗的基础,当物理清创不适合时可选择自溶性清创、酶学清创、传统敷料清创和蛆虫清创等其他种类清创术;

  • 糖尿病足溃疡的减压治疗应当坚持个体化、持续性原则;

  • 负压伤口疗法是一种有效、安全、可行的促进伤口愈合的疗法;

  • 自体富血小板凝胶治疗是创面修复中安全有效的治疗方法;

  • 在溃疡不同阶段选择合适敷料。

糖尿病足感染

目前我国糖尿病足患者感染现状发生了改变,包括细菌谱改变,感染细菌耐药性增加等。

对于糖尿病足感染患者,需要采取规范化治疗方案:

  • 糖尿病患者足感染的诊断是以全身和局部炎症临床表现为主要依据;

  • 怀疑存在骨髓炎的患者均需要常规足部 X 光平片检查,如结果正常,2~3 周后复查 X 光平片可提高骨髓炎检出率;

  • 彻底、充分的清创引流是抗感染有效治疗的基础;

  • 抗生素疗效评价以感染对该抗生素治疗的临床反应和药敏试验结果相结合分析。当经验性抗生素治疗临床有效,即使药敏试验为耐药,也不必更换抗生素;

  • 建议轻度感染患者抗生素治疗疗程少于 2 周,大部分中度感染或重度感染抗生素疗程少于 4 周。骨髓炎抗生素疗程大于 6 周,如果切除了坏死的骨组织,抗生素疗程与轻度感染疗程相当。

糖尿病足溃疡营养管理

需要对所有 DFU 患者进行营养筛查,如果出现营养风险或营养不良,应及时进行营养干预,并且对于这部分患者,由于能耗的增加,需要适当提高每日所需热卡和蛋白质。

糖尿病合并 Charcot 神经骨关节病

  • 对于糖尿病合并 Charcot 神经骨关节病,由于其危害严重,要强调早期准确诊断、及时制动及患肢减负治疗。

  • 如果糖尿病合并 Charcot 神经骨关节病症状与影像学表现不一致,疼痛轻而体征及影像学表现重,诊断主要依靠影像学和临床表现。

  • I 期和 II 期主要保守治疗,包括制动、减少患肢负重;必要时可选择二膦酸盐治疗,III 期畸形需要骨科手术纠正畸形,恢复跖行足。

糖尿病足相关情绪问题

  • 糖尿病足合并抑郁、焦虑问题普遍,对疾病的治疗和预后影响巨大,需要给予更多临床关注;

  • 糖尿病足合并抑郁、焦虑问题的筛查和诊断可使用筛查工具和临床问诊结合的方式进行;PHQ-9 和 GAD-7 可用于抑郁、焦虑的筛查及严重程度的初步判定;

  • 药物治疗和心理治疗是干预焦虑、抑郁等情绪问题的有效方法;

  • 认知行为治疗可在轻中度焦虑抑郁急性期和巩固期治疗中单用或与药物合用。

糖尿病足如果不能得到有效控制,所致后果严重的同时也给患者、患者家庭和社会带来巨大的经济负担。其防治工作很大程度上仰仗早期的筛查、预防与多学科协作,期望「指南」的推出能够给相关科室临床医生的应对提供科学的规范与指导,最终使我国糖尿病足防治现状逐渐得到改善,令更多患者获益。

学术审阅 | 冉兴无教授

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<![CDATA[双 12 年终福利提前批:不花钱也有礼物拿,手慢无!]]> 2018-12-05 11:40:38.0 又到年底啦,每天都有小伙伴咨询药药关于「用药助手专业版」打折的事情~嗯,双十二年终大促来啦,最低 58 元/年!

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<![CDATA[FDA 批准 Xospata 用于治疗携带 FLT3 突变的复发或难治性 AML 患者]]> 2018-12-05 11:05:02.0 美国官网 11 月 28 日报道,FDA 今天批准安斯泰来旗下 Xospata(gilteritinib)片用于携带 FLT3 突变的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者治疗,FLT3 突变以一种 FDA 批准的检测方法检测。FDA 还为一种伴随诊断试剂进行了扩展批准,许可其伴随 Xospata 使用。LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay 由 Invivoscribe 技术公司开发,该产品在急性髓系白血病患者中用来检测 FLT3 突变。

FDA 药物评价与研究中心血液和肿瘤产品办公室代理主任兼 FDA 肿瘤优化中心主任 Pazdur 医学博士称:「大约 25% 到 30% 的 AML 患者携带 FLT3 基因突变。这些突变与一种特别具有侵袭性的疾病有关,而且复发的风险更高。Xospata 以这种基因为靶点,它是首个获准单独用于治疗携带 FLT3 突变的 AML 患者的药物,其适用于初始治疗后复发或没有响应的患者。」

AML 是一种进展迅速的癌症,它排挤骨髓和血液中的正常细胞,导致正常血细胞数量减少,需要持续的输血。据美国国家癌症研究所估计,美国今年将有约 19520 人被诊断出 AML,全年大约有 10670 名 AML 患者将死于该病。

Xospata 的有效性在 138 名复发或难治性 AML 患者参与的临床试验中得到研究,这些患者被证实携带 FLT3 突变。试验中,21% 的患者经治疗后获得完全缓解(无疾病证据,血细胞计数完全恢复)或部分血液学缓解(无疾病证据,血细胞计数部分恢复)。在 106 名开始使用 Xospata 治疗时需要输血的患者中,31% 的患者至少 56 天没有输血。

临床试验中,Xospata 常见的副作用是肌肉和关节疼痛(肌痛/关节痛)、疲劳和肝酶升高(肝转氨酶)。建议医护人员监测患者的后可逆性脑病综合征(一种以头痛、意识混乱、癫痫和视力丧失为特征的综合征)、QT 间隔时间延长(一种可能导致快速、混乱的心律状况)和胰腺炎(胰腺炎症)。在服用 Xospata 的患者中发现了罕见的分化综合征(其症状可能包括发烧、咳嗽、呼吸困难、肺或心脏周围有液体、体重迅速增加、肿胀、肾功能或肝功能障碍)。孕妇或哺乳期妇女不应服用 Xospata,因为它可能对发育中的胎儿或新生儿造成伤害。

FDA 授予该药物上市申请快速通道审评和优先审评资格。Xospata 还获得了孤儿药资格,这为帮助和鼓励开发治疗罕见疾病的药物提供了奖励。

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<![CDATA[CSCO 2018 | 朱骥教授:局部晚期直肠癌治疗的研究进展]]> 2018-12-04 06:45:17.0 直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,发病率逐年上升,外科手术切除是其最基本的治疗手段。但对于非转移性的局部晚期直肠癌患者,单纯行手术治疗后肿瘤不易完整切除,且容易局部复发。近年来直肠癌新辅助治疗以其明确的治疗效果开始逐渐受到人们的关注。

9 月 20 日,全国临床肿瘤学大会暨 CSCO 学术年会在厦门盛大开幕。与会期间,复旦大学附属肿瘤医院朱骥教授以局部晚期直肠癌治疗的研究进展为主题做了精彩的学术报告。

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目前,局部晚期性直肠癌的标准治疗模式为新辅助放化疗后行 TME 手术切除。放化疗常选用长程放化疗,方案为单次照射剂量在 1.8-2 Gy,总剂量 45-50.4 Gy,在 5 周半的时间内完成,放疗的同期选择佛尿嘧啶单药,放化疗结束后 6-10 周让患者选择根治性的手术。另外一种术前放疗为短程放疗,方案为单次采用 5 Gy 照射,连续 5 天,放疗完成后要求患者在一周内立即接受手术。相关的研究进展及亮点将从以下四个方面展开:

增——高强度治疗获取更好的肿瘤退缩

第一,化放疗期间增加药物。标准治疗中,放化疗同期会使用氟尿嘧啶或卡培他滨等药物,是否要采用联合用药呢?如奥沙利铂、伊立替康或新型靶向药物。

奥沙利铂无疑是目前研究最为透彻的药物。国内外已有的 6 项随机对照临床 III 期研究显示,联合奥沙利铂后,放化疗导致的毒性反应有显著提升;而从远期疗效来看, DFS 或 OS 联合奥沙利铂都未得到进一步的改善。因此对于奥沙利铂在新辅助治疗的主流观点认为其增毒不增效。

2018 年 ASCO 会议公布了最新的 PETACC-6 研究结果。若将 AIO-04 研究与 PETACC-6 研究进行对比,会发现两者研究设计相像,在同期化疗的药物选择有所不同,分别为 5-FU 和卡培他滨,奥沙利铂用法相同。pCR(病理完全缓解)结果前者显示增加,后者未增加。毒性反应前者显示未增加,后者增加。DFS(无疾病生存)前者显示增加,后者未增加。两个研究都进行了亚组分析, AIO-04 研究显示年轻的患者能够从奥沙利铂得到获益, PETACC-6 研究未发现年龄的亚组效益,德国亚组不获益。两项研究结果不一致,目前没有较好的解释,仍需要进一步的数据支持。

有两项关于伊立替康药物的临床 III 期研究正在开展,是英国的 Aristotle 研究和我院中心的 CinClare 研究。基于 UGT1A1 基因,开展了 CinClare 研究。Ⅰ期研究显示,对于*28 位点,若是 6/6 表型,伊立替康的周剂量能够从 50 mg/m2 增加到 80 mg/m2,若是 6/7 表型可增加到 65m/m2。III 期研究显示,当与卡培他滨单药对比时,卡培他滨单药组在 TRG 0 分的比例约是 18%,加上伊立替康后,TRG 0 分的比例可增加到 34%。但对于 TRG 3 分、放化疗未使肿瘤退缩的人群,单药组比例是 15%,加上伊立替康仍为 13%。它提示对于常规化疗不理想的患者而言,联合伊立替康用药,效果无进一步的提升。

奥沙利铂已有结论,伊立替康的两个 III 期研究尚未正式报道,靶向治疗相关研究未进入临床 III 期研。目前 NCCN 指南只推荐卡培他滨或氟尿嘧啶作为术前长程放疗的最佳单药。

第二,延长间隔期。最近发布的一项土耳其临床研究,纳入的患者在放化疗后,分为 4-8 周或 8-12 周进行手术。结果显示两个治疗组的手术并发症没有显著差异。延长间隔期,在中间加入化疗可提高病理完全缓解率。美国数据库和荷兰数据库也给出相同结果,放化疗后 12 周进行手术,是最好的病理完全缓解时间。2015 年发表在 lancet Oncol 的一项非随机对照研究显示,放化疗之后接受 0 周期、2 周期、4 周期和 6 周期的 FORFOX6 方案的化疗, pCR 呈阶梯状的上升,从 18% 一直增到 38%,手术并发症未有显著性增加。

间隔期加化疗是一个不错的选择,能否把化疗再进一步的向前,在放化疗后进行诱导化疗?今年发表在 JAMA Oncol 的 MSKCC 的回顾性研究,将 2009-2015 年的 811 例患者分成了 4 组,对比诱导化疗的患者和新辅助放化疗后做手术的患者,结果显示 CR 率(包括 PCR 和维持>12mde CCR)两组为 21% vs 36%。MSKCC 还在开展一项临床二期随机对照研究 OPRA, 来比较间隔期化疗和诱导化疗究竟孰优孰劣。

小结:目前仍然推荐氟尿嘧啶类药物单药联合放疗;放疗同期奥沙利铂「增毒不增效」、伊立替康值得期待、靶向治疗数据不足;延长间隔期并前移化疗,可提高 PCR 及治疗依从性;TNT 整体策略值得进一步探索。

减——去放疗、去手术改善生活质量

第一,Watch&Wait 治疗策略。该策略最早是由巴西圣保罗大学的 Habr-Gama 教授提出来的,在她的研究显示直肠癌放化疗后获得临床完全患者(cCR)的患者采用 Watch&Wait 有一个比较不错的长期随访的结果。但该结果在欧美受到了广泛的质疑,研究显示,如果临床评价为 cCR(临床完全缓解),直接手术后真正 pCR 的患者只有 36%,仍不太安全。

关于评估的影像学策略、确定 cCR 的时机及及时发现肿瘤再生长的随访策略尚未达成国际共识。新辅助治疗时间的时间和化放疗剂量的选择在各项研究中都有很大差异,导致了 cCR 率相差很大(10-78%)。因此,高级临床专家合作发起、成立了国际观察和等待数据库,涵盖了全世界较多的中心,包括复旦肿瘤和中山肿瘤,来收集所有可用的数据。

2018 年 lancet 主刊报道了该数据库的结果,共纳入了 880 例 cCR 的患者,来自于 15 个国家、47 个参与中心,中位随访时间 3.3 年,2 年的复发率 25.2%,其中 88% 的复发在 2 年以内,97% 的复发局限在肠壁内,最终 8% 的患者出现了远处转移,5 年 OS 85%,5 年的生存率 94%。我院中心目前对于 cCR 后采用观察等待策略的患者主要有 5 条标准:低危不适合做保肛切除者,患者有较强的保肛意愿;依从性较好;放化疗后能准时到医院复诊;肿瘤初始负荷较小;放化疗后肿瘤有显著退缩。

第二,局部切除是否更优?大型数据库显示 97% 的复发部位局限在肠壁内,若观察等待策略仍然激进,那进行局部切除,切掉可能复发的病灶,效果是否会更好?2017 年刊登在 lancet 的一篇研究 GRECCAR 2 回答了这一问题,新辅助放化疗后临床评价降期为 ypT1,同时肿瘤最大径<2 cm 的患者,能否用 LE(局部切除)替代 TME 手术。

虽然该研究结果为是阴性,并未能证明 LE 优于 TME,但研究本身存在问题,入组人群选择不够合理导致接受局部切除的患者最终有 1/3 的患者不得已补充做了 TME 手术,而 LE 后做 TME 的功能学预后会更差。该项研究仍提供了有价值的信息:这是全球第一个 III 期多中心 RCT 临床研究, LE VS  TME;患者更倾向于器官保留,如 LE 组中有 73/74 接受 LE,而 TME 组仅有 60/71 接受 TME。

第三,能否把化疗从辅助化疗阶段向前挪到新辅助化疗阶段,进行诱导化疗?有一项 FOWARC 研究,将患者随机分为 3 组,分别为 5-FU 联合放疗、FLOFOX6 联合放疗和单纯的 FLOFOX6 方案。从近期疗效看,三组 pCR 率有比较明显的差别,FU 联合放疗 13.1%,FLOFOX6 联合放疗 29.1%,单纯的 FLOFOX6 只有 6.9%;三组的降期率较为接近。今年报道了长期的预后,局部复发率、DFS 和 OS 三组没有显著差别。但为 pCR 的提高未能转化成 DFS 和 OS 的获益,这个问题值得进一步探究。

总结来说,无论「去放疗」、「去手术」均不能一概而论,需要探寻真正获益人权;CCR 后观察或等待或局部切除、配合密切监测、可改善生活质量并取得理想预后;新辅助化疗对于分期早,手术为基石的患者值得进一步探索其价值;精确的影像学支持必不可少。

预测——寻找 Biomarker 区分敏感人群

目前有许多研究宣称,已找到 biomarker 可将患者分为有疗效和无疗效的组别,从而预测患者在新辅助治疗中的差异。2016 年 ESMO 会议中有一场辩论,某项研究的辩手列举了 5 个通过基因组学找到 biomarker 的研究,每个研究都声称找到一个 biomarker,这些指标能够帮医生筛选从治疗中获益的患者。但将该研究放在一起来看,已找到的 biomarker 基本上不重叠。做研究的次数越多,假阳性结果概率越大。要验证结果是否为真阳性,要看能否被外部数据重复。综上该研究假阳性结果可能性较大。

除此,在影像组学和代谢组学方面,北京大学肿瘤医院和我院也做了一系列的研究,但已找到的 biomarker 究竟能否真正用于临床实践,还需要更多的数据来加以支持。

探索性研究寻找 biomarker 是精准医疗的一个重要的基础,外部数据验证是不可或缺的。但目前在结直肠癌新辅助治疗领域还没有公认的 biomarker 能够用于临床治疗的指导。

辅助治疗如何选择

新辅助放化疗后,辅助治疗如何选择,主要来自于 ADORE 研究的数据更新。该研究是一项随机对照 II 期研究,旨在探讨局部进展期直肠癌新辅助放化疗后,术后病理分期为 ypII-III 期的患者(纳入 321 位患者),FOLFOX 辅助化疗对比 5FU+亚叶酸钙(FL)辅助化疗对 3 年 DFS 的影响(初步研究结果 2014 年已公布)。从今年的报道来看,直肠癌新辅助放化疗后术后分期为 ypII-III 期的患者,术后 FOLFOX 辅助化疗对比 5FU 单药辅助明显改善了 DFS。将患者分为 II 期、III 期来看,III 期的患者获益更多,II 期的患者有所获益,程度相对较小。

小结:

术前化放疗是局部晚期直肠癌的标准治疗;但该群体是一个满足异质性的的群体,单一的治疗模式并非最佳选择;治疗方案需要综合治疗目标、患者的意愿来决策;影像学及分子生物学的发展促进精准分层;生命的延长和生活质量的改善并重。

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<![CDATA[陈功教授:结直肠癌寡转移及其治疗]]> 2018-12-04 06:45:01.0 结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,根据世界卫生组织(WHO)统计,结直肠癌是男性第二位和女性第三位常见的恶性肿瘤。复发和转移是结直肠癌预后不佳的主要因素。但随着治疗手段的不断进步,许多结直肠癌复发转移的患者同样可能治愈,寡转移就是其中一种可能治愈的复发转移类型。

9 月 20 日,全国临床肿瘤学大会暨 CSCO 学术年会在厦门盛大开幕。与会期间,中山大学附属肿瘤医院陈功教授以结直肠癌寡转移为主题做了精彩的学术报告。

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寡转移的概念及其对 mCRC 治疗策略的影响

2014 年 ESMO 指南率先提出以目标为导向的治疗策略,将转移性结直肠癌患者分为四个组并给出相对应的治疗方式。2016 ESMO mCRC 共识中最显著的改变是将四期肠癌以寡转移为主的病人称之为局限性转移。指南用分类替代传统分组,根据患者状况分为 fit 和 unfit,表明属于 fit 的患者需要进行强度较高的治疗;根据疾病分为寡转移和广泛转移。这个改变是基于多年的临床经验:第一,全身治疗效果较为明显;第二,治疗后才能判断患者生存情况,不能事先将疾病分出等级。近年来,由于外科手术切除、视频消融、立体放化疗等局部治疗手段的发展与完善,可控制的病情比例逐渐增大。因此,可以发现指南中治疗目标也从以 R0 为中心调整到了 NED(无瘤状态)。

寡转移最早由芝加哥大学生物科学系前主任 Samuel Hellman 和医学中心放射和分子治疗科主任 Ralph Weichselbaum 在 1995 年提出,指肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段,在这个阶段中,原发性肿瘤只引起少数局部的继发性肿瘤,通常 ≤ 5 个。寡转移代表潜在的可治疗状态,治疗的关键是手术、放疗和射频消融等局部治疗,同时应用全身化疗兼顾预防进一步的远处转移。这种寡转移的治疗首先在肺癌、乳腺癌、前列腺癌运用的比较广泛。结直肠癌寡转移最早由 2015 ESMO 指南提出、 2016 系统阐述,通常指转移部位 ≤ 2 个,转移病灶 ≤ 5 个。但转移病灶 6 个不是寡转移吗?答案不绝对,总之寡转移的核心含义就是为数不多的远处转移。它的概念也有延伸,如寡复发、同时性寡转移、寡进展。

临床上将寡转移分为三种类型:同时性寡转移、异时性寡转移、广泛转移全身系统治疗后诱导形成寡转移。转移部位以肝、肺、非区域淋巴结为主。反映病情和指导治疗,是寡转移概念提出的重要性。如果一位患者定义为寡转移,其治疗终点就是达到 NED(无肿瘤状态),治疗原则是全身治疗+局部治疗(包括手术),治疗核心是最佳的围手术期治疗方案。

对于所有的寡转移患者,除手术外,均应考虑积极的局部治疗,可以和手术联合使用;如因伴发病、估计残余器官功能不足或其他因素而无法手术的寡转移,更应积极应用各种局部治疗手段配合全身化疗。常用的非手术局部治疗手段包括:各种消融术(射频、微波、冷冻等)、立体定向放疗(SBRT)、高剂量近距离放疗、放射性栓塞治疗等。

mCRC 寡转移的治疗思路:全身治疗与局部治疗

寡转移的治疗思路是:多学科团队(MDT)是必要模式;判断肿瘤生物学特征,筛选寡转移状态患者;系统(全身)治疗是基础;在局部治疗争取 R0 或 NED 的前提下,局部治疗的损伤最小化。同时性寡转移、异时性寡转移、广泛转移全身系统治疗后诱导形成寡转移也都根据其特点有基本的治疗思路。

mCRC 寡转移(OMD)患者的标准治疗流程是:从诱导应答的角度来说选用最好的全身治疗;6-8 周时评估,在「反应最佳」 时间时也评估获得的最佳治疗策略;局部毁损性治疗的「工具箱」选择(外科手术,侵入性局部消融,包括射频消融、微波消融),精准放疗,栓塞手术;考虑(推荐)继续全身治疗。

mCRC 寡转移(OMD)患者的标准治疗流程是:对于初始不能切除/不能达到 NED 患者,从诱导应答的角度来说选用最好的全身治疗;6-8 周时评估,在「反应最佳」 时间时也评估获得的最佳治疗策略;局部毁损性治疗的「工具箱」选择(外科手术,侵入性局部消融,包括射频消融、微波消融),精准放疗,栓塞手术;局部治疗后考虑(推荐)继续全身治疗,但总疗程控制为 6 个月。对于初始可切除/可 NED 的寡转移患者,相对较难处理,首先进行全身治疗,还是直接局部治疗,存有争议;建议根据切除难度和预后信息—CRS 评分做出判断, 困难切除者,均应先行全身治疗,使肿瘤退缩后再考虑局部治疗。容易切除者则考虑 CRS 评分,0-1 分可以考虑直接做局部治疗,3 分以上先做新辅助治疗再行局部治疗。

mCRC 以 NED 及局部治疗为核心的策略也适用于 OMD。将寡转移分为可 NED 的和初始不可 NED 两类。可 NED 选用手术/局部治疗或新辅助化疗。对于初始不能达到 NED 的患者先进行转化性治疗,进行多学科的评估,可切除者进行手术/局部治疗,不可切除者再进行转化性化疗。对于初始不能 NED 的患者应进行实施评估,治疗中期再次评估。

总结来说,在临床治疗中,我们将晚期肠癌的患者分为寡转移和非寡转移。对于寡转移者看能否达到 NED,可 NED 者判断先做新辅助化疗还是直接做局部切除。不能达到 NED 者,首先要积极做转化治疗,转化后再进行手术。对于维持寡转移者要用局部治疗使其达到 NED。对于非寡转移的患者,采用系统治疗,治疗后评估是都转化为寡转移或达到可 NED 状态。若不能,进行姑息性系统治疗。2015 ESMO 指南中表明,初始可切除 mCRC 新辅助治疗要靶向选择,不可一刀切,要区分具体情况;对于容易切除且预后良好者,不主张靶向;对于困难切除或预后不良者,应该增加靶向。

mCRC 转化治疗分为技术性转化治疗和生物学行为转化治疗。技术性转化成功的预期概率相对较高;生物学行为转化成功多为意外或偶发。总的来说,寡转移基本涉及的是技术性转化,如果非寡转移要变为寡转移,一定要通过生物学行为转化。

在做转化治疗决策时,需要考量因素如下:考量患者的因素包括身体状态和疾病状况;考量转化后局部治疗手段的倾向性,手术为主或手术+局部毁损或非手术局部治疗为主,总的来说预后越差的病人,越要避免过大的手术,倾向选择非手术局部治疗;考量具体全身治疗方案的影响因素,包括最佳模式、影响因素、基因状态、原发瘤部位等,总的来说要选择高效、低毒、安全、经济的方案。

我认为转化治疗的基本思路有三点:需要好的身体,能耐受强烈的治疗;需要有好的方案,高的有效率,化疗+靶向;需要好的肿瘤生物学行为,能被治疗控制。这三点缺一不可。

我院团队临床治疗时,对于 mCRC 转化治疗的决策首先看基因型,对于 RAS/BRAF 野生型的患者,对于左半原发瘤的首先采用两药+Cet,右半原发瘤首先选择三药+/-Bev。如果这些方案不可行,再来考虑其他可选方案。对于 RAS 或 BRAF 突变型选择三药+/-Bev 治疗。

治疗中一旦转化成功,我们会采用局部治疗手段。手术也是一种局部治疗,且是最重要的局部治疗手段,它的毁损效果最好,但创伤也最大。临床医生心中的排序,首位定是手术,手术切除后容易进行评价。其他的局部治疗手段包括消融治疗和立体定向放疗。再次之是局部区域治疗,包括栓射性治疗和区域化疗。这些毁损肯定小于手术。效果越好创伤越大,要与患者明确优先保证疗效还是安全性。

mCRC 寡转移的生物学行为筛选

对于外科医生,如何筛选以寡转移为代表的晚期肠癌患者,进行相关的手术,让患者受益更久,是很重要的部分。技术因素决定了近期效果,也就是 mCRC 可切除性;肿瘤学因素决定了远期疗效,也就是 mCRC 可治愈性。换言之,能不能切除是近期疗效,与能不能治好是两件事情。但局部治疗是获得长期生存的最重要的手段。

影响 mCRC 转移瘤切除术预后的因素有肿瘤临床病理参数(CRS,复发风险评分)、原发瘤部位、基因层面、新型标志物、肿瘤倍增的时间、对治疗的发硬、治疗后的肿瘤病理退缩等,以及最重要的肿瘤治疗模式的影响。

评估肿瘤的生物学行为,又称为瘤品,包括肿瘤部位的影响、对治疗的反应、基因状态、复发风险评分等。预后评估就是筛选生物学行为的过程,最佳手段就是全身治疗的疗效和持续时间。比如患者是基因突变,但化疗效果很好,就是瘤品好。筛选好的患者进行积极的局部治疗,筛选差的患者避免过度积极治疗(尤其是手术)。

小结

优化结直肠癌寡转移的治疗,需要仔细评估预后及生物学行为;合理布局全身治疗与局部治疗的顺序;使用积极、有效的全身治疗方案(化疗、靶向);选择合理的局部治疗手段(手术、其他)。这个过程中,有效的全身治疗+积极的局部治疗缺一不可。寡转移患者要以以 NED 为治疗目标;非寡转移患者要想尽办法变为寡转移。

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<![CDATA[中国医学科学院就「基因编辑婴儿」第一时间发文申明立场]]> 2018-12-03 12:55:01.0 【编者按】近日,媒体广泛报道的世界首例「免疫艾滋病」基因编辑双生婴儿出生事件引起全球关注和强烈反响。中国医学科学院作为国家最高医学研究机构,在核实情况后立即发表声明,表达立场与态度。同时代表中国医学科学界,迅即联系国际权威医学杂志《柳叶刀》,于第一时间撰文向全世界申明中国医学界、科技界的立场、态度与担当,在因个别科技人员不负责任的行为可能对中国医学界和科技界造成损害的情况下,维护了形象,为国家「扳回重要一分」。

11 月 30 日,中国医学科学院就据称世界首例基因编辑婴儿出生事件,代表中国医学科学界第一时间在国际权威医学杂志《柳叶刀》主动发声,撰文向全世界清晰表明中国医学界和科技界对此事件的立场、态度以及拟采取的积极措施,彰显了中国医学科技工作者严守伦理底线、 捍卫人类尊严的决心与行动。此举对于减少因个别科技人员严重违反科学伦理和道德的行为可能对国家造成的负面影响,维护中国医学界和科技界形象有重要积极作用。

文章指出,CRISPR 作为强有力的基因组编辑工具,给多种疾病治疗提供了新的策略和潜在手段,但其临床应用上还有诸多尚未解决的科学和伦理问题。作为国家最高医学研究机构,对媒体报道的开展以生殖为目的的人体生殖细胞基因组编辑的临床操作表示坚决反对并要求严格禁止。文章认为,此次基因编辑婴儿出生事件,突破了学术道德伦理底线,严重违反了中国相关法规、规定和指南,绝不应开展和资助此类研究。

科学探索无界限,科研人员行为则有不可触碰的严格底线。任何科学研究和医疗实践活动均应恪守道德规范,保持对科研伦理的尊重和遵守。文章强调,各研究机构应迅速加强对伦理审查和科研过程的监管,确保科研人员开展负责任的研究。科研人员应将社会责任置于首位,在应用新技术和开展高风险研究时,应尽最大努力评估并阻止潜在严重危害人类健康的行为。新兴的科学技术需要更强大的实际指导原则。中国医学科学院将依据最严格的科学与伦理标准,尽快进一步研究制定富于可操作性的技术和伦理指南,指导相关技术的研究与应用,严密防止伦理不端行为的发生。

文章呼吁,医学界和社会要尽全力妥善保护和精心照顾据称已出生的双胞胎婴儿,确保她们在生理上和心理上的健康成长。

文章认为,尽管类似 CRISPR 的新技术在带来医学深刻变革的同时存在巨大的伦理风险,但应当相信,通过汇集学术界、社会和政府的共同智慧, 可以达成共识并付诸现实作为来引导和保证科学技术的健康发展和规范应用。

原文文章:
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<![CDATA[年末感恩 | 只要 7 个赞新年台历领回家]]> 2018-12-02 23:59:45.0 微信图片_20181130190635.png

颜值超高 / 用途多样 / 情怀满分 

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仅医护人员才能成功召唤
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台历

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TA 是一份台历,提醒你每天的日常;也是一个置物架,可放置名片、手机、平板;更是一张书签,陪你渡过日渐精进的职业生涯。

包装

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镭射压纹随光线变幻,满满时尚感。

工艺

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卡片采用烫金工艺,纸封包裹,制作考究。

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暖色调的松木凹槽底座承托
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文案

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收集了近 200 位医生的文案,精选了 12 条,落封在台历封页上。

功能

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卡片右侧可单独成为一张张精美的书签。

2. 置物

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手机、平板、名片,通通到我槽里来。

3. 记事

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家人生日、日常简单备忘,全部记下来〜

4. 镇纸

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厚实的台历架,镇纸的好工具。

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一起活泼起来吧〜

活动需知:

1. 本活动仅针对在职医务人员;
2. 活动时间:2018.12.03 ~ 2018.12.10;
3. 礼品将于活动结束后 7 个工作日内发出;
4. 为了准确无误地将礼品送达,请您配合填写邮寄信息;
5. 本活动所填信息仅用于礼品寄送,不作其它商业用途;
6. 活动最终解释权归积分商城所有,客服电话:0571-28291517;

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<![CDATA[治愈率 75% 的抗癌神药上市?不能这样欺骗癌症患者!]]> 2018-11-30 18:59:06.0  昨天,有自媒体发布了一篇标题是《重大突破!昨日,美国 FDA 正式上市“广谱”抗癌药,治愈率高达 75%!》的公众号文章。

图片来源:公众号截图

文章对这款药物的描述是:

可治疗肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌等 17 种实体肿瘤;

不需要考虑肿瘤类型和发生区域;

成人和孩子都能用;

治愈率高达 75%;

售价可能会低于每月 20 美元;

……

这信息简直不能更令人激动了!

不少人兴奋地转发并评论:

看来人类终于找到攻克癌症的方法了!

先平静一下,真是这样吗?

确有其药

11 月 26 号,美国食品药品监督管理局(FDA)官方网站,发布了一则消息:

图片来源:FDA 官网截图

药物制造商 Loxo Oncology 和拜耳公司(就是发明阿司匹林的著名制药企业),也都在自家官方网站上,提到了这款药物。

图片来源:公司官网截图

这款药物的商品名是 Vitrakvi,活性成分叫 Larotrectinib 或 Loxo-101,它于近日被批准在美国上市。

图片来源:官网图片

根据 FDA 的官方消息来看,这的确是一款适用于孩子和成人、能针对多种实体肿瘤的「广谱」抗癌药。

什么叫实体肿瘤?

就是除了血液、淋巴系统的癌症,其他有形状的肿瘤或癌症。

这谱确实够广,但是!

这款药物的应用范围有限

约 1% 左右患者可能受益

看看 FDA 官网文章的标题的后半句,写着「with NTRK gene fusions」:

图片来源:FDA 官网截图

这是什么意思?

意思是,虽然不用太考虑肿瘤的类型或生长区域,但肿瘤细胞需要存在「NTRK 基因融合产生的突变」。

因为只有存在这样的突变,这款新药才能准确地找到肿瘤细胞,发挥治疗作用。

如果肿瘤细胞没有这种突变,药物就无效了。

那么,这个 NTRK 基因融合突变出现的概率有多少呢?

总体来说,只占到所有癌症的 1%~2%。在美国,每年估计有 2000 至 3000 人患有与 NTRK 相关的癌症。

另外,按照适应症的规定,除了需要有突变,还要满足有癌转移、不能手术治疗或者治疗后又复发的情况,才能使用这种药物。

也就是说,能直接因这款药物受益的患者,很少。

治愈率 75%,更是误读!

肿瘤的临床治愈是指:5 年之内都不复发。

而在临床试验中,这款新药显示出来的效果,是 75% 的客观缓解率。

图片来源:相关文献截图

即一些患者的肿瘤瘤体缩小或消失、没有新病灶出现,肿瘤标志物正常,病情稳定,且至少维持 4 周。

这是很了不起的效果!

但是,它也绝不等同于「治愈」。直接用「治愈率 75%」的描述,无疑会误导读者。

药物售价并不便宜

根据制药公司对外公布的消息,这款药的售价也并不便宜。

一个成年人一个月的用量,成本为 32800 美元,儿童用药每月起价为 11000 美元。

图片来源:《华盛顿邮报》截图

这绝对不是一个小数目。

但是,为了能让合适的患者用得起药,制药企业也表示,希望能通过推进保险、慈善计划等方式,争取把患者需要承担的药价,降到 20 美元以下。

希望更多的好药被研发

看了上面的解释,不少人可能觉得失望:

原来,这款药没那么好……

所有人都希望能尽早攻克癌症等疑难杂症,但这样的愿景,需要科研人员们克服困难、不断前行。

就像华盛顿邮报上说的,这是一次「里程碑式的事件,但未来仍有许多挑战」。

图片来源:《华盛顿邮报》截图

这款新上市的抗癌药物,虽然不如大家期望的那样「神奇」,但依然是医学上的一大进步,也实实在在地给一些患者带来了好处。

这是好事!

希望在未来,有更多的好药被研发,更多的患者能被救治。

也希望中国能尽快引进这款药,惠及国内的患者。

至于为什么有些公众号含糊其辞,做出失实的宣传报道,留言区的截图,也许能说明一些问题:

图片来源:公众号截图

本文作者张洪涛,笔名「一节生姜」,系美国宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授,研究领域为癌症的靶向治疗以及免疫治疗。

本文首发于腾讯「全民较真(qqjiaozhen)」公众号,有删改,如需转载可联系原作者

责任编辑:Leo、Ant

封面图来源:FDA 官网                       

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<![CDATA[低学历医护人员或被清退?我慌得一匹]]> 2018-11-30 18:27:15.0 banner.png

丁香哥哥发现学历对医护人员的重要性是不言而喻的, 会影响到一个人成长发展的各方面, 比如工作等。近期关于医护人员学历问题的新闻,让很多低学历者坐不住了。

近日,贵州卫计委、教育厅、财政厅、中医药管理局四部门联合发文「关于印发《贵州省 2018 年基层卫生技术人员学历提升工作实施方案》的通知」,要求做好基层卫生技术人员学历提升工作,对县、乡、村卫生技术人员的医务人员都做出了相应学历要求。文件指出培养目标为:通过对县、乡、村卫生技术人员实施中专升大专、大专升本科成人继续教育,到 2020 年,县级医疗卫生机构 45 岁以下执业医师全部达到本科以上学历。对于学历水平达不到岗位需求的卫生技术人员,逐步从医疗卫生岗位清退。

中国医护学历水平分布不均

中国医护的学历水平分布不均,基层医院医生大多未接受过大学教育。提起护士,很多人的印象仍停留在简单的配药打针,不需要太高学历,殊不知,医院对护士的学历要求正渐渐变高。现在,大专学历已成了新护士入院的「基本门槛」,本科护士早已不稀奇,越来越来多的医院,倾向于本科学历的护士。很多医院、医药企业都以高学历作为关卡进行人才筛选,尤其三甲医院招聘也越来越倾向于高级人才。

学历对医护为啥这么重要

除了国家政策要求、医院招聘要求,医护人员自身也不断的提升自己的学历。这是因为学历跟自身的发展息息相关:

敲门砖:学历是大学生进入社会的一块敲门砖,医学生也不例外。很多医院、医药企业都以学历作为关卡进行人才筛选。尤其是大型三甲医院,现在招聘的起点一般都是博士。

职称晋升:职称评定和晋级时学历是一项重要的考核。低学历的医护人员,真的很可能错失职称晋升等工作机会。

工资待遇:根据丁香人才调查显示,博士、硕士、本科、大专年薪约分别为 15.8w 元、10.4w 元、8.4w 元、6.2w 元。高学历医护人员,在进入医院的那一刻起,就已经赢了起跑线。

影响医护人员收入的因素有很多,学历就是其中一项。丁香哥哥劝大家在政策未全面开展前,趁早找到自己满意的岗位奋斗。同时为大家推荐的全国 10 省市「不限学历」岗位,点击即可投递~

>>本期独家推荐:点击即可报名广东省人民医院招聘专场

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南方医科大学南方医院(护士、临床医技人员等 106 个岗位)

广州市白云区第二人民医院(超声科医师、妇产科医师等 11 个岗位)

北京大学第一医院(护理部护士、检验科技术员等 39 个岗位)

北京华信医院 (清华大学第一附属医院)(药学部药师、眼科视光师等 68 个岗位)

复旦大学附属肿瘤医院(分子病理技术员、放射诊断科技术员等 61 个岗位)

长兴县人民医院(骨科、麻醉科等 48 个岗位)

浙江衢化医院(病案室、检验科等 28 个岗位)

新桥社区卫生服务中心(外科医生、B 超心电医师等 3 个岗位)

太仓市中医医院(超声科技师、收费员等 2个岗位)

山东省康复研究中心(高压氧技师、药剂科中药师等 37 个岗位)

河南省洛阳荣康医院(精神科护理、副主任医师等 6 个岗位)

武汉市肺科医院(支助中心、临床护士等 37 个岗位)

长沙市第四医院(护理部医师、产科医师等 17 个岗位)

四川大学华西第四医院(急诊科医师、妇科医师等 21 个岗位)

中铁四局集团中心医院( 中药师、口腔科医生等 21 个岗位)

 更多职位信息请微信搜索:丁香人才

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<![CDATA[会议报道|「青少年骨肉瘤公益检测项目」正式启动]]> 2018-11-30 18:00:44.0 2018 年 11 月 25 日上午,由拾玉儿童公益和立迪生物共同发起的「拾玉儿童公益-立迪生物合作签约仪式暨肿瘤个体化精准医疗研讨会」在西安顺利召开。

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会上,由拾玉儿童公益和立迪生物共同发起的「青少年骨肉瘤公益检测项目启动仪式」正式启动。旨在帮助更多的青少年骨肉瘤患者进行用药选择指导,提供个体化治疗方案。让他们及时获得更好的治疗方案,从而避免患者错过最佳治疗机会和减轻患者经济负担。深圳市拾玉儿童公益基金会理事长杨红冰、深圳市拾玉儿童公益基金会联合创始人李治中、普洛麦格(Promega)董事长 Bill Linton、普洛麦格全球研发及中国运营高级总监范凡、上海立迪生物技术股份有限公司董事长闻丹忆、转化医学部执行总监郭林、运营总监赵庆孝、上海立闻生物技术有限公司总经理李荣宇等出席了本次启动仪式。

该会议同时得到国内相关专家的大力支持,出席的嘉宾有:西京消化病医院赵青川副院长、西京消化病医院李孟彬教授、空军军医大学第一附属医院王臻教授、西京医院洪流教授、西京医院白庆咸主任、空军军医大学边惠洁教授、西京医院杨红教授、长安医院杨捷院长、空军军医大学二附院张惠中主任。

开幕致辞

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杨红冰理事长致开幕词

据深圳市拾玉儿童公益基金会的杨红冰理事长介绍,儿童公益基金会将聚焦儿童领域,尤其是在儿童重症和儿童肿瘤方面。同时,基金会也聚集了一群有医疗背景的人,希望基金会能真正为儿童肿瘤做更多有意义的事情。

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普洛麦格(Promega)董事长 Bill Linton 致辞

来自普洛麦格(Promega)的董事长 Bill Linton 在致辞中表示,Promega 作为全球领先的生命科学研究公司,目前已在基础研究、药物发现、法医和临床诊断方面为科学家提供优质的服务。希望公司能再接再厉,引进更多世界一流的技术,帮助中国的生命科学研究和医疗保健提供更多更好的服务。也希望 Promega 具有创新性的微卫星不稳定性检测技术,能在与立迪/立闻和拾玉儿童公益的合作下,支持到中国抗击儿科癌症这一伟大事业,一起为战胜这些可怕的疾病带来最好的知识和解决方案。

拾玉儿童公益-立迪生物合作签约仪式

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拾玉儿童公益-立迪生物合作签约仪式

MSI 项目总结

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李荣宇博士作报告

据李荣宇博士介绍,向日葵儿童基金和上海立闻-普洛麦格联合实验室共同启动了 200 例针对儿童肿瘤的 MSI 检测的公益项目,完成了目前最大规模的中国儿童脑瘤 MSI 检测,积极寻找适合免疫疗法的儿童,为他们匹配了提高治疗效果的机会。

青少年骨肉瘤公益检测项目介绍

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郭林博士作报告

郭林博士从骨肉瘤临床病人的特点、新型治疗方案和新型靶向治疗、免疫治疗进展等方面做了分享,并就青少年骨肉瘤公益检测项目即「MiniPDX 药敏检测+PDX 留种+MSI 检测」计划作了详细介绍。

青少年骨肉瘤公益检测项目启动仪式

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青少年骨肉瘤公益检测项目启动仪式

深圳市拾玉儿童公益基金会简介

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李治中博士作报告

李治中博士首先向大家介绍了拾玉儿童公益目前进展情况,以及儿童癌症研究现状及向日葵儿童公益今后的发展规划。他表示,希望拾玉儿童公益在与立迪生物、Promega 等企业,以及相关专业医生的合作下,将儿童肿瘤的研究做到极致,用专业点燃希望!

西安高新区转化医学公共服务平台

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赵庆孝博士作报告

「西安高新区转化医学公共服务平台主要提供临床前到临床应用的转化服务。西安立迪是国内少有的既有临床前服务平台(实验动物中心),又有临检所资质的企业,拥有国际领先的 PDX 技术平台。同时,该平台将成立儿童癌症精准医疗转化研究中心,及进行相关的人才引进和培养,致力于营造良好环境促进西安肿瘤精准医疗的发展」,赵庆孝博士如是说。

立迪个性化精准医疗服务平台

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闻丹忆董事长作报告

据闻丹忆董事长介绍,立迪生物作为一家肿瘤精准医疗服务公司,依托人源肿瘤移植瘤(PDX)技术平台进行肿瘤药敏,免疫筛查等特检服务,致力于解决临床个性化精准用药问题。目前,公司依据 4 级伴随诊断,同时推出肿瘤特检项目 MiniPDX 药敏(可用于靶向药,化疗药,肿瘤微环境相关药物药敏检测)和肿瘤免疫检测(CyTOF(流式质谱)、MSI, PD-L1, NGS)。致力于打造以 MiniPDX 临床验证试验为核心的多组学药理药效数据库,布局 100 个 Trial 的万人数据库,建立中国人群遗传背景的抗肿瘤药物研发与个体精准医疗研究的大数据体系。

肿瘤个体化精准医疗研讨会

MiniPDX 药敏试验方法学验证及临床应用

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李孟彬教授作报告

西京消化病医院的李孟彬教授作了题为《MiniPDX 药敏试验方法学验证及临床应用》的报告,李教授主要从胃癌& 食管癌临床治疗现状,MiniPDX 方法学验证、MiniPDX 临床应用等方面作了分享,给临床治疗方案的筛选制定提供了很多临床依据。

MiniPDX 在恶性骨肉瘤化疗中的应用

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王臻教授作报告

西京医院的王臻教授分享了《MiniPDX 在恶性骨肉瘤化疗中的应用》,王教授从儿童骨肉瘤出发,介绍了 PDX 模型建立情况以及 MiniPDX 的使用情况,以及 MiniPDX 相较于基因测序的优越性。有趣的是,在进行 PDX 建模的过程中,他发现目前成功的 PDX 模型中,化疗效果不好的建模成功率高,不过目前数据还不够,需要做进一步的验证。

MiniPDX 在胃癌疗效评估中的临床意义

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洪流教授作报告

据洪流教授报告《MiniPDX 在胃癌疗效评估中的临床意义》中介绍,胃癌总体 5 年生存率约 30%。NCCN 指南中推荐了多种一线化疗方案,但不同个体间药敏谱不同,导致了肿瘤化疗治疗效果的不确定性。针对这些问题,洪教授团队进行了体外肿瘤药敏、PDX 体内药敏与 MiniPDX 体内药敏等相关研究。并就 MiniPDX 对于胃癌的临床应用效果开展了回顾性研究分析,取得了非常好的结果。在此基础上,团队计划通过研发能预测化疗敏感性的多分子联合预测方案、迷你人源性肿瘤移植动物模型研究平台和液体活检预测方案,建立个体化的食管癌术后辅助化疗策略并推广使用,从而解决「如何首选敏感性化疗方案」和「如何序贯选择化疗方案」的临床问题,提高食管癌患者的长期生存率。

圆桌讨论:精准医疗的临床转化应用

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照片从左到右:赵青川教授、张慧中教授、杨捷院长、杨红教授、王臻教授、白庆咸主任

专家们就 MiniPDX/PDX 的建模、临床应用及科学研究等技术相关问题进行了深入探讨。专家们纷纷表示,期望这种新的功能性检测能促进精准医疗的进一步发展,让更多的肿瘤患者获益。

>>>>组织机构

主办单位

● 深圳市拾玉儿童公益基金会
深圳市拾玉儿童公益基金会为深圳市拾玉投资管理有限公司发起设立的非公募公益基金会,旨在弘扬慈善精神,开展社会救助,促进儿童慈善事业发展。公益团队主要由公益知名人士、资深产业人士和国际化的专家顾问团组成。公益基金会聚焦于资助儿童癌症等重大疾病及相关高危疾病的防治研究、学术交流合作、文献出版及知识科普,通过支持、教育、宣传三个模块,以提升整个社会与国人对于医疗科学的认同感与信任感。

● 向日葵儿童公益
向日葵儿童公益由知名留美癌症专家李治中(菠萝)博士发起,是中国最大专注儿童癌症群体,致力用科学改变患者命运的公益团队。通过支持,教育,宣传三大板块,我们要让社会认识儿童癌症,让患儿得到最好的治疗,让医疗经济资源高效使用,让新疗法改变家庭命运。我们要填平中美之间,中国其它城市和一线城市之间的信息鸿沟。儿童癌症是罕见病,需要大家共同努力。向日葵愿意搭建专业平台,汇集精英人士,让每一名儿童都不再被耽误,每位家长都不再迷茫和恐慌。

● 立迪生物
上海立迪生物技术股份有限公司(以下简称「立迪生物」),致力于从事肿瘤转化医学及精准医疗研究,以帮助和指导医生进行临床用药,为患者个体化精准治疗方案的选择提供理论依据和指导。公司拥有 AAALAC 国际认证的 SPF 级实验动物中心及世界一流的仪器设备。旗下有两家全资子公司「西安立迪生物技术有限公司」(以下简称「西安立迪」)和「上海立闻医学检验所」(以下简称「上海立闻」),两家子公司均具有临床医学检验所资质。立迪生物于 2016 年 8 月「新三板」挂牌(证券代码:838848)。

西安立迪拥有 AAALAC 国际认证的 SPF 级实验动物中心,同时也是「西安高新区转化医学公共服务平台」。公司以最先进的技术为药厂提供高质量的药物研发服务,同时鉴定和识别不同患者对抗肿瘤药物的反应,将实验室研究成果转化为临床治疗应用,帮助和指导临床用药以及为患者提供个体化医疗服务。

支持单位

● Promega
Promega 是为生命科学产业提供创新型解决方案和技术支持的领导者。公司拥有 3,000 多种产品。公司产品致力于提高全球范围内的科学家对基因组学、蛋白质组学、细胞分析、分子诊断和遗传鉴定等领域的认知。公司总部设在美国威斯康星州麦迪逊市,在 50 多个国家和地区设有分公司或经销机构。

上海普洛麦格是美国 Promega 全资拥有的独资企业。公司主要生产和销售生命科学、法医鉴定及临床诊断试剂类产品,是美国普洛麦格全球的五个生产基地之一。公司自 1992 年成立以来,依托总部的研发和技术优势,配备先进的生产设备和训练有素的技术团队,确保公司产品在全球市场上具有质量和技术优势。上海普洛麦格产品不仅是众多生命科学科研人员的首选,而且已经成为国内外知名生物技术及分子诊断公司的强大合作伙伴。公司的战略目标是成为世界级的生命科学及诊断试剂产品的生产与研发基地。

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<![CDATA[【直播预告】2018精准医疗案例大赛—神经肿瘤MDT南北中国赛| 12月7日 相约南京]]> 2018-11-30 15:11:22.0 由中国医师协会胶质瘤专业委员会,中国医师协会胶质瘤专业委员会MDT学组,中国脑胶质瘤协作组(CGCG)主办,领星生物,《NEJM医学前沿》协办的“不忘初星,践行前沿——2018领星精准医疗案例大赛【神经肿瘤MDT南北中赛】”将于12月7日在南京正式举行。

此次南北中国赛举办适逢第七届金陵神经肿瘤国际论坛召开之际,数十位国内神经肿瘤领域的专家和教授也将会作为大会评委出席本次南北中国赛。各专家将通过对入围案例的深入探讨以及日常临床实践中的思考分享,为广大奋斗在一线的肿瘤医护人员带去肿瘤精准治疗在神经肿瘤临床实践中的经验心得和前沿资讯,共同学习,共促进步。

神经肿瘤MDT精准医疗案例大赛,自今年6月正式启动以来,相继在全国 6 个赛区,近 30 家脑胶质瘤治疗中心进行优秀MDT团队的评比。经过各地神经肿瘤领域专家及领星分子生物学专家评审,共选拔出 8 个优秀案例分别参加本次南中国和北中国赛区的半决赛,其中将评选出 4 个团队参加明年3月在西安举办的第三届中国医师协会胶质瘤年会暨领星神经肿瘤 MDT 案例大赛决赛(分子诊疗专场)。

不同于“难治性肿瘤”和“肝胆系统肿瘤”案例大赛,神经肿瘤采取的是 MDT 团队赛。多学科团队(MDT)的概念是实现“有计划地,合理地应用现有治疗手段”进行肿瘤个体化、系统性、综合治疗的组织保障。神经肿瘤治疗的难点在于复发,需要综合治疗,这就涉及到需要外科以外的学科参与。目前 MDT 的协作模式在我国尚处起步阶段,还需不断探索实践。采用 MDT 团队赛的形式也最能体现神经肿瘤临床诊疗的未来趋势,为了能让神经肿瘤 MDT 更好地传播,我们将通过全程网络直播的形式,第一时间为大家呈现赛事的精彩内容,欢迎届时收看并参与评论互动!

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大会日程

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参会信息

时间 | 2018年12月7日 13:30 - 18:05

地址 | 江苏省人民医院新大楼8楼会议室

主办单位

中国脑胶质瘤协作组(CGCG)

“中国脑胶质瘤协作组CGCG”是我国国内多种著名神经肿瘤领域学者和专家共同发起的,致力于胶质瘤的诊断、治疗在分子生物学、神经病理学方向的研究和探索。首届CGCG制定了中国第一篇《脑胶质瘤分子诊疗指南》,首届组长江涛教授更得到美国癌症研究基金会的邀请,并签署双方合作意向,这在我国癌症研究领域尚属首次。

中国医师协会胶质瘤专业委员会MDT学组

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会MDT学组主任委员由天津医科大学总医院神经外科杨学军教授担任。解放军总医院第一附属医院神经外科傅相平教授、辽宁省肿瘤医院神经外科朴浩哲教授、宁夏医科大学总医院神经外科夏鹤春教授担任MDT学组副主任委员。

协办单位

《NEJM医学前沿》

《NEJM医学前沿》由嘉会医学研究和教育集团与《新英格兰医学杂志》联手打造,通过引入临床医学及科研领域最新最权威的论文及中国学者的特色点评而更具针对性地服务于中国临床医学及科研界。《NEJM医学前沿》由《新英格兰医学杂志》授权在中国地区以数字媒体形式出版其发表的原文的中文译著,内容选自《新英格兰医学杂志》及《新英格兰医学杂志期刊荟萃》。

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领星生物科技(上海)有限公司

领星生物是由中美生物医学科学家携手资深肿瘤专家共同开创的肿瘤精准医疗服务平台,是一家集精准治疗方案筛选、精准治疗实施、精准治疗监测于一体的国际化公司,致力于为中国的肿瘤患者和医生提供个体化精准医疗的临床解决方案及面向全球资源的对接服务。

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<![CDATA[最新发布!2017 年全国细菌耐药监测报告]]> 2018-11-30 14:56:17.0 2017 年全国细菌耐药监测报告

2017 年全国细菌耐药监测网成员单位共有 1 412 所医院,其中上报数据医院共 1 401 所。上报数据的成员单位中二级医院 379 所,三级医院 1 022 所;经过数据审核,纳入数据分析的医院共有 1 307 所,其中二级医院 336 所,占 25.7 %,三级医院 971 所,占 74.3%。

本报告来自 2016 年 10 月至 2017 年 9 月的监测数据,以保留同一患者相同细菌第一株的原则剔除重复菌株后,纳入分析的细菌总数为 2 894 517 株,其中革兰阳性菌占 29.7%(859 388/2 894 517),革兰阴性菌占 70.3%(2 035 129/2 894 517)。

革兰阳性菌分离率排名前五位的是:金黄色葡萄球菌 273 872 株(占革兰阳性菌 31.9%)、表皮葡萄球菌 96 922 株(占革兰阳性菌 11.3%)、肺炎链球菌 84 374 株(占革兰阳性菌 9.8%)、粪肠球菌 81 403 株(占革兰阳性菌 9.5%)和屎肠球菌 79 444 株(占革兰阳性菌 9.2%)。

革兰阴性菌分离率排名前五位的是:大肠埃希菌 597 909 株(占革兰阴性菌 29.4%)、肺炎克雷伯菌 411 487 株(占革兰阴性菌 20.2%)、铜绿假单胞菌 253 083 株(占革兰阴性菌 12.4%)、鲍曼不动杆菌 207 046 株(占革兰阴性菌 10.2%)和阴沟肠杆菌 83 335 株(占革兰阴性菌 4.1%)。

菌株主要来源于痰标本(1 201 531 株,占 41.5%)、尿标本(540 051 株,占 18.7%)和血标本(274 599 株,占 9.5%)。

抗菌药物敏感性判断采用 CLSI 2016 标准,按全国及各省、自治区及直辖市进行分析,结果如下:

一、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌检出率

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)全国平均检出率为 32.2%,较 2016 年下降 2.2%; MRSA 检出率地区间有一定的差别,其中西藏自治区最高,为 52.0%,山西省最低,为 16.6%(图 1)。

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图 1 不同地区甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌分离情况

二、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌检出率

甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)全国平均检出率为 76.0%,较 2016 年下降了 1.5%; MRCNS 检出率地区间有一定差别,其中西藏自治区最高,为 84.5%,宁夏回族自治区最低,为 56.9%(图 2),总体耐药率仍然处于较高水平。

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图 2 不同地区甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌分离情况      

三、粪肠球菌对万古霉素耐药率

粪肠球菌对万古霉素耐药率全国平均为 0.4%,较 2016 年下降了 0.2%,地区间略有差别,其中河北省最高,为 1.2%,宁夏回族自治区及青海省最低,为 0(图 3),总体耐药率仍然维持较低水平。

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图 3 不同地区粪肠球菌对万古霉素的耐药率

四、屎肠球菌对万古霉素耐药率

屎肠球菌对万古霉素耐药率全国平均为 1.4%,较 2016 年下降了 0.6%,地区间差别较大,其中北京市最高,为 6.8%,但较 2016 年的 8.7% 下降了 1.9 个百分点,青海省最低,为 0(图 4)。

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图 4 不同地区屎肠球菌对万古霉素的耐药率 

五、肺炎链球菌对青霉素耐药率

按非脑膜炎(静脉)折点统计,青霉素耐药肺炎链球菌 (PRSP) 全国检出率平均为 2.7%,较 2016 年下降了 1.2%,地区间差别较大,其中辽宁省最高,为 10.7%,内蒙古自治区最低,为 0(图 5)。

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图 5 不同地区青霉素耐药肺炎链球菌的检出率

六、肺炎链球菌对红霉素耐药率

肺炎链球菌对红霉素耐药率处于较高水平,全国平均为 95.0%,较 2016 年上升了 0.6%;地区间略有差别,其中江苏省最高,为 98.5%,新疆自治区最低,为 80.2%(图 6)。

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图 6 不同地区肺炎链球菌对红霉素耐药率 

七、大肠埃希菌对第三代头孢菌素耐药率

在本报告中,大肠埃希菌对第三代头孢菌素耐药是指对头孢曲松或头孢噻肟任一药物耐药。大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药率全国平均为 54.2%,较 2016 年下降了 2.4%,但仍然处于相对较高的水平,地区间略有差别,其中河南省最高,为 64.9%,天津市最低,为 45.8%(图 7)。

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图 7. 不同地区大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药率  

八、大肠埃希菌对碳青霉烯类药物耐药率

在本报告中,大肠埃希菌对碳青霉烯类药物耐药是指对亚胺培南、美罗培南或厄他培南任一药物耐药。大肠埃希菌对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为 1.5%,与 2016 年相同,地区间有一定差别,其中辽宁省最高,为 2.8%,西藏自治区最低,为 0.3%(图 8),总体耐药率仍然处于较低水平。

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图 8 不同地区大肠埃希菌对碳青霉烯类药物的耐药率 

九、大肠埃希菌对喹诺酮类药物耐药率

在本报告中,大肠埃希菌对喹诺酮类药物耐药是指对左氧氟沙星或环丙沙星任一药物耐药。大肠埃希菌对喹诺酮类药物的耐药率全国平均为 51.0%,较 2016 年下降 1.9%,地区间略有差别,其中辽宁省最高,为 64.1%,重庆市最低,为 42.6%(图 9),总体耐药率仍然维持相对较高水平。

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图 9 不同地区大肠埃希菌对喹诺酮类药物的耐药率

十、肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素耐药率

在本报告中,肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素耐药是指对头孢曲松或头孢噻肟任一药物耐药。肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药率全国平均为 33.0%,较 2016 年下降了 1.5%,地区间差别较大,其中河南省耐药率最高,为 53.8%,较 2016 年下降了 4.3%,青海省最低,为 14.1%(图 10)。

图 10 不同地区肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药率

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十一、肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物耐药率

在本报告中,肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物耐药是指对亚胺培南、美罗培南或厄他培南任一药物耐药。肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为 9.0%,较 2016 年上升了 0.3%;地区间差别显著,其中上海市最高,为 26.9%,较 2016 年上升了 3.3%,青海省最低,为 0.3%(图 11),总体耐药趋势仍然处于缓慢上升中。

图 11 不同地区肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率

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十二、铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物耐药率

在本报告中,铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物耐药是指对亚胺培南或美罗培南任一药物耐药。铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为 20.7%,与 2016 年相比下降了 1.6%,地区间有一定差别,其中辽宁省最高,为 30.2%,宁夏回族自治区最低,为 8.7%(图 12)。

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图 12 不同地区铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物的耐药率

十三、鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物耐药率

在本报告中,鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物耐药是指对亚胺培南或美罗培南任一药物耐药。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为 56.1%,较 2016 年下降了 3.9%,地区间有一定的差别,其中河南省最高,为 80.4%,青海省最低,为 23.3%(图 13)。

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图 13 不同地区鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率

十四、临床常见耐药细菌的比较分析

2017 年, 对不同等级医院、不同病区、不同年龄段人群及不同标本来源的临床常见细菌耐药性进行了分层分析, 包括头孢噻肟或头孢曲松耐药的大肠埃希菌(CTX/CRO-R ECO)、头孢噻肟或头孢曲松耐药的肺炎克雷伯菌(CTX/CRO-R KPN)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCONS)、碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌(CR-ECO)、碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌(CR-KPN)、碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌(CR-PAE)、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CR-ABA)、喹诺酮类耐药的大肠埃希菌(QNR-ECO)、青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)、红霉素耐药的肺炎链球菌(ERSP)、万古霉素耐药的粪肠球菌(VREA)及万古霉素耐药的屎肠球菌(VREM)的检出率, 并进行了对比分析,结果如下。

1. 不同等级医院的耐药菌检出率分析

全国三级医院除 VREA、VREM 及 PRSP 的检出率低于全国二级医院外,其余常见耐药细菌的检出率均高于全国二级医院。全国儿童医院 (含妇幼保健院)CTX/CRO-R-KPN、CR-ECO、CR-KPN 、MRCNS、ERSP 的检出率高于三级医院及二级医院,其余均低于三级医院。值得关注的是儿童医院 (含妇幼保健院) 的 CTX/CRO-R-KPN 的检出率为 53.4%,远高于三级医院的 34.2% 和二级医院的 24.4%; 儿童医院 (含妇幼保健院) 的 CR-KPN 为 13.4%,也高于三级医院的 9.5% 和二级医院的 4.6%(图 16)。

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图 16. 不同等级医院常见耐药细菌的检出率

2. 不同病区耐药菌检出率分析

全国重症监护病房除了 PRSP、ERSP 及 VREM 外,其他常见耐药菌的检出率均高于其他病区,其中 CTX/CRO-R-KPN、CTX/CRO-R-ECO、 MRSA、碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌检出率远高于其他病区。(图 17)

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图 17. 不同病区常见耐药菌的检出率

3. 不同年龄段人群常见耐药菌的检出率分析

全国儿童(≤ 14 岁)CTX/CRO-R-KPN、CR-ECO 及 ERSP 的检出率高于成人(≥ 15 岁-≤ 65 岁)及老年人群(>65 岁),而且 CR-KPN 也高于成人并与老年人群相近,MRCNS 略高于成人并与老年人群相近,其他常见耐药菌的检出率均低于成年和老年人群组(图 18)。2017 年度数据表明儿童 CR-ECO 及 CR-KPN 均高于成人,应引起我们的高度重视。

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图 18. 不同年龄段人群常见耐药菌的检出率

4. 不同标本常见耐药菌的检出率分析

观察不同标本来源的常见耐药菌检出率,出现在高位次数最多的标本为肺泡灌洗液及脑脊液,出现次数最少的标本为伤口脓液。(图 19)

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图 19. 不同标本常见耐药菌的检出率

十五、重要耐药细菌的变迁分析

1、2017 年亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌(IMP-R-ABA)检出率为 55.5%,与 2016 年的 59.2% 相比有所下降。

2、碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(CR-KPN)检出率近五年持续上升,从 2013 年的 4.9% 上升至 2017 年的 9.0%。

3、头孢噻肟耐药大肠埃希菌 (CTX-R-ECO) 检出率近五年来呈现逐步下降趋势,从 2018 年的 66.6% 逐步下降至 2017 年的 54.2%。

4、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 (MRSA) 检出率近五年呈现缓慢下降趋势,从 2013 年 35.7% 逐步下降至 32.2%。

5、2017 年青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)和万古霉素耐药屎肠球菌(VREM)检出率分别为 2.7% 和 1.4%,与 2016 年相比略有下降,碳青霉烯类耐药大肠埃希菌(CR-ECO)检出率为 1.5%,与 2016 年相同,三项指标近五年一直都维持在较低水平。

6、2017 年亚胺培南耐药铜绿假单胞菌 (IPM-R-PA) 的检出率为 19.6%,与 2016 年的 21.0% 相比略有下降。(图 20-1 和图 20-2)

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图 20-1  2013 年~2017 年特殊与重要耐药细菌检出率变迁

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图 20-2  2013 年~2017 年特殊与重要耐药细菌检出率变迁

近五年的全国细菌耐药监测数据表明,大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药率呈明显下降趋势,与 2013 年相比下降了 12.4 个百分点,MRSA 和 PRSP 呈缓慢下降趋势。可能与近年来医疗机构积极落实国家关于抗菌药物临床合理应用政策、加强医院感染控制所取得的成效相关。

大肠埃希菌对喹诺酮类耐药率总体仍然处于较高水平,地区间有一定差异,特别是东北和华北部分地区较高,2017 年全国大肠埃希菌对喹诺酮类平均耐药率为 51.0%,与 2014 年的 54.3% 相比略有下降。随着我国卫生行政部门及农业部等多部门对喹诺酮类抗菌药物使用的进一步严格管理,期待大肠埃希菌对喹诺酮类的较高耐药现象能够得到缓解。

肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率近几年呈现缓慢上升趋势,全国各地区间有一定差异。2017 年碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌检出率最高的地区分别为上海及河南,均超过 25.0%,而且这两个地区近五年 CR-KPN 的检出率持续上升;其次为北京、安徽及江西,均超过 15.0%。因此对于碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌检出率较高及持续增加的地区,应加强碳青霉烯类抗菌药物应用管理及医院感染防控。

2017 年碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌的检出率为 56.1%,和 2016 年的 60.0% 相比有所降低,从 2013 始连续上涨的趋势有所改变。

碳青霉烯类抗菌药物的不合理使用是细菌对其产生耐药的重要原因之一。近年来碳青霉烯类抗菌药物临床使用量和使用强度逐年增加,鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率也呈现明显上升趋势。

加强抗菌药物合理应用的管理,限制广谱头孢菌素等内酰胺类抗菌药物的不合理应用,能够减少肠杆菌科细菌产生 ESBLs 的几率,进而减少碳青霉烯类抗菌药物的过度使用,减缓碳青霉烯类抗菌药物耐药性的上升。

十六、小结

1、2017 年度数据分析在统计和分析方法上与往年基本保持了一致性,仅在去除重复菌株的规则上进行了调整(见 2017 年全国细菌耐药监测网数据统计纳入基本规则),通过系统自动审核及人工审核,对部分不合格的数据进行了剔除,以减少由于个别成员单位的错误数据所致的误差。

2、2017 年全国细菌耐药监测数据显示,碳青霉烯类抗菌药物耐药的肺炎克雷伯菌的检出率仍呈现上升趋势,其他临床常见耐药细菌的检出率呈现明显或缓慢的下降趋势。

3、耐药细菌的检出率存在时间及地域性的差异,第三代头孢菌素耐药的肺炎克雷伯菌、碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌在某些地区、某些特定病区及某些人群中较高的检出率应该引起关注。

4、重要耐药病原菌检出率的地域分布具有一定规律, 各种耐药菌检出率排名前三位地区中,辽宁省,河南省和上海市出现次数最多。其中辽宁省出现 8 次,辽宁省青霉素耐药的肺炎链球菌、碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌、喹诺酮类耐药的大肠埃希菌、碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌检出率均排名全国第一,万古霉素耐药的粪肠球菌及屎肠球菌、碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌及第三代头孢菌素耐药的肺炎克雷伯菌的检出率均排名全国第三;上海市和河南省分别有 6 项及   5 项指标排名进入全国前三名,其中碳青霉烯类及第三代头孢菌素耐药的肺炎克雷伯菌的检出率都排在前两名。各项耐药率排名后三位的地区中,出现次数最多的地区为青海省,共出现 8 次,其次为宁夏回族自治区出现 7 次。

5、本报告为 2016 年 10 月-2017 年 9 月全国细菌耐药监测结果的总报告。各省、全国三级医院、二级医院、儿童专科医院、不同年龄、不同标本以及门急诊患者、住院患者、重症监护病房患者等细菌耐药状况的详细数据请见各专业版报告。

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<![CDATA[🔥【用药快答】感染性休克首选血管活性药是?]]> 2018-11-28 21:19:45.0

图文内容来自《2016脓毒症与脓毒性休克处理国际指南》

点击阅读原文查看「提问」的详细解析。

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<![CDATA[直播预告 | 老年初治多发性骨髓瘤的整体治疗策略]]> 2018-11-28 18:50:08.0 多发性骨髓瘤是一种异质性很大的疾病,一种治疗方法或策略不可能解决所有类型骨髓瘤患者的问题,那么针对老年初治多发性骨髓瘤患者该如何选择治疗策略?

王亚非医生直播间骨髓瘤篇第 8 期带来《老年初治多发性骨髓瘤的整体治疗策略》,跟随王亚非医教授学习血液肿瘤,填补你剪不断、理还乱的万千思绪,不再疑点重重、谈瘤色变!

直播时间

2018 年 11 月 29 日 19:30~20:00

专家简介

王亚非,副主任医师、医学博士、硕士研究生导师,天津肿瘤医院血液科副主任。天津市医师协会血液学专业委员会 常委,天津抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委,中国民族医药学会血液病分会 常务理事,天津市中西医结合学会血液学专业委员会 常委,天津市抗癌协会血液学专业委员会 委员,天津市输血学会临床专业委员会 委员。

1996 年至 2009 年在中国医学科学院血液病医院血液内科工作,2009 年底调入天津医科大学附属肿瘤医院血液科任科副主任至今。在中国医学科学院血液病医院血液内科十三年的工作期间,系统轮转了淋巴瘤中心、干细胞移植中心、白血病中心、贫血中心、出凝血中心和儿童血液病中心。

熟练掌握了常见血液系统良、恶性疾病的诊断、鉴别诊断与治疗。尤其是从 2005 年至今,主要从事多发性骨髓与淋巴瘤的基础与临床研究(含造血干细胞移植),对这两类疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。参与编写《白血病》、《白细胞疾病 - 基础与临床》、《血液病合理用药(第二版)》和《血液病诊治策略》等专著多部。主持并完成教育部青年教师基金一项、天津市应用基础及前沿技术研究计划项目一项。

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<![CDATA[FDA 批准首个 TRK 抑制剂用于治疗 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者]]> 2018-11-28 16:44:34.0 2018 年 11 月 27 日 ——美国食品和药物管理局(FDA)批准首个口服 TRK 抑制剂 Larotrectinib(商品名为 Vitrakvi®),用于治疗无已知耐药突变的,广泛转移或局部手术治疗效果不好的,现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的,NTRK 基因融合的成人和儿童实体瘤患者。FDA 基于该药物治疗肿瘤的总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR),按照加速流程批准了此适应症。其后续批准可能取决于确证性试验中对于临床获益的验证和描述。Larotrectinib 是 FDA 首个批准的「与肿瘤类型无关」的抗肿瘤化学药物。在治疗 TRK 基因融合肿瘤患者的临床试验中,Larotrectinib 的 ORR 为 75%(N = 55)(95%CI:61,85%),其中 22% 的患者达到完全缓解(CR)。

「NTRK 基因融合是一种罕见的癌症驱动因子,FDA 批准 Larotrectinib 对于此类肿瘤的治疗是一个重要的里程碑。我曾经亲自见证 Larotrectinib 的治疗,它是专门为这种致癌驱动基因而量身定制的,而与患者的年龄和肿瘤类型无关。」Sloan kettering 癌症中心早期药物开发服务主任,暨 Larotrectinib 一项临床试验的全球研究负责人 David Hyman 博士介绍,「现在,我们有了首个已获批的针对这种基因改变的且与肿瘤类型无关治疗药物。」

NTRK 基因融合属于染色体改变,其结果会产生构象激活的异常 TRK 融合蛋白,其作用为肿瘤驱动因子,在肿瘤细胞系中可促进肿瘤细胞的增殖和存活。Larotrectinib 由拜耳和 Loxo 肿瘤公司联合开发,是一种具有中枢神经系统活性的 TRK 抑制剂,可专门抑制这些蛋白。TRK 融合被发现存在于成人和儿童的许多类型的肿瘤中。在支持此次获批的临床试验中,Larotrectinib 在多种独特的肿瘤类型中显示了临床获益,包括肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、GIST、结肠癌、软组织肉瘤、涎腺肿瘤和婴儿纤维肉瘤。

「Larotrectinib 的获批为 TRK 融合癌症患者带来了首个治疗药物,这是许多人多年以来努力工作和研究的结果。TRK 融合是罕见的,但却存在于许多不同的肿瘤类型。在这个精准医学的时代,我们正履行拜耳的承诺,为患者和医生提供价值,推动癌症护理的未来。」拜耳处方药事业部执行委员会成员,肿瘤战略业务部门负责人 Robert LaCaze 先生表示,「为那些具有 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者提供专门的治疗方案是非常有意义的。」

「我们对参与 Larotrectinib 临床研究,为此次获批做出贡献的所有研究者、研究团队以及患者表示衷心的感谢。」Loxo 肿瘤首席执行官 Bilenker 博士说,「现在更重要的是在所有年龄的晚期实体瘤患者中进行切实可行的基因筛查,这将有助于他们在接受治疗或者参加临床试验中获益。」

TRK 融合肿瘤的诊断可通过特定的检测方法,包括使用新一代测序技术(NGS)和荧光原位杂交(FISH)对 NTRK 基因融合进行鉴定。肿瘤中存在 NTRK 基因融合的患者适合被选择接受 Larotrectinib 治疗。

「我们对 FDA 批准 Larotrectinib 和基因检测的创新表示热烈欢迎,这使得精准医学成为现实。」LUNGevity 基金会主席,首席执行官 Andrea Stern Ferris 说,「我们看到了科学的进步,诸如基因检测能够识别 NTRK 基因融合,癌症的治疗方式开始转换,为患者提供新的治疗方案。」

FDA 对 Larotrectinib 进行了优先审评,优先审评适用于那些可以显著提高治疗严重疾病的有效性或安全性的药物。FDA 此前先后给予 Larotrectinib 突破疗法、罕见儿科疾病药品和孤儿药的资格认定。拜耳在欧洲已经递交了上市许可申请。

Larotrectinib 将在美国市场为成人和儿童患者提供口服胶囊和溶液两种剂型。

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<![CDATA[说明书换丁当!1 份说明书 = 20 丁当,速来!]]> 2018-11-28 11:50:07.0 在用药助手的用户反馈后台,经常会收到用户「查无此药」的反馈:

这个***药没有,希望赶紧添加~
连这个***药都没有,要你有何用!
药品说明书更新不及时,有些说明书都不是最新的了

······  

还有一类「上传说明书无门」的:    

药药,我这有***的说明书,你们要吗?
怎么上传最新的说明书啊?
我想帮你们收集说明书,有奖励吗?

······                                                                                     

药药对各位用户使用过程中遇到的不爽感同身受,毕竟,上周药药突发奇想查个「碘伏」的说明书都查不到~

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<![CDATA[🔥【用药快答】过敏性休克,静注肾上腺素的浓度是?]]> 2018-11-28 02:02:59.0

点击阅读原文查看「提问」的详细解析。

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<![CDATA[王小林教授:晚期前列腺癌的全程规范化管理]]> 2018-11-27 19:02:06.0 前列腺癌在欧美被称为男性健康的第一杀手,近年来中国前列腺癌的发病率也逐渐升高,且大多数患者确诊时已是晚期。长期以来,临床医生对于晚期前列腺癌更注重治疗手段,而忽略了治疗过程中对患者的全程管理。近日南通市肿瘤医院泌尿外科王小林主任接受了丁香园专访,介绍了晚期前列腺癌的治疗方案以及全程规范化管理方法。

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审批号:SACN.DOC.18.11.12860a

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<![CDATA[李永红教授:MDT——肿瘤规范化治疗的必经之路]]> 2018-11-27 18:47:20.0 在发病率高、治疗难度大、费用高昂,肿瘤一直是医学界关注的重点。随着技术的进步和治疗理念的更新,业内也逐步形成共识:多学科诊疗(Multidisciplinary Team, MDT)模式是实现肿瘤个体化综合治疗的有效形式和最佳途径.

  • 那么究竟什么是 MDT?

  • MDT 的核心理念和普遍模式是什么?

  • 为什么说 MDT 是肿瘤个体化治疗的未来趋势,在肺癌、胃肠道肿瘤和前列腺癌等领域分别有什么临床证据?

  • 作为国内 MDT 的先驱者,中山大学附属肿瘤医院有哪些方面的经验和优势值得借鉴呢?

  • 特别是针对前列腺癌的 MDT,又有怎样的实战经验呢?

本期丁香公开课,丁香园特邀中山大学附属肿瘤医院泌尿科的李永红教授与我们一起分享《MDT——肿瘤规范化治疗的必经之路》。

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审批号:SACN.DOC.18.11.12860

有效期:2019 年 11 月


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<![CDATA[新一代肿瘤标志物:miRNA 这些事知多少]]> 2018-11-27 11:48:39.0 miRNA 与癌症的关系

microRNA(miRNA)是一类由内源基因编码的, 长度约为 22 个核苷酸的非编码单链 RNA 分子,它们是基因表达的转录后调控因子。单个 miRNA 已被证明可以调节多个基因的表达,同时,单个基因的表达也可以被多个 miRNA 调控。因此,自 20 多年前被发现以来,miRNA 已被确认为是与正常生理和疾病(例如癌症、肌肉疾病和神经变性)发病机制相关的,复杂生物过程中的关键调控因子。

miRNA 与癌症特征之间联系的示意图如下图。人类癌症具有许多特征, 包括持续增殖信号、逃税的生长抑制、激活入侵和转移、复制的永生、血管生成、抵抗细胞死亡、逃避免疫破坏等等。每个特征都展示了三个影响特定类型癌症中特定细胞功能的 miRNA 的例子。值得注意的是,一些 miRNA 会影响一个以上的信号,指示其调控的多种途径。

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Frank J. Slack 教授首次在人体中发现 miRNA(目前是普未的科学顾问),曾发文表示,自第一个 miRNA 被发现以来的 20 多年里,miRNA 生物学领域已经有了长足的发展。通过深入了解 miRNA 在癌症发生发展中的作用,miRNA 能成为新的癌症治疗方法中的工具和靶点。功能研究证实,在许多癌症病例中,miRNA 失调是病因。作为肿瘤抑制因子或癌基因,miRNA 的模拟和分子靶向 miRNA,即抗-miRNA 的分子,在临床前发展中显示出希望。一些 miRNA 靶向治疗已进入临床开发阶段,包括对肿瘤抑制因子 miRNA- 34 的模拟(该模型已进入治疗癌症的临床试验阶段),以及针对 miR-122 的抗-miRNA(该模型已进入治疗肝炎的 II 期试验阶段)。

miRNA 作为肿瘤标志物潜力

多数的癌症都缺乏早期或筛查的肿瘤标志物。miRNA 有成为肿瘤标物的潜力,原因就在于它们有一些理想肿瘤标志物的特征,例如:miRNA 在癌细胞和组织有特异性表达谱,而且可以进入体液循环。与其他 RNA 相比,在新鲜或福尔马林固定组织和体液中相对较高的化学稳定性,是 miRNA 的另一个优势,它增加了 miRNA 作为诊断标记的潜力。

由于 miRNA 是由健康细胞和癌细胞释放出来的,许多人试图确定特定表达特征的含义,如潜在的血液、尿液或粪便为基础的诊断标志物。尤其是在其他早期检测方法不可用、昂贵甚至对患者有害的癌症中,基于 miRNA 的生物标志物检测可能具有在常规临床实践中建立的机会。

血清,血浆和其他体液中,都可以检测到循环游离的 miRNA。成熟的 miRNA 在体液中非常稳定,并且在不同癌症状态下具有极高的特异性,这使得 miRNA 可以作为人类癌症的潜在非侵入性肿瘤标志物。

下图展示了不同的 miRNA 作为癌症的肿瘤标志物的潜力。

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miRNA 的检测

miRNA 能否成为肿瘤标志物,也受检测方式的因素影响。目前,检测 miRNA 的方法分为直接检测和间接检测两个类别。直接检测方法主要包括荧光,比色和基于电学的方法等,这些方法可以使样品测量期间引入的变化达到最小化,但是受到灵敏度低和 miRNA 同源物之间差异的限制。间接检测方法主要包括 Northern 印迹,微阵列和实时反转录聚合酶链反应(RT-qPCR)。虽然广泛使用,但 Northern 印迹和微阵列方法都是半定量的,并且敏感性差,同时需要大量的起始 RNA。相比之下,RT-qPCR 是定量检测 RNA 的最灵敏和最有效的方法。

RT-qPCR 在临床实验室中很容易进行,它产生的数据比基因表达阵列和深度测序的更容易分析; 也更具有可重复性。这种技术提供了高吞吐量,因为样品可用 384 孔板进行分析,因此成本相对较低。同时在技术上具有挑战性的原位杂交可能在细胞水平上提供更多的 miRNA 表达信息。

与此同时,RT-qPCR 的检测方法可以实现从从「实验台」到「床边」的过渡。它是一种成熟的、稳健的、可重复的技术,具有许多关键的优势,包括其高灵敏度和特异性、靶向多路复用的潜力,以及低 RNA 输入需求——即使是在材料有限的临床标本中,所有这些都有助于表达分析。由于 RT-qPCR 的实验室开发测试 (LDT) 的验证远没有基于其他平台 (如微阵列或下一代测序) 的测试复杂,它符合临床实验室改善计划(CLIA)规定的准确性、精确性、敏感性和特异性的要求。

普未 miRNA 检测技术,简便、可靠的基于 RT-qPCR 的 miRNA 检测

基于 TaqMan 探针的实时 RT-qPCR 已被广泛应用于 miRNA 的高效和特异性检测。但随着通过深度测序逐步鉴定数百种候选 miRNA,TaqMan 探针针对每种新型 miRNA 的设计不仅成本过高,而且技术上具有挑战性。

普未提出了将脱氧尿嘧啶结合的 RT 寡核苷酸与二级结构和半嵌套实时 PCR 结合的新方法,用于直接从培养细胞中快速而稳健地定量成熟 miRNA。该 miRNA 测定显示出高动态范围,高效率和检测灵敏度以及靶向成熟 miRNA 与其前体形式和同源家族成员的良好区分。

普未设计了一种通过半嵌套实时 RT-PCR 特异性检测成熟 miRNA 的简便方法,如下示意图所示,通过设计半嵌套反向 PCR 引物而不是使用普通或通用反向 PCR 引物,可以实现检测 miRNA 特异性的增加。

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普未对半嵌套实时 RT-PCR 性能进行了测定,如下示意图,分别显示了 cDNA 稀释液在快速和标准两种循环谱下、合成的 miRNA 稀释超过 7 个数量级后进行定量、从 100ng 至 1pg 的总 RNA 进行定量、从 100,000 至 10 个细胞分离的总 RNA 进行定量等均表现出优异的动态范围和线性,这证明了该测定在快速检测、总 RNA 是微量(1pg)下、少至 10 个细胞的 miRNA 检测等不同情况下的高度可靠性。

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普未 miRNA 检测对于循环 miRNA 肿瘤标志物的测定优势明显

循环 miRNA 作为肿瘤诊断或预后的标志物潜力巨大,但是体液中循环 miRNA 的检测和分析在技术上和生物学上都是具有挑战性的。miRNA 非常短,并且许多仅相差 1-2 个核苷酸。相比于细胞或组织中的 miRNA,大多数循环 miRNA 都在低丰度表达,并且在健康和疾病状态之间,显示的表达差异极小。

TaqMan 探针的实时 RT-qPCR 已被广泛应用于 miRNA 高通量分析平台,但测序和微阵列缺乏检测循环 miRNA 所必需的灵敏度和特异性,定量 PCR 是 miRNA 检测和定量的黄金标准,但由于劳动力和成本,其用于肿瘤标志物的研究相对有限。

普未的 miRNA 检测技术,不仅简便、可靠,适合极少量的 miRNA 检测。同时在对人体液中高度同源,和中、低表达量的 miRNA 检测方面,优于其他检测方式,这使得它用于循环 miRNA 肿瘤标志物的发现和测定前景广阔。

下图显示了从 200μl 血清中检测 590 种循环 miRNA,普未相较于其他技术方式,在中、低表达量上的显著优势。

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普未 12-miRNA 检测用于胃癌的筛查

普未基于自己专利的 miRNA 检测技术,通过对近 6000 例胃癌和健康人群的研究,完成了胃癌 12-miRNA 的开发和两个阶段的验证,准确度达 87%,优于其他相关的胃癌相关肿瘤标志物。普未希望通过开展人群的胃癌的早筛,帮助临床提高胃癌的早期诊断率,从而将中国胃癌五年生存率提高到国际领先水平。

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普未是致力于中国人群癌症早筛临床应用产品的医学技术转化平台,后续还将开发和推广更多种癌症的筛查产品,希望通过癌症早筛,实现癌症早发现、早治疗,提高癌症患者生存率和生存质量,减少家庭负担,节约社会医疗资源。

引文:

Wan G, Lim Q and Too HP, High-performance quantification of mature microRNAs by real-time RT-PCR using deoxyuridine-incorporated oligonucleotides and hemi-nested primers[J]. Rna-A Publication of The Rna Society, 2010, 16: 1436-1445

图片来源:普未

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<![CDATA[药物警戒快讯:芬太尼透皮贴剂意外暴露带来严重风险]]> 2018-11-27 01:01:30.0 内容提要

  • 英国警示帕纳替尼可逆性后部脑病综合征风险

  • 英国警示含利托那韦药品与左旋甲状腺素相互作用致甲状腺素水平降低风险

  • 英国警告芬太尼透皮贴剂意外暴露带来的严重风险

  • 英国警示利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术后患者死亡、血栓和出血事件风险

  • 加拿大警示奥贝胆酸与剂量处方错误相关的肝失代偿和肝衰竭风险

英国警示帕纳替尼可逆性后部脑病综合征风险

2018 年 10 月 11 日,英国药品和健康产品管理局(MHRA)网站发布消息,提示帕纳替尼(Ponatinib,商品名 Iclusig)的可逆性后部脑病综合征(PRES)风险。

欧盟在一项常规评估中评价了帕纳替尼用药患者中出现的数例可逆性后部脑病综合征病例。目前共发现 5 例 PRES 病例,其中 2 例经磁共振成像(MRI)确诊。2 例去激发阳性(停止使用帕纳替尼后症状好转)。所有病例再次用药后减少剂量,均未再出现 PRES 的症状、体征(减量后再激发阴性)。

帕纳替尼在产品特征概要和患者手册的不良事件项下增加了 PRES 风险,发生频率为偶见(百分之一的用药患者可能发生)

英国黄卡系统尚未收到使用帕纳替尼后与 PRES 有关的报告。鉴于该药品在英国使用较少,MHRA 认为有必要继续监测。

药品有关信息:

帕纳替尼用于治疗成人的以下疾病:

  • 达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的慢性期、进展期或急性期的慢性粒细胞白血病(CML);或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼者,以及临床不适合用伊马替尼进行后续治疗的患者;或 T315I 突变者。

  • 达沙替尼治疗无效的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL);或不能耐受达沙替尼者,以及临床不适合用伊马替尼进行后续治疗的患者;或 T315I 突变者。

MHRA 此前发布过与严重闭塞性血管事件有关的帕纳替尼减少用药剂量提醒。

风险有关信息:

PRES 是一种表现为癫痫、头痛、警觉性下降、意识功能改变、视力丧失以及其他视觉和神经异常的神经系统障碍。特征性的影像学检查结果为双侧区域皮层下血管性水肿,通常在数天或数周内消退。高血压(包括高血压危象)是帕纳替尼的已知不良反应,与 PRES 风险可能有关。

给医务人员的建议:

  • 帕纳替尼上市后,在用药人群中有脑后部可逆性脑病综合征的报告,发生率为百分之一。

  • PRES 的症状和体征包括:癫痫、头痛、警觉性下降、意识功能改变、视力丧失以及其他视觉和神经异常。

  • 如确诊 PRES 应停药,只有在 PRES 好转且继续帕纳替尼治疗的获益大于 PRES 风险时才恢复用药。

  • 告知患者一旦突发剧烈头痛、意识模糊、癫痫或视觉改变,应立即与医务人员联系。

  • 帕纳替尼为黑三角药品。黑三角意为加强监测,旨在确保及时发现任何新的安全风险,即需通过黄卡系统报告所有可疑不良反应。

(英国 MHRA 网站)


英国警示含利托那韦药品与左旋甲状腺素相互作用致甲状腺素水平降低风险

2018 年 10 月 11 日,英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布信息,收到了含利托那韦药品与左旋甲状腺素相互作用导致甲状腺素水平降低的报告。建议使用左旋甲状腺素的患者至少在开始以及停止使用利托那韦的第一个月要监测促甲状腺激素(TSH)水平。

利托那韦批准用于和其他抗逆转录病毒药物联治疗 HIV-1 感染患者(成人和 2 岁及以上儿童),利托那韦也作为奥比他韦/帕利普韦/利托那韦固定剂量组合的成分用于治疗慢性丙型肝炎。与左旋甲状腺素潜在的相互作用在治疗慢性丙肝的抗病毒药中是已知的,因为帕利普韦和奥比他韦是尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸酯-葡萄糖苷酸基转移酶 1A1  的抑制剂。左旋甲状腺素批准用于控制甲状腺机能减退。

一项欧盟的评价评估了利托那韦和左旋甲状腺素相互作用的证据,这是在合并使用这两种药物的患者中出现了甲状腺素浓度降低和 TSH 血浆浓度升高的信号后开展的。一些报告的病例是具有伴随症状的,包括一些甲状腺功能减退症的报告。相互作用信息已添加到了含利托那韦药品和左旋甲状腺素的产品特征概要和患者信息手册中。左旋甲状腺素的治疗窗比较窄,如果停用利托那韦,以前对左旋甲状腺素剂量的任何调整可能对甲状腺素水平具有显著的影响。利托那韦诱导左旋甲状腺素代谢(葡萄糖醛酸化)可能是相互作用的发生机制。

合并使用左旋甲状腺素和利托那韦的患者至少在开始以及停止使用利托那韦的第一个月监测 TSH 水平。推荐的监测持续时间是基于甲状腺素的药代动力学-半衰期为 6-7 天。

给医务人员的建议:

  • 已经有合并使用含利托那韦和左旋甲状腺素的患者发生甲状腺素水平降低的报告

  • 使用左旋甲状腺素的患者至少在开始以及停止使用利托那韦的第一个月监测 TSH 水平

  • 通过黄卡报告系统报告因药物相互作用导致的可疑药品不良反应

(英国 MHRA 网站)


英国警告芬太尼透皮贴剂意外暴露带来的严重风险

英国药品和健康产品管理局(MHRA)在 2018 年 10 月 11 日发布信息,警示芬太尼透皮贴剂意外暴露可能带来的严重风险。

芬太尼是一种有效的阿片类镇痛药,使用规格为 25 µg/小时的芬太尼贴剂相当于每日口服高达 90 毫克剂量的吗啡。芬太尼贴剂只用于那些先前已经耐受阿片类药物的患者,因为从未接受过阿片类药物的患者使用该药存在严重呼吸抑制的风险。芬太尼的初始剂量应基于患者的阿片类病史。

英国 MHRA 警告,如果将贴片吞下或转移给另一个人,则可能意外暴露于芬太尼。2014 年欧盟在对该品种进行评估后,在产品的特征摘要(SPC)和患者信息手册中均增加了关于最小化意外暴露风险的建议。

MHRA 陆续收到意外暴露芬太尼贴剂的报告,然而这种意外是可预防的。从 2014 年 7 月到 2018 年 10 月,已经收到 5 起死亡事件的报告,包括意外暴露、意外过量或产品粘附问题。死亡原因虽然不包含在所有报告中,但被理解为与阿片类药物毒性有关。

建议为病人和护理人员提供清晰的信息。所有医务人员,特别是那些参与芬太尼贴剂处方和配药的专业人员,应向患者和护理人员提供关于意外暴露和摄入的风险,以及需要适当处理贴剂的明确信息。建议病人和护理人员严格遵守贴剂的包装、纸盒和内附患者信息手册中的说明。

芬太尼贴剂应存放在儿童看不见和接触不到的地方。使用后,贴剂应折叠,使贴附剂的粘合面相互粘附,然后放回原来的包装中。使用过的贴剂应放在儿童看不见和接触不到的地方,因为即使用过的贴剂也含有可伤害儿童甚至致命的药物。建议患者向药师咨询如何安全处理使用或未使用过的贴剂。

应警告患者和护理人员可能出现的芬太尼过量症状,包括呼吸抑制(呼吸困难或呼吸浅),疲劳,极度困倦或镇静,不能正常思考、行走或说话,感到晕眩或精神错乱。阿片类药物过量可能是致命的,需要紧急治疗。任何意外接触芬太尼贴剂者应立即就医,纳洛酮的使用可能有助于治疗阿片类药物过量。

给医务人员的建议:

  • 始终向患者及其护理人员充分说明书芬太尼贴剂的安全使用方法,包括:不要超过处方剂量用药;遵循正确的贴剂使用频率,避免接触贴剂的粘附面,并在使用后洗手;切勿切割贴剂,并避免使贴剂遇热,包括热水(如盆浴、淋浴);确保在使用新的贴剂前移除旧的贴剂;遵循安全存储和正确处理已用过贴剂的说明。

  • 确保患者和护理人员了解芬太尼过量的症状和体征,并建议他们如果怀疑过量使用须立即就医。

  • 对于出现严重不良事件的患者,立即移除贴剂,并在此后监测 24 小时。

  • 通过黄卡计划报告发生的意外伤害或可疑不良反应。

(英国 MHRA 网站)


英国警示利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术后患者死亡、血栓和出血事件风险

 2018 年 11 月 11 日,英国药品和健康医疗产品管理局(MHRA)发布信息称,Ⅲ期临床试验初步分析提示,利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术后患者的死亡、血栓和出血事件风险,这些患者应停止使用利伐沙班并转换成标准治疗。

利伐沙班(商品名:拜瑞妥▼),是直接抑制凝血因子 Xa 的药物,欧盟批准的适应症包括:

  • 与阿司匹林联合使用,或与阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定联合使用预防成人伴有心脏生物标志物升高的急性冠脉综合征(ACS)后的动脉粥样化血栓事件(2.5 mg)。

  • 与阿司匹林联合使用预防成人冠状动脉疾病(CDA)或处于高风险缺血事件中有症状的外周动脉疾病(PDA)的动脉粥样化血栓事件(2.5 mg)。

  • 预防成人髋关节或膝关节置换术中的静脉血栓形成(VTE)(10 mg)。

  • 预防具有一种或多种危险因素(如充血性心力衰竭、高血压、≥ 75 岁、糖尿病、卒中和短暂性脑缺血发作病史)的成人非瓣膜性房颤的卒中和全身性栓塞(15 mg 和 20 mg)。

  • 治疗成人深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE),预防成人 DVT 和 PE 的复发。

GALILEO 研究设计和发现

研究 17938(即 GALILEO 研究)是多中心开放随机活性对照Ⅲ期临床试验,该试验将经导管主动脉瓣置换术后的患者随机分为 2 组,即利伐沙班抗凝组和抗血小板组,用于评估这两组的临床效果。

抗凝组:利伐沙班 10 mg 和阿司匹林 75-100 mg 每天顿服,连续服用 90 天,然后利伐沙班 10 mg 顿服维持。

抗血小板组:氯吡格雷 75 mg 和阿司匹林 75-100 mg 每天顿服,连续服用 90 天,然后单独服用阿司匹林维持。

初步疗效终点包括任何原因的死亡、卒中、全身性栓塞、心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓形成和症状性瓣膜血栓形成。初步安全性终点包括威胁生命或致残(BARC 出血分类标准 5 型和 3b/3c 型)和主要的出血事件(BARC 出血分类标准 3a 型)。有房颤的患者排除。

可用数据初步分析发现:任何原因的死亡、血栓和出血事件在两组间存在差别(详见表 1)。在独立数据安全监测委员会的建议下,此项试验已在 2018 年 8 月停止。

表 1:研究 17938 的初步发现

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以上结果是初步的,数据尚未完全收集。一旦获得最终研究数据,MHRA 将尽快评估,并及时与医务人员沟通。

给医护人员的建议

  • Ⅲ期临床试验的初步分析提示:经导管主动脉瓣置换术后的患者使用利伐沙班抗凝治疗的任何原因的死亡、出血风险大约是使用氯吡格雷和阿司匹林的 2 倍。

  • 利伐沙班未被批准用于心脏瓣膜置换术后,包括经导管主动脉瓣置换术(TAVR)后患者的血栓预防,不应将该药用于这类患者。

  • 使用利伐沙班治疗的经导管主动脉瓣置换术后患者应该停止使用利伐沙班并转换成标准治疗。

  • 直接作用的口服抗凝药阿哌沙班和依度沙班未开展心脏瓣膜置换术后患者的研究,不推荐这些患者使用这些药品。达比加群酯禁忌于心脏瓣膜置换术后患者的抗凝治疗。

  • 通过黄卡报告任何可疑的利伐沙班药品不良反应。

MHRA 提示,利伐沙班未批准用于人工心脏瓣膜置换术后,包括经导管主动脉瓣置换术后的血栓预防。不应将该药用于这类患者。利伐沙班在欧盟为黑三角标记药物,报告任何怀疑和该药相关的不良反应,并尽可能提供包括用药史、合并用药、不良反应发生时间、治疗时间、产品的商品名、产品批号等相关信息。

(英国 MHRA 网站)


加拿大警示奥贝胆酸与剂量处方错误相关的肝失代偿和肝衰竭风险

原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 是一种少见的进展性自身免疫胆汁淤积性肝病,在 2015 年约 11000 名加拿大人受此影响。PBC 导致胆管发炎,进而导致胆汁在肝脏淤积,对肝脏造成损害,最终导致肝硬化。尽管有有效的治疗方法,但仍有 10% 的 PBC 患者进展到终末期肝病。

奥贝胆酸是法尼醇 X 受体 (FXR) 激动剂,加拿大市场上在售的为 5 毫克和 10 毫克片剂 (2017 年 5 月上市)。有证据显示,奥贝胆酸联合熊去氧胆酸 (UDCA) 可用于治疗对 UDCA 治疗反应不充分的成年人,或作为单一治疗无法耐受 UDCA 的成年人。在加拿大,奥贝胆酸在遵守条件政策的情况下获得了有条件批准上市,目前正在等待临床试验结果,以验证其临床获益。

奥贝胆酸的临床使用剂量与肝损害严重程度相关。对于不太严重的情况 [非肝硬化或补偿期的肝功能 A 级(Child-Pugh A 级)],推荐的起始剂量是每天 5 毫克;对于比较严重的情况 [肝功能 B 级或 C 级(Child-Pugh B 级或 C 级),或者患者之前出现过失代偿情况],推荐的起始剂量是每周 5 毫克。当奥贝胆酸的处方剂量超过推荐剂量,或超出给药频率时,在 PBC 患者中发现了肝失代偿和肝衰竭报告。

截至 2018 年 10 月 10 日,加拿大已经收到了 8 例怀疑与奥贝胆酸相关的因为处方错误导致的药品不良反应报告(3 例严重,5 例非严重)。在 4 例报告中,奥贝胆酸的初始剂量为 10 mg(而不是 5 mg)。在另外 4 例报告中,患者的肝脏损害状况较严重,给药方式是每天用药,而不是每周用药。

最近,加拿大奥贝胆酸产品说明书增加了黑框警告,强调了在中度和重度肝损害的患者中,会有肝失代偿及肝衰竭的风险。说明书中与此问题相关的警告和注意事项、不良反应、剂量和给药方式、患者用药信息项都进行了更新。此外,包装标签也将进行更新。

药品说明书中针对医务人员的重要信息:  

  • 在上市后的报告中,当奥贝胆酸用药比推荐剂量更频繁时,在存在失偿性肝硬化或 Child-Pugh B 级或 C 级肝功能损害的 PBC 患者中,已报告了肝失代偿和肝衰竭病例,有些病例是致命的。

  • 在有中度和重度肝功能损害的患者中使用奥贝胆酸,应由有管理 PBC 经验的医务人员发起并进行监测。

  • 在怀疑有肝硬化的患者开始使用奥贝胆酸治疗之前,应对患者的肝功能进行评估分级(Child-Pugh A、B 或 C 级),以决定开始治疗的剂量。

  • 对于中度和重度肝功能损害 (Child-Pugh B 级和 C 级) 和失偿性肝硬化的患者,需要修改奥贝胆酸的给药方案。

  • 在轻度肝损害患者中(Child-Pugh A 级),不需要修改给药剂量。

  • 在 Child-Pugh B 或 C 级肝功能损害患者、或者之前出现过失代偿情况的患者中,奥贝胆酸的推荐起始剂量为每周 5 mg(详见表 2)。 

  • 在奥贝胆酸治疗过程中,对患者应进行常规监测,包括实验室检查和临床评估,以确定是否需要调整剂量。患者从肝功能损害 Child-Pugh A 级进展到 Child-Pugh B 级或 C 级时,其给药频率应降低。

为了避免每日和每周给药方案之间的剂量处方错误导致严重不良事件,  应提醒处方医师给药方案要基于患者的肝功能 Child-Pugh 分级, 并鼓励药师向患者确认正确的给药剂量和向患者提供给药说明。

表 2: PBC 患者人群和疾病阶段的奥贝胆酸给药方案

表2.jpg

参考文献 

1. Yoshida EM, Thiele S, A Fischer A, et al. Prevalence of primary biliary cholangits in Canada: First natonal study (abstract A197). JCAG 2018; 1 (Suppl.1)March: 344–5.

2. Primary Biliary Cholangits. Markham (ON): Canadian Liver Foundaton. (accessed 2018 October 1).

3. Ocaliva (obetcholic acid) [product monograph]. San Diego (CA): Intercept Pharmaceutcals Inc.; 2018

(加拿大卫生部网站)

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<![CDATA[🔥【用药快答】过敏性休克肾上腺素的首要给药途径是?]]> 2018-11-27 01:01:20.0 肾上腺素肌注.png

点击阅读原文查看「提问」的详细解析。

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<![CDATA[追问「世界首例艾滋病免疫基因编辑婴儿」]]> 2018-11-26 18:04:55.0 就在今天早上,据人民网报道:

11 月 26 日,中国深圳的科学家贺建奎宣布,一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于 11 月在中国健康诞生。

这对双胞胎的一个基因经过修改,使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿。

人民网截图

光是标题中的「世界首例」「基因编辑婴儿」和「免疫艾滋病」几个关键词组合,就让人感觉这是一条爆炸级别的新闻。

而这一爆炸性新闻的主人公,就是现任南方科技大学生物系副教授:贺建奎。

贺建奎(图源:美联社)

要知道,无论是真实的基因编辑人类,或是对艾滋病毒彻底免疫,在科学发展的历史上,都从来没有实现过。

这是要争夺诺贝尔奖的节奏吗?

然而,我们要对此提出诸多质疑。

1. 这项试验是怎么做的?

我们先来简要介绍一下这次试验。

贺建奎在生育治疗过程中,改变了 7 对夫妇的胚胎,其中男方感染 HIV,女方未感染。

在胚胎的受精卵时期,他采用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术,将 Cas9 蛋白和特定的引导序列,注射到还处于单细胞的受精卵里。

通过这一手段,使一种名为 CCR5 的基因失去功能,CCR5 是白细胞上的一种蛋白,也是 HIV 入侵机体细胞的主要辅助受体之一。

以此实现新闻中所说的「艾滋病免疫基因编辑」人类。

贺建奎表示,他在生育治疗过程中改变了7对夫妇的胚胎,到目前为止,有1例怀孕。

但实际上,目前已经有成熟的 HIV 的阻断疗法,这种所谓的「新疗法」并不能取得巨大的收益。

2. 目前这类技术处于什么阶段?

目前, CRISPR-Cas9 基因编辑技术在医药,食品,农业和工业生物技术等多个领域都广泛应用。

2018年,美国和欧洲进行了CRISPR人体试验。该研究旨在评估应用CRISPR治疗多发性骨髓瘤,黑色素瘤和肉瘤患者的安全性。

2017年8月,俄勒冈州健康和科学大学的生殖生物学家 Shoukhrat Mitalipov 领导小组,使用 CRISPR-Cas9 识别了导致心肌增厚的胚胎突变。

然而我们需要注意的是,目前所有的研究进展,都没有违背「人类早期胚胎遵守 14 天」原则。

什么是 14 天原则?

据我国科技部、卫生部印发的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》

1. 利用体外受精、体细胞核移植、单性复制技术或遗传修饰获得的囊胚,其体外培养期限自受精或核移植开始不得超过14天。

2. 不得将前款中获得的已用于研究的人囊胚植入人或任何其他动物的生殖系统。

以下是贺建奎在 2017 年发布的文章《人类胚胎基因编辑的安全性尚待解决》的部分截图。

贺建奎文章截图

贺建奎文章截图

他也在文中呼吁了「人类早期胚胎遵守的 14 天规则」。

然而,我们再次回顾文章开头的新闻:

贺建奎宣布,一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于 11 月在中国健康诞生。

与目前这项技术的全球进展不同,「人类早期胚胎遵守 14 天规则」被贺建奎亲手打破,这对双胞胎已经诞生。

3. 这项技术安全吗?成熟吗?

这项技术是否成熟与安全?

我想,既然贺建奎是这一领域的专家,我们不如直接引用他此前对「人类胚胎基因编辑技术」发表的看法。

对人类胚胎基因组编辑,必须发展一个可靠的质量控制流程,很少或没有脱靶的人类细胞才成为可能。

贺建奎文章截图

据报道,本次试验采用的是 CRISPR-Cas9 技术。在应用这一技术进行基因编辑过程中,有一个现象叫做「脱靶效应」,贺建奎也在文中提到了这一点。

什么是脱靶?简单来说就是,错误地定位了目标基因,编辑了不该编辑的地方。

尽管在基因研究进展日新月异的今天,人类真正了解的基因在整体的基因库中,所占比例少之又少。

如果发生脱靶,产生的影响极有可能是我们无法预估的,因此这一效应的存在,极大地影响了基因编辑的安全性。这也是基因编辑技术应用过程中,极受重视的问题之一。

那么,要如何保证这对双胞胎在接受基因编辑的过程中,没有出现脱靶?

据人民网报道:

在 50 枚人类胚胎基因测序结果显示,未发现脱靶现象;而所有人类正常胚胎里面,有超过 44% 的胚胎编辑有效。

尽管声称「未发现」脱靶现象,但目前依然没有明确证据。

除脱靶问题外,贺建奎在此前的文章中也提到了「嵌合体本身对发育中胚胎和个体及后代健康的影响」以及 「Cas9 核酸酶对胚胎发育的毒性影响」。

贺建奎文章截图

然而,这些由他亲自提出来的思考与顾虑,在这一次的试验中,都没有得到明确的解决。

4. 孩子的父母知情吗?

据华盛顿邮报报道:

贺建奎表示,本次参与试验的 7 对父母拒绝接受采访,他也不会透露他们的个人信息,也不会透露具体的操作位置。他已经在试验前和家长们沟通过可能存在的风险。

那么我们要问,既然「和家长沟通过可能存在的风险」,家长们对此究竟「知情」到什么程度?

只是知道这是一项「辅助生殖技术」的操作吗?

还是知道自己的孩子要接受「基因编辑」?(他们甚至知道什么是基因编辑吗?)

还是知道自己的孩子要接受的是「可能导致未知而不可控风险」的基因编辑?

考虑到大部分的普通民众对于此类技术了解堪称盲区,我们不得不怀疑,这样的「知情同意」背后,是否有部分隐瞒沟通的情况?

如果不存在隐瞒,父母在怎样的情况下,会同意让孩子承受这样巨大的、甚至全世界都无人试探的风险?

贺建奎承认,为家长们提供了「免费辅助生育治疗」作为试验交换条件的一部分。

这背后是否有未公开的利益交换?我们不得不提出疑问。

5. 这项试验是否通过伦理审查?

以下是我们目前找到的这项试验的《医学伦理委员会审查申请书》。

本研究的伦理委员会审查申请书

(图源:中国临床试验申请中心)

由申请书可见,担任这一试验伦理审查的机构为:深圳和美妇儿医院。

而这家机构的法人代表林玉明,是莆田(中国)健康产业总会的常务副理事长。

然而,据新京报报道,这家医院在今天下午表示,婴儿的基因编辑工作并不是在该机构进行,婴儿也不是在该机构诞生。

新京报记者就次致电深圳和美妇儿科医院,相关负责人回应对此事正在调查,婴儿的基因编辑并非在该院进行,婴儿也不是在该院诞生。

此外,该机构所在地区卫计委回应,并未收到该项目的伦理审查报备。

新京报记者致电深圳卫计委医学伦理专家委员会,委员会相关负责人告诉记者,正在开会讨论此事,此前并未收到项目的伦理审查报备。

6. 这项试验会对孩子产生怎样的影响?

据人民网报道:

美国哈佛医学院遗传学教授、基因工程知名专家 George Church 说:「考虑到HIV 对全球公共健康的威胁有扩大的趋势,我认为贺建奎选择了一个非常好的目标基因。」

然而,根据纽约时报报道,这名被引用的专家 George Church 对于「将其中一个胚胎用于怀孕」的尝试提出了质疑。

另一名专家 Musunuru 认为,这一做法在预防艾滋病毒上毫无收益,反而让受试孩子面临未知风险。

即使对 CCR5 的基因编辑工作是完美的,失去了 CCR5 基因的人将有着感染其他病毒(如 West Nile)和死于流感的风险。

Church and Musunuru questioned the decision to allow one of the embryos to be used in a pregnancy attempt, because the Chinese researchers said they knew in advance that both copies of the intended gene had not been altered.

“In that child, there really was almost nothing to be gained in terms of protection against HIV and yet you’re exposing that child to all the unknown safety risks,” Musunuru said.

The use of that embryo suggests that the researchers’ “main emphasis was on testing editing rather than avoiding this disease,” Church said.

Even if editing worked perfectly, people without normal CCR5 genes face higher risks of getting certain other viruses, such as West Nile, and of dying from the flu.


也就是说,我们既不知道这项试验如果失败,会带来怎样的后果;也不知道他就算成功,又会对孩子造成什么其他的影响。

这项试验所谓「成功的收益」与这一切未知的影响相比,又价值几何?

其他的试验动植物如果试验操作失败,可以直接销毁、放弃、不上市,就算解决了问题。

而这两个孩子也已经来到了世上,如果后续出现了其他问题,难道也能这么处理吗?


贺建奎表示,会为出生的孩子提供相应的医疗保险,直到他们长大成人。

这绝对不是简单地「提供医疗保险」就能弥补的。

此外,除了这两个孩子本身,他们的基因如果再遗传到下一代,又会对人类基因库产生怎样的影响?

这些,都是我们不知道的。


最后,让我们用贺建奎的原话为本文作出结尾:

贺建奎文章截图

我认为,以上问题是人类胚胎基因组编辑的重要安全问题。

CRISPR-Cas9是一种新技术,我们需要更多深入的研究和了解。

不论是从科学还是社会伦理的角度考虑,没有解决这些重要的安全问题之前,任何执行生殖细胞系编辑或制造基因编辑的人类的行为,是极其不负责任的。

责任编辑:刘昱,杨媛

题图来源:unsplash

参考来源:

1.人民网 - 世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生

2.The Washington Post - AP Exclusive: First gene-edited babies claimed in China

3.贺建奎 - 人类胚胎基因编辑的安全性尚待解决http://blog.sciencenet.cn/home.php?do=blog&id=1034671&mod=space&uid=514529&bsh_bid=3052207839&from=timeline&isappinstalled=0

4.https://www.cbinsights.com/research/what-is-crispr/

 点击阅读原文,来丁香园社区参与此事讨论

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<![CDATA[中国红基会「医路相伴」—专家进基层患者关爱项目启动会]]> 2018-11-26 10:27:59.0 11 月 16 日,由中国红十字基金会与阿斯利康公司共同发起的「医路相伴」专家进基层患者关爱项目,在潍坊市人民医院举行了山东省分会场启动仪式。

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项目于今年 9 月份启动,旨在通过名医下基层查房,规范前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌的诊断、诊治流程、治疗原则、治疗方案,提高基层医院医生技能;通过专家下基层义诊、筛查,直接面对疑难患者,规范诊疗,造福患者;通过基层医生培训及相关患者教育活动,使得更多患者获得规范化治疗,树立战胜病魔的信心,让更多患者更好地生活。

项目计划覆盖安徽、江苏、河南、湖北、山东 5 个省,随着各省启动会的召开,专家进基层筛查、义诊、培训系列活动也已在各基层医院陆续开展。

据了解,前列腺癌是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤,也是发展最快的男性恶性肿瘤,患者早期无症状,发现越早,治疗效果越好,治愈的可能性越大;卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一,其中,卵巢上皮癌死亡率占各类妇科肿瘤的首位,对女性生命造成严重威胁,但因卵巢深居盆腔,体积小,缺乏典型症状,因此难以早期发现;乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤,也是中国女性发病率第一的恶性肿瘤,早期乳腺癌往往不具备典型的症状和体征,不易引起重视。常通过体检或乳腺癌筛查发现。

2.png

专家呼吁公众特别是中老年朋友关注和重视前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌的早期筛查。对大多数人来说,通过早期筛查,早期发现,规范化治疗,是可以控制和治愈的。

会后,与会专家来到潍坊市人民医院部分病房,对前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌患者进行诊疗,并将于下午在医院开展大型义诊活动。随着「医路相伴」专家进基层患者关爱项目山东省启动会的召开,专家进基层筛查、义诊、培训系列活动也将在山东省各基层医院陆续开展。在帮助更多患者获得规范化治疗的同时,切实提高基层医院医生在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌领域的诊疗水平。



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<![CDATA[Medscape 精选 | 中国正在征服慢性乙型肝炎]]> 2018-11-26 08:43:30.0 本次 Medscape 精选是针对为乙型肝炎患者提供治疗的消化内科医生、传染病/艾滋病专科医生、初级保健医生。

完成本次活动后,参与者将可以:

  • 评估现有的乙肝抗病毒治疗方案以及这些方案是否适用于肾功能不全或存在肾功能不全危险因素的患者;

  • 评估现有的乙肝抗病毒治疗方案以及这些方案是否适用于孕妇和育龄期妇女。

>> 了解详细内容,点击观看课程



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<![CDATA[Medscape 精选 |乳腺癌一线治疗的最新进展]]> 2018-11-26 08:43:24.0 本次 Medscape 精选围绕乳腺癌一线治疗。两位专家讨论将最新数据结合到激素受体阳性乳腺癌患者的一线治疗之中。

>> 了解详细内容,点击观看课程

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<![CDATA[盘点医院最累人的 6 大科室,原来是......]]> 2018-11-23 20:10:01.0 banner.png

哪个科室的医生最累?

有句话是这么说的:「金眼科,银外科,累死累活妇产科,腻腻歪歪大内科,一钱不值小儿科,死都不去急诊科。」 可见儿科、急诊科已成为医院中苦累和窘境的代名词,闻之色变。医生眼中的六大最累科室:

儿 科

患儿有时不能主动告诉你病情,判断起来有难度;小孩很难控制,家长情绪容易失控,造成儿科医生工作强度高、精神压力也特别大。儿科长期沦为最差科室,从医的很多都不愿选择儿科,现在国内儿科医生缺口巨大,已是不争的事实,儿科医生被称苦累穷,有医院三年一个都没招到。

心内科

病号多,工作强度大,气氛沉重,辐射危害。心内科的急诊号称全院最多,在心内科睡完一个完整的觉永远是种奢侈,即使第二天睡一整天都还是头痛。做介入治疗的话,穿铅服吃射线,女性会老得快。心内科病人多数属于危重症病人,分分钟死给你看,很容易引起医疗纠纷,心累。

急诊科

永远不知道下一个患者是什么病,赶上人多时每晚都要通宵,年轻医生一个月值夜常常破 20 天!也是最容易引发医疗纠纷的科室。急诊科虽然看起来清闲,写的病例也比较少,但突发事件永远是只有想不到没有见不到。车祸,溺水,电击,甚至患者掉厕所窒息也要急诊科抢救。急诊科永远处于备战状态,一刻也不停歇。最重要的是,患者及患者家属急诊科就诊时往往情绪激动,很容易引发医闹。急诊科处于医闹的「第一防线」。

妇产科

人累心更累,手术之外的事更繁杂。面对的不止是一条生命,而是一整个家庭。妇产科也有一句俗语:女的当男的使,男的当畜生使。在妇产科通宵也是家常便饭,病床永远少一张,医生永远缺几个。当产科医生,在如何动脑筋说服病人和家属接受治疗方案上耗费太多精力,结局也十分考验心脏承受力:前一秒恨不得杀了你,后一秒突然跪在你面前。产科医生最轻松的时刻反而是手术室里开刀。

麻醉科

外科扩张太快,手术室人员配备跟不上,超负荷工作。麻醉医生的累是有苦说不出,一台手术的成功与否不仅考验外科医生的技术,麻醉医生的左右也举足轻重,但外科手术中,麻醉医生总是成为默默无闻的「配角」。外科手术的时候,麻醉医生要从头待到尾,而医院里有心胸外科,神经外科,普外科,骨外科,却只有一个麻醉科,所以麻醉医生是哪个科室需要做手术,哪个科室就有他们的身影。这也是为什么新闻报道医生猝死多是麻醉医生了。

精神科

遇到病情不稳定的患者常被人身攻击,职业风险大。千万不要在住院病房里背对着门写病历,因为以前有位医生这样做的时候,就被一个病人从背后用椅子「偷袭」了。虽然随着医院相关制度的完善以及医务人员应急处置的观念和能力提高,这种人身伤害情况已经少见,但也不能完全避免。

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<![CDATA[中南大学湘雅二医院喻风雷主任专访:未来可期——ctDNA 检测在肺癌早筛早诊中的临床应用]]> 2018-11-23 10:52:55.0 喻风雷

胸心外科专家,博士生导师。现任中南大学湘雅二医院普胸外科主任、湖南省普胸外科疾病研究室主任,兼任中国医师协会胸外科分会常委,湖南省医学会胸外科学专业委员会首任主任委员。

喻主任.jpg

2018 年 9 月,在湘雅二医院主办的「海峡两岸医药卫生交流协会胸外科年会」上,因合生物作为临床研究合作伙伴,发布了一项关于 ctDNA 与肺结节良恶性鉴别及肺癌分期的多中心临床研究的报告。同期,喻主任以通讯作者发表了《多中心临床试验 ctDNA 超深度 NGS 测序进行肺小结节良恶性及肺癌早期检测应用》,被 CSCO 创新专区接收为 poster。丁香园与湘雅二院喻风雷主任就这一话题进行了交流。

肺癌的高发病率和高死亡率

肺癌是我国乃至全世界发病率、死亡率最高的恶性肿瘤,过去的 30 年,我国肺癌的发病率增长了 465%。截止到 2017 年,我国肺癌发病率已经上升到 80 万例,占全球肺癌发病率的 40%,而死亡人数已经达到 70 万例,占全球肺癌发病死亡人数的 40% 左右,发病率和死亡率几乎接近。更有甚者,我国肺癌发病率正以每年 26.9% 的速度增长,预计到 2025 年,中国每年仅死于肺癌的人数将接近 100 万人。

为什么肺癌在我国如此高发?

喻主任解释道,除了吸烟、雾霾等环境因素外,在医疗手段干预,尤其是肺癌早筛方面,我们与其他欧美国家相比要落后许多。有研究表明,早期肺癌患者的治愈率可达 80%,但是晚期患者 5 年生存率仅为 4%。而在我国肺癌确诊时 80% 已是中晚期,因此肺癌的早期诊断、早期治疗是我们目前提高肺癌治疗效果的关键。

亟需一种肺癌早期诊断的辅助手段

肺癌的发生发展是一个长期的过程,先后经历基因变异、细胞变异最后到组织变异。

传统的影像学、病理学等检测手段需要在组织变异后才能检测到,而且这些检测手段都或多或少的存在不足,比如影像学手段存在辐射,而且只能检测生长到一定大小的肿瘤;病理活检作为一种侵入式检测手段,不能反复取样、容易引起气胸等。

所以亟需一种可以不受取样限制,同时还可以在早期就反映肺癌发生发展过程的技术。

液体活检被认为是最合适的手段,作为一种非侵入式的检测手段,液体活检通过采集患者的血液、尿液等体液标本,检测其中的循环肿瘤细胞 (CTC)、循环肿瘤 DNA(ctDNA) 和外泌体等来判断肿瘤发生发展过程,从而对肿瘤进行辅助诊断和治疗。

湘雅二院与因合生物强强联手

ctDNA 是体液中循环游离 DNA(cfDNA) 的一种,是人体血液中存在的游离的 DNA 片段,这些片段携带很多关于肿瘤的信息,包括基因突变、缺失、插入、重排、拷贝数异常、甲基化等,能够揭示肿瘤的遗传信息、准确反映肿瘤组织的异质性及肿瘤负荷,并可在同一患者身上反复取样,具有潜在的长期纵向监测能力。

喻主任介绍,与因合生物的结缘始于 2017 年 10 月,当时,因合生物发起了「先知计划 2.0」项目之「肺影追凶」——通过 ctDNA 检测进行肺小结节良恶性辅助诊断的多中心临床试验。该计划入组约 3000 例患者,通过 ctDNA 检测技术,对患者的肺小结节进行良恶性辅助诊断。

随着影像学技术在临床上的应用不断成熟,越来越多的肺部结节被检测到,但是这其中大约 80% 都是良性结节,并不需要治疗;只有很小一部分是恶性结节,这一部分就需要尽早采取措施。目前,对肺结节良恶性的诊断是一个令临床头疼的问题,只有准确定性的判断才会避免对良性患者的过度治疗以及对恶性患者的及早治疗。

「我们得知因合生物这个项目后很是激动,如果可以把这个难题攻克,不管是从患者本身还是社会经济效应都会有很大的影响,所以二院与因合生物决定结合双方优势,共克难关。」喻主任如是说。

ctDNA 检测在肺小结节良恶性辅助诊断方面的应用

为了保证结果的可靠性,本项目严格按照 ICH 标准来开展。同时,为了充分达到肺癌早诊早筛的目的,该项目选择的入组患者超过 80% 是早中期患者,另外还包括一小部分良性肺结节的患者。对这些入组患者进行术前术后抽血,然后通过因合生物独有的 Sec-Seq®超深度靶向捕获测序技术进行血液 ctDNA 检测。在分析方面,因合生物还借助人工智能(AI)模型,结合家族史、蛋白标志物、既往史等因素进行多维辅助诊断分析。

目前该临床研究已取得阶段性成果,这个结果也是非常振奋人心的。一共对第一期 192 例入组患者进行检测,包括 136 例早期肺癌患者以及 56 例良性病变患者。具体结果大致总结为以下几点:(1)通过这些结果可以看出年龄与肺癌的良恶性有很大的相关性,肺癌良性患者是平均 50 岁,癌症的是 59 岁,大概差了 10 岁,有很显著的差异;(2)从临床各期的基因负荷变化来看,基因的突变符合与肿瘤的进展密切相关,随着肿瘤分期越高,则突变个数越多;(3)我们的研究结果显示,入组的肺癌患者最常见的突变都是集中在 TP53 和 EGFR 这两个基因上,这跟全世界这几十年里报道的非常非常多的案例结果完全一致;(4)针对已知的驱动基因进行分析,EGFR 和 KRAS 是最常见的基因突变,这与前期的已知研究也是一致的。而且血浆 ctDNA 和 FFPE 样本的结果一致性非常高;(5)增加 AI 多维辅助诊断模型结合多种因素进行分析后检出率从 60% 多提高到 80%。这个检出率优于 Grail 公司的 50%-60%,而且本次实验到的样本大部分集中在早期,更符合肺癌早筛的标准。目前已经先后在美国的临床肿瘤学会的年会 ASCO 和中国的临床肿瘤学年 CSCO 上做了相关摘要发表、目前也已经作为文章在线发表。

这说明 ctDNA 检测结合人工智能辅助诊断分析在肺癌早期诊断中具有极高的特异性和敏感性,有望达到早筛、早诊、早治的效果。

ctDNA——临床检测技术的一颗新星

目前 ctDNA 在癌症靶向用药指导方面的应用相对成熟,通用 ctDNA 检测到驱动基因变异位点,找到相应的靶向药,实现肿瘤的个体化治疗。

在癌症早筛方面,喻主任对 ctDNA 检测以及 AI 多维信息分析模型的临床运用前景非常看好,特别是再加上影像学,将成为最有前途的诊断方法。喻主任介绍,下一阶段的临床试验中准备加入影像学等更多因素,将检出率再升级。目前一些初步数据显示,结果非常不错。即使是现阶段 80% 的检出率,如果有更多的临床数据支撑,证明这一结果,我们相信也可以在临床上应用起来。

目前虽然组织活检是小结节良恶性诊断的金标准,但有一部分患者不适合进行活检,比如身体的原因承受不住、结节太小无法取样。如果我们的这个结果加大样本量进行临床验证成功后,就可以在临床上推广。这样可以实现肺癌的早筛早诊,并且进行个体化治疗,提高病人存活率。

除此以外,ctDNA 检测能够对肿瘤患者的治疗效果进行实时监控,特别是在追踪肿瘤转归、转移和复发的方面,也可以对肿瘤的演化和适应性改变进行监控。在最近大热的免疫治疗领域,ctDNA 也大有可为,通过 ctDNA 来判断肿瘤的基因突变负荷,肿瘤的基因突变负荷越高,免疫治疗效果会更加理想。

通过长期的合作,喻主任对因合生物的严谨性、科学性非常认可。无论是技术创新能力,还是立志于肿瘤早筛的决心,都让人敬佩。因合生物创立的初衷就是为了让癌症在早期就被发现,并使其得到有效的治疗,这也是这几年以来因合一直坚持的宗旨。喻主任还爆料,因合生物发起的先知计划 2.0 中,除了肺癌之外,还包含了将癌症早筛的研究范围扩大到消化道肿瘤,瞄准中国十大高发癌种。

走近因合生物——将癌症扼杀在萌芽

因合生物的使命和愿景是将癌症在早期检测出来,从而提高癌症的治疗效果和癌症病人的生存期。创始人贺建奎博士早年在国外深造时,发现早期肿瘤术后 5 年生存率可达 80%~90% 以上,而晚期病人的 5 年生存率低于 5%。那如果将精力放在肿瘤早筛方面,也许会有不一样的效果。结合当时刚刚开始兴起的肿瘤液体活检技术,他回国筹资在 2016 年创办了因合生物技术公司。

因合生物推出了「先知计划」——采用超过 600 个基因的大 panel,使用 Sec-Seq®超深度靶向捕获测序技术(50000×),全面、高灵敏度地分析血液中的 ctDNA, 用以比较高风险人群、早期癌症患者与健康人群的 ctDNA 图谱的差异性,并以此为基础进一步开发癌症早期检测产品。该计划开展了近 2 年的时间,在肺癌早期诊断领域取得了不俗的结果。

「将癌症扼杀在萌芽」,让中国人尽早免受晚癌的痛苦。这是肿瘤医生所追求的理想,也是因合生物所努力的目标。正是因为因合生物对于临床和科研的不懈坚持与锐意进取,在当下 ctDNA 检测市场良莠不齐的竞争环境中才能脱颖而出。

喻主任补充道,也正是因合生物对于临床高标准的坚持,才让双方的合作十分和谐通畅。相信在未来,随着技术的进一步提升,肺癌也许能摘掉「第一杀手」的帽子,更是让国人能免于巨大的癌症对于生命和经济造成的痛苦。




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<![CDATA[检测+治疗,肿瘤精准治疗新进展]]> 2018-11-23 08:00:01.0 随着现代医学的不断发展,肿瘤治疗现阶段正逐步迈进「精准医疗」时代,从分子水平检测、大数据分析,到用药指导、最终实现精准的个体化治疗,是精准医学的基本路线。作为疾病诊断的「金标准」和肿瘤患者治疗的依据,病理诊断引领精准医疗,通过分析肿瘤的不同病理类型、基因突变状况、不同分期以及患者的身体状况,制定相应的个体化方案,提升临床治疗效果,将成为未来肿瘤诊疗的发展方向。

近日,2018 中国病理年会在成都隆重召开。会议期间,四川大学华西医院腹部肿瘤科邱萌教授、中国医学科学院肿瘤医院病理科应建明教授出席了主题为「肿瘤精准诊疗新进展」罗氏诊断卫星会,分别就结直肠癌及肺癌领域相关精准诊疗的最新进展和未来发展趋势进行了深入的解读与分享。

MSI/MMR 检测,助力结直肠癌的诊断和治疗

结直肠癌(CRC)是常见的消化道恶性肿瘤之一,在中国所有癌症中的发病率和死亡率均处于前列。CRC 也是一种多基因病,遗传改变贯穿结直肠癌的发生和发展:约有 85% 的结直肠癌属于染色体不稳定(CIN)型,15% 左右为由 DNA 错配修复功能缺失引起的微卫星不稳定(MSI)型。

何谓 MSI?越来越多的研究表明,MSI 与肿瘤的发生密切相关,主要由错配修复蛋白(MMR)基因缺陷引起,是评估结直肠癌预后以及制定辅助治疗方案的重要生物标志物。同时,根据 MMR 基因不同缺陷情况,将结直肠癌分为林奇综合征(Lynch Syndrome,又称遗传性非息肉病性结直肠癌)和部分散发性结直肠癌。

我国的结直肠患者中约 1/3 伴有遗传背景,约 5%~6% 的患者确诊为遗传性结直肠癌。其中林奇综合征是最常见的遗传性结直肠癌,发病年龄平均在 40~50 岁之间,低于散发性结直肠癌的发病平均年龄。目前研究已证实的相关病因为 MMR 家族中的 MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2 蛋白表达缺失。特别需要关注的是,林奇综合征患者由腺瘤发展至腺癌的过程仅需 2~3 年,远短于一般性结直肠癌患者。因此,国内外指南均建议应对所有新诊断的结直肠癌患者进行林奇综合征检测,对于高度怀疑为林奇综合征患者及其的亲属及早给予干预,做到早筛查、早诊断、早治疗。

目前可用于林奇综合征筛查的检测包括 PCR 检测 MSI 以及免疫组化(IHC)检测 MMR 蛋白。IHC 检测 MMR 蛋白是现阶段病理实验室筛查林奇综合征的首选检测方法。IHC 检测无需提取 DNA,能够同时检测 4 种 MMR 蛋白的表达状态,有较高的检测灵敏度和特异性,并兼具普及性高、较易实现标准化等特征优势。有研究比较了 IHC 检测和 PCR 检测对不同错配修复蛋白的敏感性,结果显示两者对 MLH1 和 MSH2 具有相似的敏感性,但对于 MSH6 和 PMS2,IHC 检测的敏感性明显优于 PCR 检测,IHC 检测几乎能诊断出所有的 MSH6 和 PMS2,因而对 4 种 MMR 的总体敏感性上,IHC 优于 PCR。

「与其它类型的结直肠癌相比,林奇综合征的进展快、预后差,尽早对其进行筛查和确诊能帮助临床尽早进行针对性的精准治疗、积极改善患者预后。因此根据《2018 遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识》,推荐对所有结直肠癌患者进行肿瘤组织的 4 种 MMR 蛋白免疫组化检测和 MSI 的 PCR 检测。」邱萌教授强调。

MSI/MMR 筛查林奇综合征的流程如下图所示:

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免疫治疗蓬勃发展,PD-L1 检测成为肺癌治疗新基石

肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗领域中最具有前景的研究方向之一,与直接攻击肿瘤细胞的放化疗不同,免疫疗法通过调节机体的免疫系统,减低/消除肿瘤对免疫细胞活性的抑制,恢复免疫系统对肿瘤组织的清除与控制,从而达到抗肿瘤的效益。

免疫「检查点」是人体免疫系统中起保护作用的分子,防止 T 细胞过度激活导致的免疫损伤,而肿瘤免疫治疗即通过免疫「检查点」及相关通路调节 T 细胞活性,平衡信号的活化与抑制。程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体(PD-L1)是目前已知的负责肿瘤特异性免疫逃逸机制的关键通路。应建明教授解释道:「由于 PD-1 主要在免疫细胞上表达,如果以其作为分子标记进行检测中,存在主观性大、不能直接反应肿瘤细胞免疫抑制形态的问题,因此应该 PD-L1 作为检测目标。」

作为当前最为热门的肿瘤免疫疗法, PD-L1 的表达水平和疗效存在正相关,能够实质性改善患者的总生存期。多项研究证实,PD-L1 表达水平与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的临床获益间存在密切关系,有助于指导用药:比如在晚期 NSCLC 免疫治疗中,随着 PD-L1 表达水平增加,PD-1 抑制剂单药治疗的客观有效率上升,使得晚期 NSCLC 患者的五年生存率提高到了 16%,大大改善了患者对癌症的生存预期。因此,NCCN(美国国立综合癌症网络)2018 第 5 版指南推荐,所有 NSCLC 患者初诊时都要进行 PD-L1 检测;晚期 NSCLC 患者在进行驱动基因检测的同时,应结合 PD-L1 检测指导治疗。

同时,PD-L1 表达水平检测也成为选择肺癌免疫治疗获益人群的依据。根据晚期 NSCLC 一线临床研究结果显示: PD-L1 高表达的 NSCLC 患者从免疫检查点抑制剂中的获益更大。对于 PD-L1 表达水平 ≥ 50% 且 EGFR/ALK/ROS1/BRAF 阴性或未知者,推荐派姆单抗治疗;而对于 PD-L1 表达水平在 1%~50% 的患者,免疫治疗联合化疗治疗效果则更佳。

虽然肺癌免疫治疗蓬勃发展,现阶段 PD-L1 的检测水平仍有待进一步提高。「PD-L1 的检测具有复杂性,目前各检测平台所使用的抗体和判读标准也并不一致,每种方法可能表现出不同的染色特性,各检测平台间的可比性和阳性阈值的设定也不同,这些都给 PD-L1 检测的临床应用带来了许多挑战。包括国际肺癌研究协会在内的多个国际组织,都在努力推进不同 PD-L1 表达检测技术的标准化,以期能够提供不同检测平台间可靠的对比数据,从而推动 PD-L1 表达检测的规范化进程。」应建明教授指出。

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<![CDATA[一文读懂:流感预防与诊疗方案]]> 2018-11-22 20:50:12.0 流感来了不用慌,用药助手打包献上经典文章!

最新发布!流行性感冒诊疗方案(2018 年版修订版)

国家卫健委在此次下发的「诊疗方案」中特别提示:在治疗儿童流感时,应忌用阿司匹林或含阿司匹林药物以及其他水杨酸制剂。

流感疫苗接种,这 4 个问题你清楚了吗?

流感高发季节,同时也是接种流感疫苗的最佳时机,但对于流感疫苗,你究竟知多少?

新版《中国流感疫苗预防接种技术指南(2018-2019)》发布啦!

指南推荐 6 月龄 -5 岁儿童、60 岁及以上老年人、慢性病患者、医务人员、6 月龄以下婴儿的家庭成员和看护人员以及孕妇或准备在流感季节怀孕的女性为优先接种对象。建议原则上,接种服务单位应为 ≥ 6 月龄所有愿意接种流感疫苗且无禁忌证的人提供接种服务;对可接种不同类型、厂家疫苗产品的人群,可由受种者自愿选择接种任一种流感疫苗,无优先推荐。指南适用于从事流感防控相关的各级疾病预防控制机构工作人员,预防接种点的接种人员,各级医疗机构儿科、内科、感染科等医务人员,以及各级妇幼保健机构的专业人员。 

奥司他韦不是「神药」,临床评估、把握时机很重要

2017 年 3 月,WHO 专家委员会在《基本药物选择和应用执行概要 2017》中指出:

现在有越来越多的证据表明,奥司他韦在季节性流感和大流行性流感中的作用未达到先前预估的其对相关临床结果的影响。因此委员会建议修订药物清单,将奥司他韦从核心药物转移到辅助药物,并仅限于确诊或疑似流感病毒感染的重症住院患者。

FDA 警示远离假冒药物!抵御流感还需:遵医嘱 抗病毒

已出现流感样症状以及严重流感并发症高危的患者应尽快就诊,由专业医生判断是否需要接受抗病毒治疗。市面上销售的合法的 OTC 药物(非处方药物)可起到退热、缓解肌肉疼痛、鼻塞等流感相关症状的对症治疗作用,但不能预防、治疗或治愈流感。

流感高发:早期及时诊治流感患儿的 8 个要点

临床实践工作中,经常碰到疑似流感样病例患儿来就诊,由于家长或首诊医生警惕性不够,导致患儿错过最佳的抗病毒用药时机(发病 48 小时内)与病原学检测时间(发病 3 天内行流感抗原筛查或核酸检测阳性率更高),导致延误诊断与治疗(同时不断传染给周围人群)。

买不到抗流感推荐药奥司他韦?教你几个办法,同样管用!

流感的主要症状包括发热、头痛、肌痛和全身不适,体温可达 39~40℃。如果经医生诊治、确定需要抗病毒治疗,那该吃的药就要吃。要是一时半会儿买不到药,只要没有肺炎等严重并发症,那就不需要太着急。好好对付流感引起的症状,同样非常有利于康复。

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<![CDATA[ESMO2018:肝细胞性 肝癌 临床实践指南]]> 2018-11-22 20:05:01.0 ESMO 日前发布了肝细胞性 肝癌(HCC)临床实践指南,就概况、诊断、分期、治疗等方面进行了详细规范。

发病率

在过去的 20 年中,HCC 的发病率逐年攀升,在男性及女性高发肿瘤中分别排第 5 及第 9 位。HCC 的发病率从西方国家的 3/100000 到蒙古的 78.1/100000 不等,在非洲和亚洲发病率最高。

诊断

HCC 的诊断基于病理检查和/或造影增强的影像学结果。表 1 列出了疑诊 HCC 患者所需进行的检查。

表 1. 诊断检查

病史及临床检查

慢性肝脏疾病的危险因素(如:药物滥用、酒精摄入、代谢综合征)

慢性肝脏疾病的症状及体征(如:黄疸,腹水,脑病,出血,脾肿大)

PS 评分(区分近期发病的癌症相关症状与肝硬化相关的长期症状)及营养状态

实验室检查

肝病的病因:HBV(至少查 HBsAg 和抗 HBc),HCV(至查少抗-HCV),铁状态,自身免疫疾病

肝功能:凝血酶原、白蛋白、胆红素

肿瘤标志物:血清 AFP

门脉高压的评估

上消化道内镜检查:静脉曲张和/或高血压性胃病

可选:经颈静脉压测量肝静脉压力梯度

影像学结果

肝脏动态(多期)MRI 或 CT 研究,用于诊断和评估肝脏内肿瘤范围(结节的数量和大小,血管侵犯,肝外扩散)

如果不能进行 CT 扫描或 MRI 检查,对比增强超声也可用于 HCC 的无创诊断,但不适用于胸部、腹部和骨盆的肿瘤分期以排除肝外扩散

组织活检

对影像学未明确诊断的结节有意义

需要诊断非肝硬化性 HCC

所有临床试验应该按照国家或机构政策进行,并支持以中心为基础的创新治疗方法

理想情况下,在用于科学目的时,应评估肿瘤和非肿瘤组织

(1)影像学诊断

在>1 cm 直径的结节中识别出 HCC 的典型血管特征 (动脉期血管高强化,门静脉或延迟期密度迅速下降) 则可确诊。与多层螺旋 CT (MDCT) 相比,多相 MRI 对基于典型血管特征的 HCC 的诊断灵敏度有适度的提高。

基于扩散加权成像和肝胆造影剂的使用等技术,MRI 可将结节识别为高风险结节并将结节分层(HCC 不显示典型的影像学特征或高级异常增生结节)。

新的 HCC 诊断成像标准称为 CT / MRI LI-RADSVR v2018(肝脏影像报告和数据管理系统)包括动脉期增强、肿瘤大小、对比剂洗脱、包膜和阈值增长。(表 2)

表 2. CT / MRI LI-RADS 诊断表

未经治疗的病灶:HCC 高风险但未经病理证实者

肯定良性:LR-1

可能良性:LR-2

由于图像质量下降或遗漏,无法分类:LR-NC

静脉内癌栓(TIV):LR-TIV

可能或肯定恶性,但不具 HCC 特征:LR-M

否则,请使用下面的 CT / MRI 诊断表

中等概率为恶性肿瘤:LR-3

可能 HCC:LR-4

肯定 HCC:LR-5

动脉期超强化(APHE)                                                         非 APHE                     APHE(非边缘)

计数主要特点                  直径   <20     ≥20          <10      10-19     ≥20

  ·对比剂洗脱          ▕  无            LR-3      LR-3         LR-3     LR-3     LR-4

 ·包膜                     ▕ 1            LR-3      LR-4        LR-4     LR-4/LR-5   LR5

 ·病灶增大超过界值 ▕ ≥2           LR-4      LR-4        LR-4     LR-5         LR5

对于对比增强超声(CEUS),HCC 和胆管细胞癌(CC)在 CEUS 下的血管轮廓具有一定重叠。但最近的数据表明,CEUS 是诊断肝硬化肝癌的一种合适的非侵袭性技术。CEUS 下 HCC 的典型特征与 CT/MRI 略有不同,在 CEUS 中,HCC 特征是动脉高度增强,随后出现轻度 (> 60 s) 消退。 

血管造影和氟脱氧葡萄糖 - 正电子发射断层扫描(FDG-PET)扫描不推荐用于 HCC 诊断。当肿瘤活检未能证实局灶性病变的相关性时,可以根据肿瘤大小考虑第二次肿瘤活检、使用不同的对比增强成像模式或(如果可接受的)直接切除病变。

(2)病理诊断

HCC 的病理诊断基于肿瘤的活组织检查或手术标本。同时对肿瘤灶以外的肝脏组织进行分析可能有助于确定其状态及潜在的致病因素。切除病灶后遵循 TNM(肿瘤,淋巴结,转移)分类进行评估,包括切除边缘评估。

肿瘤活检的组织病理学诊断依赖于标准的 (H&E) 和特殊的染色 (如网状素),如果需要,则采用免疫组化(IHC)。

由于治疗方式不同,将 HCC / CC 与 HCC 区分开来十分重要;然而,在活组织检查中可能看不到混合的分化特征。此外,已证实 HCC 显著表达 CK19,并且是 HCC 预后不良的标志。

在高度分化的 HCC 中,从活检中通常看不到恶性肿瘤的明确迹象 (间质或血管侵犯)。需进一步的统一的组织学 (小梁改变——超过两个细胞宽小梁、假腺体、网状细胞丢失、包膜形成) 和细胞学标准 (核/质比增加,即「核拥挤」、细胞质嗜碱性细胞增多) 支持 HCC 诊断。

IHC 应在不明确的病例中进行:可以使用 CD34 免疫组化评估血窦的毛细血管化。进一步的免疫组化标记已被证明可以改善高分化 HCC 的诊断,包括谷氨酰胺合成酶,磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3,CTC,EZH2 和 HSP70。

可用谷氨酰胺合成酶、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 和 HSP70 三种标志物结合起来诊断(2/3 标志物阳性对 HCC 具有 70% 的敏感性和 100% 特异性),进一步使用其他标志物似乎可增加灵敏度。

分期和风险评估

HCC 的分期对于确定最佳治疗的结果和计划非常重要,包括评估肿瘤范围、AFP 水平、肝功能、门静脉压力和临床 PS 评分。

巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) 分期系统是公认的用于预后预测和治疗分配的常用分期系统。

表 3. BCLC 分期和治疗方案

BCLC 分期治疗基于肿瘤负荷和肝功能的指征限制替代治疗(尚未获得 EMA 批准)替代治疗

0-A

单个任意大小肿瘤灶,或至多 3 个肿瘤灶 ≤ 3 cm

肝功能良好

ECOG 行为状态 0 分

切除术


肝移植

热消融


TACE(经动脉化疗栓塞)

肝脏大小和功能足够


≤ 5 cm ≤ 3 个

≤ 3 cm,不与血管或胆管相邻


具有切术及热消融的禁忌;作为等待肝移植的桥梁治疗


SBRT(立体定向放射治疗)


HDR 近距离放射治疗

SIRT(选择性内部放疗)

B

多病灶

肝功能良好

ECOG 行为状态 0 分

TACE5-10 cm,肿瘤结节可通过超选择性导管插入术进行

移植

切除

全身治(TACE 失败后/难治性)

SIRT(TACE 失败后/难治性)

C

门脉受侵

肝外转移

肝功能良好

ECOG 行为状态 1-2 分

索拉非尼(一线)

瑞戈非尼(二线)

Child-Pugh A


Child-Pugh A,索拉非尼耐药

乐伐替尼(一线)

卡博替尼(二线)

雷莫芦单抗(AFP 高负荷,二线)

纳武单抗(二线)

派姆单抗(二线)

SIRT(肝脏受限,肝功能良好,无全身治疗可行)

D

终末期肝功能

ECOG 行为状态 3-4 分

支持治疗


虽然有证据表明 FDG 摄取较高与分化差、肿瘤大小、血清 AFP 水平和微血管侵犯存在相关性,但没有证明进行 FDG-PET 扫描作为分期方式的临床益处。

通过 Child-Pugh 评分系统(血清胆红素,血清白蛋白,腹水,凝血酶原时间和肝性脑病)对肝功能进行评估。在 Child-Pugh A 组中,ALBI 评分的测量能够将该组分为最佳预后(ALBI 1)和较低预后(ALBI 2),中位生存期分别为 26 和 14 个月。

临床上出现食管静脉曲张和/或脾肿大、血小板计数为 100×109/ L 提示门静脉高压症,也可通过经颈静脉途径(肝静脉压力梯度> 10 mmHg)进行有创测量。

治疗

图 1.HCC 治疗方案取决于 BCLC 分期

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1. 早期和中期 HCC

Child-Pugh A 级不伴内源性门脉高压的患者被认为是次要/主要肝切除术(LR)的良好候选者。

仔细挑选的 Child-Pugh B 级伴/不伴门静脉高压的患者可能是小手术切除的候选者。

肝硬化的 LR 最好采用腹腔镜切除术。

米兰标准是原位肝移植(OLT)的筛选标准,具体为:1 个病灶,<5 cm;≤ 3 个病灶,每个病灶<3 cm;没有肝外受累表现;没有大血管受侵证据。对于符合米兰标准的患者建议行 OLT,预计复发率<10%,5 年生存率为 70%。

在其他更宽泛的标准中,只有 UCSF 标准得到前瞻性验证,也可以作为 OLT 患者筛选的标准。具体为:1 个病灶,≤ 6.5 cm;≤ 3 个病灶,最大 ≤ 4.5 cm,总直径 ≤ 8 cm。

对于移植患者,预计等待时间较长(>3 个月)的情况下,可以为患者提供切除、局部消融或 TACE,以最大限度地降低肿瘤进展的风险并为移植提供「桥梁」。

OLT,LR 或局部消融后,不推荐对 HCC 患者进行辅助治疗。

通过 RFA 或 MWA 进行热消融可能被推荐为非常早期疾病的一线治疗(BCLC 0)。如果因为肿瘤位置导致热消融后局部失败风险高,可选择高共形 HDR 放射性消融和 SBRT 作为替代方案。

对于初始和重复 TACE 的候选者,目前不推荐在临床试验之外使用基于未知预测值预后评分的治疗算法。

传统的基于碘油的 TACE 是中间型 HCC 患者的标准治疗方法,尽管使用 DEB-TACE 可以最大限度地减少化疗的全身副作用。在临床实践中不推荐 TACE 与索拉非尼等药物(序贯或同时)的组合。

SIRT 不建议作为中期或晚期 HCC 患者的一线治疗。

(2)晚期 HCC

化疗尚未在随机试验中被证明可以提高 HCC 的生存率,因此不推荐作为标准治疗。

索拉非尼是晚期 HCC 患者和不符合或不进行局部治疗的中期(BCLC B)患者的标准治疗方案,建议用于肝功能良好和 ECOG PS 0-2 分的患者。

乐伐替尼与索拉非尼相比具有非劣效性,可作为晚期 HCC 患者的一线治疗,要求患者不伴主要门静脉侵犯、胆管明显浸润、肿瘤占总肝脏容量 ≥ 50%,仍待 EMA 批准。

对索拉非尼耐受但有进展的患者,瑞格非尼可作为标准治疗方法,建议用于肝功能保存良好和 ECOG PS 0-1 分的患者。

卡博替尼可用于 1 或 2 种全身治疗后进展,且肝功能良好、ECOG PS 0-1 的患者,仍待 EMA 批准。

雷莫芦单抗可用于基线 AFP ≥ 400ng / mL、肝功能保存良好且 ECOG PS 0-1 的患者的二线治疗,仍待 EMA 批准。

使用纳武单抗和派姆单抗的免疫疗法可以考虑用于在酪氨酸激酶抑制剂下不耐受或已经进展的患者,仍待 EMA 批准。

随访、长期影响和生存

应使用动态 CT 或 MRI 研究评估肿瘤活动性,并定义为动脉期摄取造影剂。

建议使用 mRECIST 评估局部区域治疗的反应/进展 ,但仍需要进一步的前瞻性验证。有限的证据表明 mRECIST 可以比 RECIST v1.1 更准确地预测 OS。

表 4. RECIST v1.1 VS mRECIST 对 HCC 的反应评估


RECISTmRECIST
CR所有靶病灶消失所有靶病灶动脉期增强显影均消失
PR靶病灶直径之和比基线水平减少至少 30%靶病灶(动脉期增强显影)的直径之和缩小 ≥ 30%
SD靶病灶减小的程度未达到 PR,增加的程度未达到 PD,介于二者之间靶病灶(动脉期增强显影)缩小未达到 PR 或增加未达到 PD
PD靶病灶直径之和增加至少 20%,或出现新病灶靶病灶(动脉期增强显影)的直径之和增加 ≥ 20% 或出现新病灶


对于接受根治治疗(切除术或 RFA)的患者,前 2 年每 3 个月随访应包括肝功能失代偿的临床评估,以及通过复查动态 CT 或 MRI 以早期发现复发,此后每 6 个月监测一次。

对于接受 TACE 或全身药物治疗的晚期 HCC 晚期患者,每 3 个月进行肝功能失代偿的评估和复查动态 CT 或 MRI 来发现肿瘤进展的迹象,以指导治疗决策。

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