丁香园最新文章 丁香园最新文章 Copyright © 2000-2017 DXY All Rights Reserved. Mon Dec 11 17:16:56 CST 2017 2.0 <![CDATA[夜班急诊,一条微信消息避免一场医疗纠纷!]]> 2017-12-11 14:28:45.0

作为刚参加工作、经验缺乏的年轻医生,独立值班一直是个让人头痛的事。

有时候半夜突然来一个急诊病人,症状不典型或者自己经验缺乏,不会诊断、甚至连分析的思路都没有,这时候缺乏同事的支援,半夜也不敢打电话给上级,很多医生内心都十分焦虑,只能采取冷处理,开具最基础的检查、做最基础的治疗,祈祷患者病情不要出现变化,熬到第二天交班。

有一位同行就遇到了这样的情况,幸运的是一条微信消息成功的帮助他度过难关,避免了潜在的医疗纠纷,下面是他的经历。

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<![CDATA[FDA 发布罕见儿科疾病药品开发指南]]> 2017-12-11 14:10:01.0 路透社 12 月 6 日报道,美国 FDA 日前发布一项指南草案,旨在通过去除对某些试验的要求及患者招募最小化而简化高雪氏病等罕见儿科病药物的开发。FDA 表示,新的指南允许公司间进行合作,可以在相同的临床试验中测试多款药物产品,从而减少服用安慰剂患者的人数。

FDA 表示,该指南草案是与欧洲药品管理局合作制定的,其采用高雪氏病作为一种疾病模型。FDA 还补充称,这项提议可能会扩展到其它罕见儿科疾病领域。高雪氏病是一种遗传疾病,它因一种分解某些脂肪的酶缺陷而造成,这种病可导致肝脾肿大。该指南草案正进行两个月的征求意见,完成后 FDA 将发布最终的决定。

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<![CDATA[吉利德收购 Kite 后再度出手进军 CAR-T 领域]]> 2017-12-11 14:10:01.0 据 FireceBiotech 于 2017 年 12 月 8 日报道,吉利德公司今年以 120 亿美元的价格收购 Kite 公司,开发新一代免疫肿瘤治疗药物,随后又再度出手收购较小规模的 Cell Design 公司,并着眼于 CAR-T 的发展。

这笔收购费用总计 5.67 亿美元(采用溢价模式,包括 Kite 已经持有的 Cell Design 的股份),将用于构建下一代 CAR-T 计划,以推动 Kite 已经开发的产品。

Cell Design 的核心技术主要是 synNotch,它用两种抗原取代一种来激活 CAR 细胞,另外还有所谓的节流技术,即利用小分子作为开关来打开和关闭 CAR- T。

该公司也有两个临床前候选产品,用于治疗前列腺癌和肝癌,另外还有一个处于非常早期阶段的多发性骨髓瘤候选产品。

Jefferies 的分析师在给客户的一封信中表示:「我们对吉利德投资 CAR-T 的行为表示乐观,并认为这是在未来五年内该公司建立癌症细胞治疗平台的」长期「投资。」

Jefferies 公司表示,重要的是吉利德是在建设一个长期投资的平台。「这是一个相对较小的收购项目,目的是增强基于 Kite 公司 CAR-T 平台的技术。这也不并意外,因为基于 Kite 的战略,Kite 已经在 2016 年 6 月与 Cell Design 合作,并建立了可以通过开关精确控制的 CAR 产品。」

该公司补充称,投资者「应该期望(我们也预测到)吉利德将通过合作或收购整合基因编辑技术作为下一个可能需要的部分,从而可以从各个角度微调和控制 T 细胞」。他们指出了 Cellectis 和 Sangamo Therapeutics 在这个领域所做的工作。

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<![CDATA[FDA 批准礼来 Taltz 用于治疗银屑病性关节炎]]> 2017-12-11 13:25:03.0 PharmaTimes 于 12 月 5 日报道,美国 FDA 扩展批准礼来斑块状银屑病药物 Taltz 用于银屑病性关节炎患者。Taltz(ixekizumab)是一种可以与白介素-17A 相结合的抗体,白介素-17A 是一种蛋白质,它能引起炎症,在这种疾病的发展中起作用。

这款药物以注射剂使用,它可单独用药,或与常规的改善病情的抗风湿药物如甲氨蝶呤联合用药。该药物用于银屑病性关节炎的有效性和安全性基于两项随机、双盲、安慰剂对照 3 期研究(SPIRIT-P1 和 SPIRIT-P2),两项研究共有 670 余名活动性疾病成年患者参与。

SPIRIT-P1 研究在活动性银屑病性关节炎患者中将 Taltz 与安慰剂的安全性和有效性进行了对比,这些受试者之前从未以改善病情的抗风湿生物药物进行过治疗,试验中 58% 的 Taltz 治疗患者达到 ACR20 缓解(疾病活动度的综合指标下降 20%),相比之下,安慰剂治疗组这一比例为 30%。

SPIRIT-P2 研究在以肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)治疗过的活动性银屑病性关节炎患者中对 Taltz 和安慰剂进行了对比,这些受试者之前以一种或两种 TNF 抑制剂治疗后已经无效,试验中,治疗组与安慰剂组的 ACR20 缓解值分别为 53% 和 20%。


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<![CDATA[肿瘤免疫治疗领域已有 2000 余种在研药物]]> 2017-12-11 12:06:05.0 2017 年 12 月 7 日,一家非营利性研究机构的全球性分析发现 ,目前已经有 940 种免疫治疗药物在临床研发阶段,而在临床前阶段的药物还有 1064 个。

这表明,现在正在开发的免疫治疗药物已经超过 2000 种。开发新型免疫治疗癌症药物的竞赛引发了肿瘤药物产品的空前爆发。专家认为,这次竞赛的结果将会是更多患者参与临床试验,重复劳动,以及许多项目可能面临最终失败。

在日内瓦召开的欧洲肿瘤医学会议上,这篇分析报告的作者 Shalabi 发表了统计数据,仅今年就有 469 个新的临床研究启动,目标招募患者数为 52539 人。数据已经在《肿瘤学年鉴》上发表。

Shalabi 及其同事在该杂志上写道:「这个领域是非常有前景的,有可能在改变许多癌症类型的护理标准,并带来许多突破。但是,这一领域也已经是非常拥挤,分散,并且有许多重复和不协调。」

罗氏公司首席执行官 Schwan 相信大量药物进入免疫疗法这个热门的新领域将导致越来越多的失望。作为世界上最大的癌症药物公司,这家瑞士集团预计会在少数赢家中脱颖而出,但 Schwan 也预见许多失败和一波整合。

「我无法想象,所有这些药物都能够进入市场并具有竞争力。这些临床试验中大部分将会终止,这意味着很多投入这些试验的人将会赔钱。」Schwan 在 12 月 7 日接受采访时表示,「我预见到只有少数赢家和大量输家。」

Shalabi 称,需要重新思考癌症研究与发展,重点是加强公司和学术界的合作。

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<![CDATA[FDA 批准诺和诺德糖尿病药物 Ozempic]]> 2017-12-09 00:00:02.0 2017 年 12 月 5 日,诺和诺德公司糖尿病药物 Ozempic 通过美国食品和药物管理局批准,这为与礼来公司的 Trulicity 进行激烈的市场争夺打下了基础。

Ozempic 通用名为司马鲁肽(semaglutide),属于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物,类似于刺激胰岛素产生的肠激素。该药物每周用药一次,诺和诺德希望其从 Trulicity 夺回市场份额,Trulicity 已经抢占了诺和诺德每日用药一次的 Victoza 的市场。诺和诺德目前还在开发司马鲁肽的口服制剂。

该公司表示,计划以每个处方 676 美元的价格对药物进行定价,并将其描述为与当前市场领先的同类药物「平价」。

诺和诺德公司正在面临着现有糖尿病产品的定价竞争压力。该公司寄希望于 Ozempic 的业务帮助推动 GLP-1 市场的整体发展,其中包括 Trulicity 和阿斯利康公司每周用药一次的 Bydureon。

根据汤森路透的数据,分析师平均预计到 2023 年 Ozempic 的年销售额将达到 31.7 亿美元,2014 年底在美国获得批准的 Trulicity 销售额达到 37.1 亿美元。

预计 GLP-1 产品将面临来自生物仿制药不断加剧的竞争,这类竞争对手糖尿病药物价格较低。

瑞士信贷分析师估计,到 2022 年诺和诺德将占据大约 60% 的 GLP-1 市场,2017 年预计为 53%。他们预计礼来的 GLP-1 份额将从同期的 29% 上升到 33% 。

糖尿病药品公司受到保险公司的压力,需要提供有吸引力的价格,以换取公平的立场,加入保险公司通过报销的药品清单。诺和诺德寄希望于 Ozempic 已证实的心脏获益及减肥效果能够增加对医生和保险公司的吸引力。

诺和诺德首席医疗官 Hobbs 博士表示,公司计划「与支付者共同采取非常有竞争力的策略」以争夺市场份额。他表示,该公司将与 Victoza 多年来建立起来的使用者保持密切的关系。

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<![CDATA[拜耳新近交易得到的肿瘤药物 Larotrectinib 获得阳性数据]]> 2017-12-09 00:00:01.0 PMLiVE 于 12 月 5 日报道,拜耳报告了 Larotrectinib 用于患特殊癌症儿童的阳性数据,这款药物是拜耳上个月与 Loxo Oncology 达成的 15 亿美元许可交易的两款癌症药物之一。这是自许可协议达成后报告的 Larotrectinib 首批临床数据,拜耳对此感到满意,尽管这次的数据来自一项小的研究,只有 24 名受试者参与,拜耳已为这两款癌症药物支付了 4 亿美元的巨额预付款。

这款 TRK 抑制剂在 SCOUT 试验的 17 名可评价患者中达到了 93% 的总有效率,参与试验的受试者为患有 TRK 融合相关癌症的儿童,TRK 融合是与不可控细胞生长相关的一种分子信号,这在广泛的肿瘤中可以看到,包括婴儿型纤维肉瘤、甲状腺癌和各种软组织肉瘤,但这些肿瘤占所有癌症的比例不到 1%。

据日前在亚特兰大举行的一次医学会议上公布的数据,独立审查委员会评估的结果表明,这些受试者中有 80% 的人获得部分缓解,13% 的人获得完全缓解。此外,患者对这款药物的应答比较早,通常在开始治疗的最初两到三个月,4 名患者的缓解持续了一年多,而另外 12 名患者的持续缓解则在 6 个月以上。

据研究人员称,在所有受试者中,除 1 名受试者外,其他患者仍在接受该药物治疗,或为了治愈癌症而接受了手术。辛辛那提儿童医院的 Turpin 是 SCOUT 试验的主要研究者,他表示:「靶向疗法在儿科肿瘤中的成功故事是不常见的,larotrectinib 在儿科肿瘤社区引起了不同反响。」

他声称:「Larotrectinib 在 TRK 融合癌症儿科患者中接近普遍的缓解率及令人赞叹的持续缓解时间可能会改变临床的实践。」一位脑癌(成胶质细胞瘤)患者的缓解情况也使 Turpin 感到鼓舞,他表示,「这凸显了 Larotrectinib 用于 TRK 融合中枢神经系统肿瘤的潜能」。

用于婴儿型纤维肉瘤及其他 TRK 融合癌症(CNS 和非 CNS)的儿科研究第二阶段目前正在进行中,Larotrectinib 的推荐剂量为每日两次 100 mg/m2。拜耳今年初成立了一个以癌症为中心的战略业务部门,Larotrectinib 和 LOXO-195 是其在肿瘤领域雄心壮志的核心,另外还包括在致癌基因信号传导、抗体药物偶合、靶向性钍共轭药物(TTCs)及免疫肿瘤方面的早期项目。

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<![CDATA[FDA 同意简化临床试验以推动罕见病药物的研发]]> 2017-12-08 21:55:36.0 据 FireceBiotech 于 2017 年 12 月 7 日报道,FDA 已经提出新的意见概述了针对罕见儿科疾病的药物开发者如何通过合作简化其临床开发项目。该机构希望药物开发者考虑在单个试验中合并多个候选产品,从而减少需要接受安慰剂的患者数量。

FDA 的指南草案以高雪氏症为例,描述了公司如何合作并运行多药物临床试验。这些研究将使多个实验候选产品与单一对照组进行比较,从而增加治疗组患者的比例。

指南的其他部分提出基于成人用药的既往表现,使用建模和模拟来预测药物对儿童的影响。美国食品及药物管理局认为这些建议可以简化治疗罕见儿科疾病的药物开发过程。

「FDA 已经起草了一种小儿罕见疾病药物开发方法,可以减少某些临床研究的需要,而且当需要儿科临床研究时,可以减少接受安慰剂而不是潜在有用药物的患者总数,」FDA 药物评估和研究中心主任 Woodcock 博士在一份声明中表示。

该文件可追溯到 2011 年,当时 FDA 开始与欧洲药品管理局(EMA)合作,为高雪式症药物的开发制定路线图。由此产生了一份指导性文件,并于 2014 年发布征求公众意见,今年初 EMA 也公布了这份文件。现在已经促成 FDA 指南草案的出版。

Woodcock 和她的同事在指南草案中复制了关于高雪式症的初始文件中的大部分词句,但范围已经扩大。在其新的指南草案中,FDA 将支持高雪式症的发展模式原则扩展到其他疾病。目前指导意见仍然以草案形式提供,开放 60 天以征求意见。

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<![CDATA[4 种「地尔」的临床应用如何区分?]]> 2017-12-08 17:03:31.0 在临床上有很多药物的名称或者读音相似,有的属于同一类药物,如头孢唑啉、头孢呋辛、头孢他啶都属于头孢菌素类抗菌药物,有的名称相似,作用和用途却有区别。

乌拉地尔、前列地尔、法舒地尔和尼可地尔这四种药物名称中都含「地尔」,但在药理作用和适应证上却有差异,用药时需辨别清楚。

本期问答:4 种「地尔」的临床应如何区分?

  • 4 种地尔(乌拉地尔、前列地尔、法舒地尔和尼可地尔)的临床应用范围分别是什么?

  • 4 种地尔的不良反应分别是什么?

参考答案

1. 药理作用大不同

乌拉地尔

选择性α1 受体阻滞剂,具有外周和中枢双重作用。外周扩张血管作用主要为阻断突触后α1 受体,使外周阻力显著下降。中枢作用则通过激动 5-羟色胺-1A 受体,降低延髓心血管中枢的交感反馈调节而起降压作用。该药对静脉血管的降压作用大于对动脉血管的作用,并能降低肾血管阻力和肺动脉高压,对心率无明显影响。

前列地尔

前列地尔为前列腺素类药物,又名前列腺素 E1。通过改善红细胞的变形性(增加红细胞的柔韧性)、抑制血小板凝集、激活白细胞(中性白细胞活化)和溶解血栓(增加纤维蛋白溶解活性)来提高血液流动性,增加局部缺血组织对氧和葡萄糖的利用,从而恢复正常新陈代谢,改善微循环。

法舒地尔

法舒地尔是 Rho 激酶抑制剂。Rho 激酶抑制肌球蛋白磷酸酶,并抑制磷酸化肌球蛋白轻链的脱磷酸化。Rho 激酶参与血管收缩、炎症细胞活化、血管内皮细胞损伤等,与蛛网膜下腔出血引起脑血管痉挛及脑缺血障碍发生原因相关的体内各种反应。法舒地尔通过抑制 Rho 激酶活性改善脑血管痉挛、脑循环、脑葡萄糖利用率等发挥脑保护作用。

尼可地尔

尼可地尔是首个用于临床的 ATP 敏感的钾离子通道开放剂,使钾离子通道对钾离子的通透性增加,通过膜超极化而改变钾离子的平衡电位,缩短动作电位时程,扩张冠脉血管,增加冠脉流量,提高心肌供氧,降低心肌耗氧量和左室负荷。另外, 尼可地尔还可以通过增加 cGMP 的合成,使 cGMP 依赖性蛋白激酶活性增加,引起细胞内功能性蛋白或酶磷酸化,影响细胞内钙的转运,导致平滑肌松弛和代谢改变。

2. 临床应用需分清

乌拉地尔

用于治疗高血压危象(如血压急剧升高)、重度和极重度高血压、难治性高血压以及控制围手术期高血压,在脑卒中、脑出血、主动脉夹层等疾病的血压管理中具有一定作用。

前列地尔

适应证为治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛,改善心脑血管微循环障碍;脏器移植术后抗栓治疗,用以抑制移植后血管内的血栓形成;动脉导管依赖性先天性心脏病,用以缓解低氧血症,保持导管血流以等待时机手术治疗;慢性肝炎的辅助治疗。根据《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》,前列地尔对糖尿病周围神经病变和糖尿病合并肾功能不全有一定作用。

法舒地尔

用于改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状。

尼可地尔

用于冠心病、心绞痛的治疗。

3. 不良反应要注意

乌拉地尔

用药后病人可能出现头痛、头晕、恶心、呕吐、出汗、烦躁、乏力、心悸、心律不齐、胸部压迫感或呼吸困难等症状,其原因多为血压降得太快所致,通常在数分钟内即可消失,病人无需停药。过敏反应少见,可有皮肤发红、瘙痒、皮疹等。主动脉狭窄或动静脉分流患者(血液动力学无效的透析分流除外)禁用,开车或操纵机器者及与酒精类饮料合用时应谨慎使用。

前列地尔

前列地尔可引起休克、注射部位疼痛、血管炎、心衰、肺水肿、胃肠道反应、头晕、头痛等。患有心衰、青光眼或眼压亢进、胃溃疡、间质性肺炎的患者应慎用。

法舒地尔

用药时可能会出现颅内出血、消化道出血、肺出血、鼻出血、皮下出血等出血,应注意观察。若出现异常,应停药并予以适当处置。偶见低血压、颜面潮红、贫血、白细胞减少、血小板减少、肝功能异常等。出血患者、可能发生颅内出血的患者和低血压患者禁用该药。

尼可地尔

主要要不良反应为头痛、肝功能障碍、血压下降、血小板减少、LDH 升高、贫血、γ-GTP 升高等。严重肝或肾功能障碍、严重脑功能障碍、严重低血压或心源性休克、右心室梗塞、脱水、神经性循环衰弱、闭角型青光眼、对硝酸盐及其亚硝酸酯类药物有过敏史、正在使用含有可抑制 5 型磷酸二酯酶的药物(枸橼酸西地那非、伐地那非盐酸盐水合物、他达拉非)的患者禁用尼可地尔。

参考文献:

[1]   国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会. 中国脑出血诊疗指导规范 [S].2015-05-08.

[2]   盐酸乌拉地尔注射液临床应用专家共识组. 盐酸乌拉地尔注射液临床应用专家共识 [J]. 中华急诊医学杂志, 2013, 22(9):960-966.

[3]   中华医学会神经病学分会. 中国脑出血诊治指南 (2014)[J]. 中华神经科杂志, 2015, 48(6):435-444.

[4]   中华医学会外科学分会血管外科学组. 下肢动脉硬化闭塞症诊治指南 [J]. 中华医学杂志, 2015, 95(24):145-151.

[5]   向定成, 曾定尹, 霍勇. 冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识 [J]. 中国介入心脏病学杂志, 2015, 23(4):181-186. 

[6] 夏志勇. 尼可地尔的药理及临床应用 [J]. 临床与病理杂志, 1992(2):88-90.

[7]   徐敏, 姜丽丽. 尼可地尔在心脏病治疗中的作用 [J]. 中国新药杂志, 1999, 8(9):590-592.

[8]   中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会. 糖尿病微循环障碍临床用药专家共识 [J]. 中国医学前沿杂志(电子版), 2017, 9(2): 34-41.

[9]   乌拉地尔、前列地尔、法舒地尔和尼可地尔药品说明书。

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<![CDATA[拜耳 2018:战略发力抗肿瘤药 研发准入加速度]]> 2017-12-08 16:58:08.0 根据 2017 年 2 月国家癌症中心发布的最新数据,中国每天约有 1 万人被新确诊为癌症患者,相当于每分钟就有 7 人被确诊为癌症。这一存在高度未满足需求的领域,也是各大药企争相布局研发、展开激烈竞争的领域。而且近年来,越来越多的国内的上市药企也加入抗肿瘤药物的创新和研发。

近日,拜耳在德国柏林举办 2017 年处方药全球媒体日活动,会上公布了其处方药事业部的创新战略以及在肿瘤学、心血管疾病和妇科学领域的最新研发工作。而肿瘤疾病也是拜耳当前聚焦研发、重点发力的领域。

在抗肿瘤领域,拜耳当前拥有 4 个上市产品及 8 个获批适应证;其中有 2 个产品及 5 个适应证已在中国获批;同时,还有 18 个抗肿瘤药物项目正在处于临床开发阶段。

「凭借这些产品及适应证、不断扩大的研发产品线以及多样化的开发战略,拜耳将在 2018 年及未来进一步扩展癌症治疗产品组合,强化拜耳在肿瘤学这一未来关键增长支柱领域的表现。」拜耳处方药事业部执行副总裁兼肿瘤战略业务部门负责人 Robert LaCaze 表示。

战略发力抗肿瘤药 强化创新合作

为加快并整合公司新的抗肿瘤药物的发现、开发和商业化工作,拜耳今年成立了新的肿瘤战略业务部门,并正在积极推进肿瘤基因信号传导通路、抗体耦联药物(ADCs)、靶向性钍共轭药物(TTCs)和肿瘤免疫治疗等多个不同平台的新药创新。

拜耳不仅投资公司内部的产品研发,建立强大的肿瘤学研发产品线,而且还通过战略性业务发展补充其创新战略,即与全球学术中心、其他医药公司和创新生物技术组织签订了一系列战略协议来拓展药物发现和开发机会。

  • 拜耳与位于美国马萨诸塞州剑桥市的哈佛-麻省理工大学 Broad 研究所在癌基因组学和药物发现领域建立了战略联盟关系,并将延长五年直至 2023 年。其目标是共同发现和开发选择性针对癌基因改变的治疗药物。

  • 此外,拜耳于 11 月中旬刚刚宣布与 Loxo 肿瘤公司(一家位于美国康涅狄格州斯坦福的生物制药公司,纳斯达克股票代码: LOXO)建立了独家全球合作关系,共同进行抗癌药 larotrectinib(LOXO-101)和 LOXO-195 的开发和商业化工作。这两种在研的化合物将用于治疗有原肌球蛋白受体激酶(TRK)基因融合的患者。

Robert LaCaze 表示:「我们与 Broad 研究所以及 Loxo 肿瘤公司的合作标志着新的里程碑,显示出我们不断加强肿瘤研究的努力以及致力于这一治疗领域的决心。 Loxo 肿瘤公司利用跨不同疗法高度差异化的化合物的创新方法有力补充了拜耳的肿瘤研发产品线,这对于患有不同类型癌症的患者具有重要意义。 」

整合药物研发部门 有望加速中国上市

近一年来,中国政府发布了一系列意见和措施,直接鼓励药企创新研发,加快药品上市审评审批速度等措施将进一步激发药企新药研发的积极性,将对创新研发实力强的公司无疑带来直接利好。对此,Robert LaCaze 表示十分欣赏和赞同,称之为「为患者而作出改变 」,而拜耳也将积极响应中国利好政策,将更多创新药及适应症更快地引入中国,造福中国患者。

近日拜耳处方药业务进行了一项重大重组,药物研发将合并成一个整体部门,除肿瘤药物开发外的所有研究与开发等相关工作职能都将被囊括在其中。拜耳现任药物开发负责人 JoergMoeller 将担任合并后研发部门负责人。

拜耳称,新架构将所有重要的研发活动被无缝知悉和衔接,继而更直接地达成目标,并向患者提供继续的治疗方案。这无疑也将加速拜耳产品在各个本土市场的研发和上市,包括中国。

Robert LaCaze 告诉丁香园,今年初拜耳新成立的肿瘤战略业务部门将使拜耳总部与中国本土研发团队密切地协作,了解中国患者的需求,并且在药品临床研究过程中同期招募中国患者,以此尽可能地缩短新药在中国获批上市时间。

Robert LaCaze 还表示,为加速上市而采取的策略不仅仅是从团队架构和协作上,更重要的还在于「思维 」的转变,即总是尽可能地在最早期的时候就了解中国需求、引入中国患者。

实际上,在市场准入方面,2017 年,拜耳抗肿瘤产品在中国好消息频传:

  • 3 月,多吉美(索拉非尼)甲状腺癌适应证在中国获批,用于治疗局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌(DTC),是目前第一个也是唯一一个经 CFDA 批准用于治疗分化型甲状腺的靶向药物;此前,多吉美®在中国已被批准用于治疗晚期肝细胞癌(HCC)和转移性肾细胞癌(mRCC)。

  • 3 月,新型口服多激酶抑制剂拜万戈®(瑞戈非尼)获批用于转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤的两项适应证。拜万戈®作为单药口服靶向制剂在改善患者生存质量的同时,能够有效提高患者服药的便利性和依从性。值得一提的是,随后分别在 4 月、8 月,瑞戈非尼被 FDA 和 EMA 获批肝细胞癌(HCC)患者的二线治疗;这是近十年来 FDA 首次批准肝癌用药。

  • 7 月,多吉美(甲苯磺酸索拉非尼片)及其全部 3 项适应证纳入中国医保目录。

聚焦高度未满足需求的领域,除肿瘤疾病领域外,拜耳也将在心血管治疗领域持续创新保持领先地位:进一步拓展其明星产品利伐沙班的适应证范围和新型 XI 因子抑制剂的项目;此外,拜耳表示还将增加用于治疗心衰、肾病、以及临床开发中经典心血管疾病领域的相邻适应证的产品组合;在妇科领域也取得进展,拥有处于临床开发阶段的六个研发产品,用于治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位。

据悉,拜耳当前拥有超过 50 个项目正在处于临床开发阶段,其中包括 18 个抗肿瘤药。

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<![CDATA[急性酒精中毒专业救治手册]]> 2017-12-08 10:30:00.0 酒文化在中国历史已久,逢年过节时总是医务工作者们最忧心的时候,总有许多急性酒精中毒的患者会被送入医院,严重者甚至「一醉不醒」。本期罗子给各位奋斗在临床一线的医务工作者们总结了 7 个应对急性酒精中毒的实用知识点,希望能对你们有所帮助。

防止误吸

误吸是急性酒精中毒患者发生死亡的主要原因,故注意将急性酒精中毒患者的头偏向一侧,一定不能仰卧位,防止呕吐物误吸进入气管,诱发吸入性肺炎甚至导致患者窒息,或呕吐物刺激气管,通过迷走神经反射引起反射性心脏停搏。根据情况,进行插胃管洗胃及进行胃排空措施。同时对吸入性肺炎等并发症进行相应处理。

注意保暖 

急性酒精中毒患者全身血管扩张,散发大量热量,有些甚至有寒战,且此时患者减少判断力或反应迟缓;尤其是在寒冷的环境中,易造成低体温。后者可使机体出现高凝血症、高血糖症和心律失常,造成患者的意外死亡。有统计表明,在某些乡村地区,>90% 低温引起的死亡与血中酒精浓度升高有关。

故急性酒精中毒患者,应适当提高室温,加盖棉被,做好保暖措施,并补充能量,及时更换床单、衣服,避免受凉。如果患者出现低体温,应该把体温缓慢地提高到正常水平(每小时提高 ≤ 0.6℃),较迅速地复温容易引起不可逆的低血压。

监测血糖

当大量饮酒,特别是空腹喝酒时,由于酒精在肝内氧化,使 NAD+ 过多地还原为 NADH,造成乳酸转变为丙酮酸的反应受到抑制,糖异生作用减弱。待有限的肝糖原被动用以后,即发生低血糖而引起的低血糖症。多见于营养不良的慢性嗜酒者、初次大量饮酒患者及口服磺脲类或需胰岛素治疗的糖尿病患者。

低血糖一般多发生在中等量或大量饮酒后 6-24 小时,但也可于饮酒后很快发生,患者常表现为昏迷、木僵状态, 脉速、多汗、体温低,呼气有酒精气味。血中可以测到乙醇,但血醇浓度常<100 mg/dL,血糖浓度一般 <30 mg/dL。

警惕急性胰腺炎

饮酒会对胰腺腺泡产生毒性作用,造成胰腺损害,同时也会对胰腺外分泌功能产生影响,使胰液中高浓度的蛋白发生沉积形成栓子,进而堵塞部分胰管,导致急性胰腺炎。因此,急性酒精中毒患者应常规查血清淀粉酶。目前国内急性酒精性胰腺炎较少见,可能与饮酒量少,习惯慢酌和酒菜同进有关。

鉴别双硫仑样反应

患者在饮酒前后或期间因应用如头孢哌酮等含有 N -甲基硫代四唑等基团的药物后,体内乙醛脱氢酶活性被抑制,从而使乙醛无法降解,蓄积在体内,造成乙醛中毒现象,出现了类似于服用戒酒药双硫仑(又名双硫醒、戒酒硫)后饮酒的反应,多在饮酒后 0.5 h 内发病。

患者主要表现为面部潮红、视物模糊、头痛、气短、胸闷、恶心、呕吐、心率增快、四肢乏力、多汗、失眠、严重者出现血压下降、呼吸困难,甚至发生意识丧失、惊厥及死亡,一般持续 2-6 h。

故急性酒精中毒患者应注意询问近期用药病史,用药期间或用药后 5 d 内饮酒皆可出现双硫仑样反应。因类双硫醒反应与多种疾病特点相似,易误诊为药物过敏或心脏病发作,应注意鉴别诊断。

排除心脏疾病

心电图是急性酒精中毒者必做检查之一,特别是老年和有糖尿病等基础疾病的患者。饮酒可诱发急性心肌梗死,而昏睡的饮酒者发生急性心肌梗死比较隐匿,可以表现为无任何症状此时一份心电图可能就至关重要。

另外,急性酒精中毒本身也可引起心脏损害。在急性酒精中毒患者中,部分病例存在心电图异常和心肌酶学改变的,且急性酒精对心脏损害程度与中毒的时间和程度呈正比。

仔细查体

急性酒精中毒的患者,很有可能合并有外伤。长时间不清醒的病人,要注意查一下病理征,必要时需要行颅脑 CT 检查以除外脑出血。另外要注意查一下腹部,如果膀胱充盈,酌情予以导尿。

总结下来,急性酒精中毒的处理方法就是促进酒精的排出和代谢、促醒以及其他并发症的对症处理。另外有几点需要特别注意的地方,包括纳洛酮的用法、镇静剂的使用以及洗胃的指征要把握好。

纳洛酮的用法   

纳洛酮能特异性拮抗内源性吗啡样物质介导的各种效应,从而解除酒精中毒的中枢抑制,缩短昏迷时间,保护大脑功能,建议中度酒精中毒者首剂用 0.4-0.8 mg 缓慢静脉注射,重度酒精中毒时则首剂用 0.8-1.2 mg 静脉推注,必要时 1小时后重复给药 0.4-0.8 mg。

用药后 30 min 神志 未恢复可重复 1 次,或 2 mg 加入 5% 葡萄糖注射液或生理盐水 500 mL 内,使浓度达到 0.004 mg/ml,混合液应在 24 小时内使用,超过 24 小时未使用的剩余混合液必须丢弃。根据患者反应控制滴注速度。

慎重应用镇静剂   

急性酒精中毒者使用镇静剂时 应慎重。对于烦躁不安或过度兴奋,特别是有攻击行为的患者可用地西泮,肌注比静脉注射安全,注意观察呼吸和血压;躁狂者首选第一代抗精神病药物 (氟哌啶醇),第二代抗精神病药物如奥氮平等也可选择,口服比静脉应用更安全。避免使用氯丙嗪、吗啡、苯巴比妥类镇静剂。

严格掌握洗胃适应证   

因酒精吸收很快,半小时的时间就已经吸收入肠,或是病人之前已经呕吐,则洗胃意义不大,且有增加误吸和损伤胃粘膜的的风险。故 应注意 评估患者病情,权衡利弊, 严格把握急性酒精中毒患者的洗胃适应证。建议仅限于以下情况之一者应用:

1.  饮酒后 2 h 内无呕吐,评估病情可能恶化的昏迷患者;2. 同时存在或高度怀疑其他药物或毒物中毒;3. 已留置胃管特别是昏迷伴休克患者,胃管可试用于人工洗胃。洗胃液一般用 1% 碳酸氢钠液或温开水,洗胃液不可过多,每次入量< 200 ml,一般总量 ≤ 4000 ml, 胃内容物吸出干净即可,洗胃时注意气道保护,防止呕吐误吸。

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<![CDATA[哪些常用药物会损伤眼睛、甚至失明?]]> 2017-12-07 17:04:01.0 目前影响人类的三大眼病分别是高度近视、白内障和青光眼,这些眼疾的发病有着复杂的病因,但是作为医生,我们还应该警惕药物应用对眼睛的影响。

本期问答:哪些常用药物会损伤眼睛?

  • 哪些降压药会损伤眼睛?各自的影响程度如何?

  • 服用抗结核药物时,常见的发病剂量是多少?哪类患者更易发生眼睛损害?

  • 那种情况下服用糖皮质激素,会引起眼压升高?

  • 还有哪些药物会引起眼睛损害?哪些患者更容易受到此影响?

本期问答:

1. 降压药物

(1)钙离子拮抗剂:硝苯地平控释片可引起视物模糊、眼痛、眼部不适;苯磺酸氨氯地平片可引起视觉异常、结膜炎、复视、眼痛;地尔硫卓可以引起弱视;

(2)血管紧张素 II 受体拮抗剂替米沙坦可引起视觉异常;

(3)特拉唑嗪可引起视觉模糊和弱视;

(4)利血平:可引起瞳孔缩小、视神经萎缩、色素层炎、青光眼、视物模糊;

(5)氢氯噻嗪:可引起黄视、近视、视网膜水肿。

2. 抗生素

(1)磺胺类:偶尔可致暂时性近视,可能是药物过敏引起睫状体充血水肿, 睫状肌痉挛的结果,同时可出现伪膜性结膜炎、虹膜炎、黄斑部水肿瞳孔扩大、外直肌麻痹、青光眼、视乳头水肿、弱视、白内障、视神经萎缩等;

(2)四环素类:可引起视物模糊、视乳头水肿;

(3)氯霉素:长期大量使用氯霉素,可使视神经萎缩、视野缩小、视力减弱。

3. 抗结核药物

(1)乙胺丁醇可引起视物模糊、眼痛、红绿色盲、视神经炎,研究发现乙胺丁醇引起的视神经炎发生率约为 0.8%,一般发生在用药的 2~6 个月,其发生率与剂量有关,常见的发病剂量为 500 mg bid,肾功能差者更易发生上述损害;

(2)异烟肼可致视神经炎、视神经萎缩、眼底出血;

(3)链霉素可损害视神经, 引起突发性球后视神经炎或渐进性视神经萎缩, 过敏病人可出现眼眶周围水肿及结膜炎。

4. 抗心律失常药物

(1)美西律会引起眼球震颤、复视、视物模糊;

(2)普罗帕酮可引起视力障碍;

(3)胺碘酮服药 3 个月以上者在角膜中及基底层下 1/3 可有黄棕色色素沉着,与疗程及剂量有关,儿童发生较少。这种沉着物偶可影响视力,但无永久性损害,停药后可渐消失。少数人可有光晕,停药或减药即可消失;

(4)洋地黄可引起视物模糊、畏光、视力减退、复视、色觉紊乱,常见者为黄视和绿视。

5. 糖皮质激素

(1)长期滴用或全身应用糖皮质激素,可引起眼压升高,严重者会导致青光眼;

(2)可降低局部抵抗力、诱发药物性白内障、引起或加重真菌性角膜炎和单纯疱疹性角膜炎等。

6. 抗疟疾药物

氯奎可导致视野缩小、角膜及视网膜变性。因对角膜和视网膜有损害,所以长期服用氯奎治疗以前,应先作眼部详细检查,排除原有病变,60 岁以上患者宜勤检查,以防视力功能损害。长期维持剂量每日以 0.25 g 或其以下为宜,疗程不超过 1 年。

7. 抗休克血管血性药物

肾上腺素可使眼部有短暂的刺痛感或烧灼感、流泪、眉弓疼、头痛、变态反应、巩膜炎;长期应用可致眼睑、结合膜及角膜黑色素沉积、角膜水肿等。

8. 抗癫痫药物

(1)苯妥英钠可致复视、眼球震颤;

(2)卡马西平可致瞳孔散大、眼球震颤、视物模糊或复视。

9. 抗胆碱能药物

阿托品、654-2 均可引起瞳孔扩大,有诱发青光眼的危险。

10. 吩噻嗪类药

氯丙嗪长期大量应用可引起中毒性视网膜病变,如出现类似色素性视网膜炎、视力减退、视野缺损等

参考文献

[1] 陈冬军 陈建华 殷英霞 王伟 司佳玥 赵慧英 吴香丽 刘彦 任艳霞. 乙胺丁醇致视神经损害临床分析. 中国医药 [J],2014,9(8):1199-1201.

[2] 陈智敏 方秋云 郭露萍. 糖皮质激素型青光眼 46 例分析〔J〕. 中国实用眼科杂志, 2005, 23(6):587 -588.

[3] 刘红梅 刘伟军 胡沛全. 肌肉注射链霉素引起角膜炎 1 例 [ J] . 中华眼科杂志, 1999,35(1):28.

[4] 吕亚青. 胺碘酮的少见不良反应. 中国药业 [J],2007,16(9):57-58.

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<![CDATA[利巴韦林,是「魔鬼」还是「天使」?]]> 2017-12-07 16:05:05.0 利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药,二十世纪 70 年代在国外上市,我国研制的利巴韦林于 80 年代上市。近年来关于利巴韦林的临床应用,尤其是安全性问题受到广泛关注。

有的医生认为利巴韦林有滥用趋势,应该加强管控;也有观点认为利巴韦林经济有效,不应摒弃。本文将为您梳理利巴韦林的六大问题,为其合理使用提供参考。

利巴韦林的药理作用

利巴韦林属于广谱抗病毒药,在体外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用。

利巴韦林的作用机制尚不完全明确,目前通常认为:利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化,其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂,抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒 RNA 多聚酶和 mRNA 鸟苷转移酶,从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少,损害病毒 RNA 和蛋白合成,使病毒的复制与传播受抑。

利巴韦林的安全性问题

利巴韦林被认为是「魔鬼」,最主要原因就是它的安全性问题。

2006 年,国家药品不良反应信息通报(第 11 期)就曾警示利巴韦林的安全性问题,其最主要的毒性是溶血性贫血,在口服治疗后最初 1~2 周内可能出现血红蛋白下降、红细胞下降、白细胞下降,其中约 10% 的病人可伴随心、肺方面的副作用。

此外,生殖毒性也是其最严重的不良反应之一。大量研究表明,在暴露于利巴韦林的所有种属的动物中均已证实,利巴韦林有明显的致畸和/或杀胚胎的毒性作用。已经发现的畸形有颅、腭、眼、四肢、颌、骨骼及胃肠道畸形,其发生率和严重程度随剂量的增加而增加,胎儿和子代的存活率降低。利巴韦林还可导致睾丸毒性。

世界卫生组织(WHO)药品不良反应数据库中,有关利巴韦林的不良反应报告共 8600 余例(截止 2006 年),涉及不良反应 26000 余例次(1 例可出现多种不良反应);不良反应表现有胎儿异常、畸形、肿瘤、溶血性贫血等。

1988 年至 2006 年 5 月,我国药品不良反应监测中心病例报告数据库中,有关利巴韦林的病例报告共 1315 例,主要表现为皮疹等皮肤损害,恶心、呕吐等胃肠道反应,过敏性反应等;其中不良反应表现为溶血性贫血的有 11 例;未收到致畸、致癌的相关病例报告。

美国 FDA 妊娠药物分级中利巴韦林为最危险的 X 级,其说明书明确提示孕妇和有可能怀孕的妇女禁用。且由于少量药物经乳汁排泄,对乳儿有潜在的危险,不推荐哺乳期妇女使用利巴韦林,必须用药时需暂停哺乳,乳汁也应丢弃。

广谱抗病毒≠广泛有效

利巴韦林为广谱抗病毒药物,因此很多病毒性疾病都以此为理由用药,但其药品说明书适应证主要是呼吸道合胞病毒(RSV)引起的疾病。

《中国药典临床用药须知(2010 年版)》指出:利巴韦林不宜用于未经实验室确诊为呼吸道合胞病毒感染的患者。

FDA 利巴韦林吸入液(Virazole®,USP)说明书也指出,只有重症呼吸道合胞病毒下呼吸道感染才应该用 Virazole 治疗。绝大多数 RSV 感染的婴儿和儿童病情轻度,为自限性疾病,不需要住院治疗或抗病毒治疗。用 Virazole 治疗的决定应基于 RSV 感染的严重程度。

另外,虽然利巴韦林对丙型肝炎病毒(HCV)无抑制作用,但可增加干扰素对丙型肝炎病毒的疗效。证据较强的适应证列举如下:

利巴韦林.png

因此,对于上述病毒性疾病可考虑给予利巴韦林治疗,若无相应的病毒感染证据或病毒感染可能性较低则不推荐用药。

可否用于手足口病?

手足口病是由肠道病毒引起的传染病,引发手足口病的肠道病毒有 20 多种(型),其中以柯萨奇病毒 A16 型(Cox A16)和肠道病毒 71 型(EV 71)最为常见。

有文章称利巴韦林不能用于手足口病,确实,卫生部《手足口病诊疗指南(2010 年版)》未载入任何抗病毒药物治疗。2014 年,美国疾控中心手发布手足口病预防建议:手足口病无特殊治疗方法,发热及疼痛可使用非处方退热药或止痛药,也并未提及抗病毒治疗。

但是 2011 年卫生部手足口病临床专家组制定的《肠道病毒 71 型 (EV71) 感染重症病例临床救治专家共识》指出,目前尚无确切有效的抗 EV71 病毒药物,利巴韦林体外试验证实有抑制 EV7l 复制和部分灭活病毒作用,可考虑使用。

可见,利巴韦林用于手足口病的循证医学证据还不够充分,但是,如果患儿症状较重,治疗的利大于弊,感染病毒类型为 EV71 型,那么不妨按照上述《共识》一用,具体用法为 10~15 mg/(kg·d),分 2 次静脉滴注,疗程 3~5 d。

可否用于感冒?

普通感冒病毒的病原学地位突出,其中以鼻病毒最常见(30%~50%),其次为冠状病毒(10%~15%)、RSV(5%)、副流感病毒(5%)、腺病毒(<5%)和肠道病毒(<5%)等。

目前,尚无专门针对普通感冒的特异性抗病毒药物。《普通感冒规范诊治的专家共识》和《特殊人群普通感冒规范用药的专家共识》均认为,普通感冒为自限性疾病,以对症治疗为主,无需使用抗病毒药物治疗。而且,过度使用抗病毒药物有明显增加相关不良反应的风险。

对于流行性感冒的治疗,虽然体外实验显示利巴韦林具有抗流感病毒作用,但由于利巴韦林的严重不良反应,临床关于利巴韦林治疗流感的研究资料较少,且现有的多数研究显示利巴韦林治疗流感疗效不确切。

《儿童流感诊断与治疗专家共识(2015 年版)》和《合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识(2016 年)》推荐的抗流感病毒药物有神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦)和 M2 离子通道阻滞剂(金刚烷胺和金刚乙胺),并无利巴韦林。

因此,不推荐利巴韦林用于普通感冒和流行性感冒。

可否用于儿童急性感染性腹泻?

儿童急性感染性腹泻的病因多为病毒感染,以轮状病毒、诺如病毒最为常见,细菌病原包括大肠埃希菌属、弯曲菌属、沙门菌属以及志贺菌属等。

我国流行病学调查结果显示,小儿腹泻每年有 2 个发病季节高峰,一个高峰为 6 至 8 月,主要病原为致泻性大肠埃希菌和痢疾杆菌,另一高峰为 10 至 12 月,主要病原为轮状病毒。利巴韦林用于儿童急性感染性腹泻,尤其是轮状病毒性肠炎在部分地区仍较为普遍。

《中国儿童急性感染性腹泻病临床实践指南》指出,无论何种病因所致的急性感染性腹泻,治疗方法主要为补液治疗 [口服补液盐 (ORS)、静脉补液] 以预防和治疗水电解质紊乱及酸碱失衡、饮食治疗、药物治疗等。尚无针对引起胃肠道感染的病毒的药物,抗病毒应用于急性腹泻病的治疗无证据,不推荐应用。

《桑福德抗微生物治疗指南(第 46 版)》(2016)也指出,轮状病毒是世界各地婴儿和儿童腹泻的首位病因,无抗病毒治疗药物,但口服补液能挽救生命。

因此,利巴韦林不能用于儿童急性感染性腹泻。

注射剂可否雾化

部分地区有采用利巴韦林注射剂雾化吸入的用法。

翻阅《雾化吸人疗法在呼吸疾病中的应用专家共识(2016)》,其中列举的儿童呼吸道常见疾病的雾化治疗方案无利巴韦林。该共识还指出,静脉制剂中常含有防腐剂如酚、亚硝酸盐等,吸入后可诱发哮喘发作;非雾化制剂的药物无法达到雾化颗粒要求,无法通过呼吸道清除,可能在肺部沉积,从而增加肺部感染的发生率,不推荐雾化使用。

《儿童社区获得性肺炎管理指南(2013 修订)》也写道,吸入利巴韦林治疗 RSV 所致 CAP 婴儿的有效性仍存在争议,考虑到气溶胶管理、该药对健康护理提供者潜在的毒性作用及其疗效等问题,不推荐用于 RSV 肺炎治疗。

《桑福德抗微生物治疗指南(第 46 版)》(2016)指出,雾化吸入利巴韦林可用于儿童和成人重症呼吸道合胞病毒感染,雾化吸入利巴韦林+RSV 免疫球蛋白可用于免疫受限成人(HSCT)。

人卫版《儿科学》(第 8 版)记载,毛细支气管炎如诊断系病毒感染,可用利巴韦林静滴或雾化吸入。

人卫版《药理学》(第 8 版)认为,利巴韦林治疗呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎效果最佳,通常以小颗粒气雾剂给药,其他大多数病毒感染则通过静脉给药治疗。

非雾化制剂雾化吸入属于超说明书用药,上述证据中的雾化应为正规雾化剂型。利巴韦林注射剂雾化风险较大,不推荐雾化吸入,临床应根据给药途径选择对应的剂型。

综上所述,利巴韦林的使用应当合理看待,不应盲目滥用,也不应过分妖魔化。合理用药,选对适应证和用法就是好药!

总结

1. 应严格按说明书和权威指南使用利巴韦林,准确把握药物适应证,超说明书用药应履行正规审批程序。

2. 在治疗开始前、治疗期间和停药后至少六个月,使用本品的男性和女性均应避孕;孕妇及其伴侣均应禁用利巴韦林;不推荐哺乳期妇女使用利巴韦林。

3. 有胰腺炎症或明确有胰腺炎、有心脏病史或明显的心脏病症状患者不可使用利巴韦林;有地中海贫血、镰刀细胞贫血患者、肌酐清除率<50 ml/min 的患者、老年患者不推荐使用利巴韦林;严重贫血患者、肝肾功能异常者慎用利巴韦林。

4. 利巴韦林注射剂不推荐雾化吸入,如需雾化应使用雾化剂型。

5. 如果使用利巴韦林出现任何不适症状,应立即停药并给予相应治疗。

作者:张明珠  常州市第四人民医院 主管药师/临床药师

参考文献

[1] CFDA. 药品不良反应信息通报(第 11 期). http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/11283.html

[2] 利巴韦林药品说明书.

[3] FDA.Virazole®说明书.https://www.drugs.com/pro/ribavirin-capsules.html

[4]  FDA. 利巴韦林胶囊说明书.https://www.drugs.com/pro/virazole.html

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[6] 《中国国家处方集》编委会. 中国国家处方集, 化学药品与生物制品卷, [M]. 人民军医出版社, 2010.

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[12] 陆权,安淑华,艾涛, 等. 中国儿童普通感冒规范诊治专家共识 (2013 年). 中国实用儿科杂志,2013,(9):680-686

[13] 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童流感诊断与治疗专家共识 (2015 年版)[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2015, 30(17):1296-1303.

[14] 中国医师协会呼吸医师分会. 合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识 (2016 年)[J]. 中华内科杂志, 2016, 55(3):244-248.

[15] 中国医师协会呼吸医师分会. 合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识 (2016 年)[J]. 中华内科杂志, 2016, 55(3):244-248.

[16] 中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定专家组. 雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识 [J]. 中华医学杂志, 2016, 96(34):2696-2708.

[17] 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童社区获得性肺炎管理指南 (2013 修订)(下)[J]. 中华儿科杂志, 2013, 51(11):856-862.

[18] 桑福德. 桑福德抗微生物治疗指南: 第 46 版 [M]. 中国协和医科大学出版社, 2016.

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[20] 杨宝峰. 药理学 (第 8 版)(十二五普通高等教育本科国家级规划教材)[M]. 人民卫生出版社, 2014:406.

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<![CDATA[护肝药如何选?看这 6 张表就够了]]> 2017-12-07 16:05:03.0 护肝药,即用于保护肝脏功能的一类药品,指具有改善肝脏功能 、促进受损肝细胞再生 、增强肝脏解毒功能等作用的药物 。

护肝药因其种类不同、副作用不同,适应证也不尽相同。因此,在保肝治疗中,首先应去除引起肝细胞损伤的病因,其次再选择适宜的保肝药进行治疗。

1. 抗炎类保肝药

抗炎类保肝药应用最为广泛的是甘草酸制剂和双环醇,其中甘草酸制剂根据结构不同又分为四代。目前临床常用的抗炎类护肝药品种及特点见表 1。

表 1 抗炎类保肝药
抗炎.png

甘草酸制剂的应用原则:

(1)甘草酸制剂是在病因治疗基础上的辅助治疗, 只要存在肝脏炎症表现(即 ALT、 AST 异常)即可应用。

(2)鉴于甘草酸制剂品种繁多,剂型各异,具体应用的剂量和用法应以各自药物说明书标注为准。

(3)根据不同肝病的特点,应用疗程可长可短,具体停药标准建议以肝脏炎症消失,即 ALT、AST 恢复正常再巩固应用 4 ~12 周并逐渐减量为妥。

(4)对于 DILI,参照我国首部 DILI 诊治指南和专家意见,原则上不主张预防用药。

(5)甘草酸制剂安全性较好,但也应关注其不良反应,应严格参照药物说明书上的禁忌证和注意事项并定期监测相关不良反应。

2. 降酶类保肝药 

表 2 降酶类保肝药
降酶.png

3. 解毒类保肝药 

表 3 解毒类保肝药
肝3.png

4. 促肝细胞修复再生类保肝药

表 4 促肝细胞修复再生类保肝药
肝4.png

5. 利胆类护肝药

表 5 利胆类护肝药
肝5.png

6. 促进能量代谢类护肝药

表 6 促进能量代谢类护肝药
肝6.png

引起肝细胞损伤的病因有很多,因此,在护肝治疗中首先应去除病因,然后再进行护肝药物的治疗。在保肝治疗中也要正确判断护肝药的药理作用和其各自特性,针对性的选择用药,避免重复过度用药、多药联用,护肝药也需要肝脏代谢,使用不当反而会增加肝脏负担。

参考文献

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【2】王宇明. 抗炎保肝药物的作用机制及地位 [J]. 中华肝脏病杂志, 2011,19(1):76-77.

【3】甘草酸制剂肝病临床应用专家委员会. 甘草酸制剂肝病临床应用专家共识 [J]. 临床肝胆病杂志,2016, 32(5): 844 -852.

【4】陈珠,林果为,王吉耀. 内科学 (第 14 版)[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2013:1997. 

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<![CDATA[补液 止泻 抗菌:3 招搞定腹泻]]> 2017-12-07 14:24:54.0 急性腹泻通常伴随着人体水、电解质的大量丢失,因此及时补充丢失的水和电解质,防止或纠正腹泻导致的脱水是急性胃肠炎的标准治疗方法。

补液

1. 补充电解质(成人及儿童均适用)

WHO 和 UNICEF 均推荐的低渗性口服补液溶液 (ORS) 成份:钠 75 mmol/L,氯化钠 65 mmol/L,无水葡萄糖 75 mmol/L,钾 20 mmol/L,柠檬酸钾 10 mmol/L,总渗透压 245 mmol/L。当患者无法口服补液时,应考虑静脉补液或鼻饲 ORS 液体以挽救生命。

(1)口服补液盐

市面上的口服补液盐成分略有差异,一般临用时将一袋溶于 250 或 500 mL 温水中,用量(mL)= 体重(kg)×(50~75),4 小时内服完。以后根据脱水程度调整剂量直至腹泻停止。

禁忌:口服补液疗法禁用于严重脱水初期、麻痹性肠梗阻、频繁和持续呕吐(1 小时 4 次以上)以及伴疼痛的口腔疾病如中重度鹅口疮(口腔念珠菌病)的儿童。

2. 补充锌、多种维生素和矿物质(儿童)

(1)锌

大于 6 个月的儿童,每天补充含元素锌 20 mg;小于 6 个月的儿童,每天补充元素锌 10 mg,共 10-14 天。元素锌 20 mg 相当于硫酸锌 100 mg,葡萄糖酸锌 140 mg;

(2)叶酸、维生素 A、锌、镁和铜

所有持续性腹泻的患儿应该连续 2 周每天补充至少两种维生素矿物质。WHO 对 1 岁儿童的推荐每日供给量(RDA):叶酸 50 μg、维生素 A 400 μg、镁 80 mg 和铜 1 mg。

3.饮食(成人和儿童均适用)

在口服或静脉补液开始后 4 小时内应恢复与年龄匹配的饮食,少吃多餐,多吃热量和微量元素丰富的食物 (谷类、肉类、水果和蔬菜)。但需避免摄入高渗性的罐装果汁、碳酸饮料、果冻、甜点和其他含糖饮料,也不推荐进食脂肪含量高的食物,以免加重腹泻。

4. 益生菌(儿童)

儿童可获益,成人除非是抗生素后相关的腹泻,一般不推荐使用益生菌。

双歧杆菌三联活菌:用温水冲服,0~1 岁儿童,一次半包;1~5 岁儿童,一次 1 包;6 岁以上儿童,一次 2 包;一日 3 次。避免与抗菌药物同时应用;免疫缺陷和短肠综合征禁用。

止泻

止泻药不针对腹泻的根本病因,对于儿童急性/持续性腹泻没有实质性疗效,不推荐在急性腹泻治疗中使用止吐药。

1. 抗动力药

洛哌丁胺(成人):直接作用于肠壁肌肉,抑制肠蠕动,延长食物通过时间,减少粪便量,减少水、电解质丢失。成人起始剂量 4 mg,以后每次不成形便后服用 2 mg,每日不超过 16 mg。

禁忌:对于伴发热或明显腹痛等疑似炎性腹泻及血性腹泻的患者禁用,儿童不推荐使用。

2. 抑制分泌药

次水杨酸铋(成人):能减少粪便排出量,减轻旅行者腹泻患者的腹泻、恶心、腹痛等症状。分散片可在水或牛奶中分散后口服,也可直接吞服或嚼碎后服用,2 片,tid。

注意:腹泻伴有高热或腹泻超过 2 天者,或并用阿司匹林、抗凝药、降糖药和抗痛风药者慎用。

消旋卡多曲(儿童):脑啡肽酶抑制剂 (非阿片制剂),具有抑制分泌的活性。每次 1.5 mg/kg, 每日三次口服;单日总剂量应不超过每 6 mg/kg,连续服用不得超过 7 天。

3. 肠黏膜保护剂和吸附剂(ACG 和 WGO 指南因该类药物有效性不够明确,对成人和儿童都不推荐)

蒙脱石散:1 岁以下儿童,3 g/d,分 2 次;1 岁以上儿童, 3 g,tid;

药用炭片:成人一次 3~10 片,tid。

注意:所有的肠黏膜保护剂和吸附剂均不宜与维生素、抗生素、洋地黄、生物碱类、乳酶生及其他消化酶等类药物合用,以免被吸附而影响疗效。如需服用其他药物,建议间隔一段时间。

抗菌

儿童:仅对伴有血性腹泻 (最有可能是菌痢)、疑似霍乱并重度脱水、严重的非肠道感染 (如肺炎) 的儿童推荐使用抗菌药物。可根据粪培养及药敏结果选择抗菌药,推荐二、三代头孢类或阿奇霉素;

成人:社区获得性腹泻多为病毒性,一般不需抗菌治疗。当已明确病原体时,可考虑经验性使用抗菌药物,首选喹诺酮类药物,急性腹泻抗生素治疗推荐见下表:

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备注:1. 抗生素方案可联合洛哌丁胺;2. 如果 24 小时后腹泻症状未好转,需进行 3 天的疗程;

参考文献

1.  成人急性感染性腹泻诊疗专家共识.《中华消化杂志》2013 年 12 月.

2.  儿童腹泻病诊断治疗原则的专家共识.《中华儿科杂志》2009 年 8 月.

3.  2012 年 WGO 成人和儿童急性腹泻的全球观点.

4.  ACG Clinical Guideline: Diagnosis, Treatment, and Prevention of Acute Diarrheal Infections in Adults.2016.

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<![CDATA[创新驱动,助海正力星®实现「星」超跃]]> 2017-12-07 11:40:51.0 近日,海正辉瑞重要拳头产品之一、备受医药界好评的国内首仿替加环素-海正力星®荣获 「国家重大新药创制奖」,引起广泛关注。

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「重大新药创制奖」号称「国药创新领域的奥斯卡」。该奖项设立于 2008 年,由国务院批准启动,旨在鼓励医药领域不断创新,在国内医药界具有极高的含金量及权威性。

海正力星®荣获该奖项再次证明了国产抗生素的崛起,这也将为百姓就医提供优质优价的选择。

国产抗生素「夺魁」,海正力星®实至名归

对于海正力星®获得这项国家级殊荣,业界普遍评价是「实至名归」。首先,替加环素作为治疗由多重耐药菌所引起感染的药物,是我国应对「超级细菌」感染威胁的国家战略性药品,其重要性不言而喻。

第二,海正力星®是国内替加环素首仿药物,该产品在质量指标及临床疗效方面均不亚于替加环素原研品,价格却仅为原研品的 57%。因此,海正力星®早在 2014 年就已获得《国家火炬计划产业化示范项目证书》,并于今年 4 月进入国家医保目录。1,2,3

深耕研发,海正药业创新基因孕育明星产品

海正力星®之父朱天民博士同时也是原研产品制剂专利技术发明人。2010 年,朱天民博士通过国家千人计划引进回国,加盟海正药业,担任研发副总裁兼首席科学家。在此期间,依托海正的专业平台及研发团队的共同努力,他改进了替加环素的制剂工艺,实现了自我超越,登上了新高峰。4,5

谈及产品,朱天民博士无比自豪地表示:「海正力星®的氧化产物大大减少,异构化完全可控,它的问题完全得以解决。我们可以骄傲地说,海正力星®是目前质量最好的替加环素。」4

数据显示, 2016 年海正药业专利申报 53 件,获得授权专利 42 件,分别比 2015 年增长 32.5% 和 44.8%。全年有 40 多个创新药、生物药、仿制药获得临床批件,有近 30 个进入临床。创新成果连年递增的背后,是海正药业以科技创新为突破口,通过产品创新实现市场升级的发展之路。6

「原研品质,国民价格」海正力星®备受肯定

随着国家对于高品质国产仿制药的扶持,获得「重大新药创制奖」的海正力星®将在临床治疗上被更广泛应用,造福更多患者。与此同时,从药物经济学角度出发,拥有「原研品质,国民价格」的海正力星®,未来也必将为进一步减少医保支出,降低患者负担作出重大贡献。


References:

1.  替加环素质量标准及药检标准.

2.  黄汉, 等. 世界临床药物.2016;37(12)826-829.

3.  刘志学. 中国医药导报.2013;10(12)165.

4.  朱天民博士 2017 年专访视频

5.  国家科技重大专项课题海正药业企业创新综合平台建设 (课题编号 2013ZX09402101)

6. 2017 年 1 月 26 日浙江日报第四版面


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<![CDATA[危险:备孕期间不要服用这些药物]]> 2017-12-07 11:20:00.0 有基层医生问:听说很多药物都有生殖毒性,能系统地介绍一下有关生殖毒性药物方面的问题吗?临床用药时需要注意什么?

什么是药物的生殖毒性?

药物的生殖毒性是指药物对生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。生殖毒性既可发生于妊娠期,也可发生于备孕期和哺乳期。认识药物生殖毒性对生殖过程的用药安全十分重要。

妊娠期用药安全等级:美国 FDA 根据药物对胎儿的危害性将其分为以下 5 级:

A 级;B 级;C 级;D 级;X 级。

这也是目前国内用以指导临床用药的参考依据,并要求制药企业应在药品说明书上按 A、B、C、D、X 5 个级别标明。

哺乳期用药安全等级:是由美国儿科学教授 Thomas W. Hale 提出的哺乳期药物危险分级系统。虽说哺乳「L」分级可以说是 Hale 教授的一家之言,虽然并未被官方采纳为标准分级方式,但其对哺乳期药物的分类方式在世界范围被广泛接受。「L」分级为:

L1 最安全;L2 较安全;L3 中等安全;L4 可能危险;L5 禁忌。

正确认识药物的生殖毒性

药物对胎儿的影响与胚胎发育时期有关:

(1)受精前及受精时对生殖细胞有毒性,可致生殖细胞畸变或死亡致不孕或流产;

(2)受精卵着床前期服药影响小,除非母体中毒导致早期流产。即常说的「全」或「无」; 

(3)受精后 2~8 周为胚胎期,此期是器官形成期,药物如杀伤了胚胎,导致流产,但如达不到此程度则可致畸;

(4)胚胎器官作为靶器官对不同药物的毒性反应也不相同;

(5)并非接受致畸因素的胚胎均能致畸,与胚胎遗传素质对药物的敏感性有关;

(6)妊娠 9 周后进入胎儿期,此时除中枢及生殖系统需进一步发育外,多数器官已经形成,药物的反应主要不是致畸而是毒性反应。

因此,美国 FDA 于 2014 年 12 月发布了供企业用的「人用药品和生物制品说明书妊娠、哺乳期和生殖潜能的内容和形式」指导原则,简称 PLLR(Pregnancy and Lactation Labeling Rule 妊娠及哺乳期标记规则),取代原来的 A、B、C、D、X 分级。

这个变化细化了证据数据的描述信息,增加了临床考虑因素,同时增加了对有生育可能的人群的考虑;从药的角度更多地转向了站在患者的角度考虑患者的综合获益,更有助于临床做出更有利于患者的正确决策。这种新的理论和知识需要我们临床医生和药师们及时跟进。

常见的生殖毒性药物及用药注意

1. FDA 药物妊娠毒性分级

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2. 哺乳期妇女用药

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3. 影响男性生殖的药物

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因此,在怀孕前的 2~3 个月和怀孕期,男性用药一定要小心,最好停用一切药物。不过药物对男性生殖的影响,目前相关研究比较少。如果男性在孕前或孕前,在不知情的情况下误服了药物,也不用太担心。因为男性的精子有上亿个,只有完整健康的精子才可以跑在前面去完成受孕,影响相对较小。

作者:王树平   湖北省黄冈市中心医院 主任药师

参考资料:

1. 聂筱妍《2016 国家执业药师资格考试超级辅导书药学综合知识与技能》,北京科学技术出版社。

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<![CDATA[感染的五道自测题你都能做对吗?]]> 2017-12-07 00:15:01.0 小药近日爬梯子在推上看见某 ID stewardship 的测试题目,用于感染相关专业的老师们自测。题目只有五道,也比较简单。大家应该都可以答对。那就一起来试试看吧~

1 万古霉素具有针对下列哪种病原体的活性?

A 大肠杆菌

B 金黄色葡萄球菌

C 脆弱拟杆菌

D 结核分枝杆菌

2 替加环素不具有针对下列哪种病原体的抗菌活性?

A  MRSA

B   铜绿假单胞菌

C  VRE

D  产 ESBL 大肠杆菌

3 下列哪种药物具有很好的抗厌氧菌活性?

A 苯唑西林

B 甲硝唑

C 达托霉素

D 头孢吡肟

4 下列哪种药物不具有抗铜绿假单胞菌活性?

A 环丙沙星

B 德拉沙星(Delafloxacin)

C 左氧氟沙星

D 莫西沙星

5 下列哪种药物不具有抗艰难梭菌的活性?

A 甲硝唑

B 万古霉素

C 克林霉素

D 非达霉素(Fidaxomicin)

好了,你都答对了吗?

答案:

BBBDC

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<![CDATA[小心!急诊室里的药物陷阱]]> 2017-12-06 17:30:01.0 急诊科的病人病情变化迅速,抢救争分夺秒,一些常见的「救命药」也可能埋有陷阱,用起来要小心哦。

一、 可达龙

第一个闪亮登场的是可达龙(胺碘酮)。可达龙,我相信在急诊临床工作中大家再熟悉不过的一个药物,是抗心律失常的「万能良方」,呵呵!

俗话说是药三分毒,可达龙也是如此,而且它有时就是「杀手」,似乎有点危言耸听,呵呵,莫急,听我慢慢道出原委。

首先要了解它的药理学,主要阻断钾通道和延长复极,属 III 类抗心律失常药,属于广谱抗心律失常药,主要经肝脏排泄,其清除半衰期极长,长达 1200h。

但其危害是急诊室容易忽视的。

1、它配制不可与 NS,需用 GS,与 NS 配制可发生脉管炎及碘解离。

2、房颤患者,首先你确定是真的房颤吗?不是慢快综合征?因为慢快综合征是病窦的一种,你却误以为是房颤,给予可达龙控制心室率或转复,结果阿斯发作,起搏器上来都没用。

其次,是真的房颤,那是急性房颤吗?如果是慢性房颤你给予可达龙复律,哦,心房内血栓脱落,患者中风了,脑血栓发生了,患者家属找你麻烦了!除非有血流动力学紊乱,那首选也是电复律,复律前要口服抗凝药、抗血小板药如华法林、低分子肝素等。

3、尖端扭转室速(Tdp)不能用,否则致室速加重,甚至诱发室颤(因为有延长 QT 间期致 RonT)。

4、甲亢患者,可诱发心律失常、甲亢复发、加重、甲亢危象发生。

5、本身心衰,可致心衰加重。

6、传导阻滞、病窦等缓慢性心律失常,可致传导阻滞加重恶化、阿斯发作、心脏停搏等。

7、低钾患者或在使用排钾利尿剂、胰岛素、钙剂等诱发低钾药物时,可致QT间期延长诱发尖端扭转。

8、预激综合征患者不禁用,但慎用,首选是普鲁卡因胺或普罗帕酮,可惜普鲁卡因胺已经推出中国市场里。

9、肝功能不好患者慎用,可致肝功能恶化,甚至肝性脑病、死亡发生。

10、最严重的心外毒性为肺纤维化,有肺纤的患者禁用。

11、甲减患者可致甲减加重。

12、肝酶竞争药如他汀类,剂量要酌减。

二、喹诺酮类抗生素

第二个出场的是大家都青睐的抗生素——喹诺酮类,要注意喹诺酮的不良反应(ADR)。

1、消化系统反应主要表现为胃肠道紊乱,平均发生率为 10%~13.4%,症状有恶心、呕吐、腹痛、腹部不适、消化不良、胃肠胀气、流涎、便秘等。口服药居多,一般停药后可自行恢复。

2、中枢神经系统(CNS)反应平均发生率 2.1%~3%,主要表现为头晕、失眠、不安、眩晕、耳鸣、视觉异常、疲倦、噩梦等。严重可引起妄想、昏迷、痉挛、惊厥发作。

原理是药物分子具一定的脂溶性,能透过血脑屏障进入脑组织,使中枢神经系统兴奋性升高。由于本类药物可抑制 γ-氨基丁酸(GABA)的作用,因此可诱发癫痫,有癫痫病史者慎用。

3、变态反应常见为皮疹、急性荨麻疹、药物热、固定性药疹。严重的剥脱性皮炎、肢端大疱表皮坏死松懈型药疹、喉头水肿伴胸闷及过敏性休克。

4、光敏反应、光毒性常为急性发病,以光敏性皮炎最多,表现为红斑、水肿、脱屑、丘疹、小水泡。严重者可致疼痛性大疱。用药期间保持避光状态有利于减少 ADR 发生。

5、肌肉、骨骼系统 ADR 有少量患者使用时可发生关节红肿、疼痛、关节僵硬和肌肉疼痛,停药后症状均减退或消失。婴幼儿可损害关节软骨。由于影响骨骼发育,故 18 岁以下慎用。

6、肝脏毒性表现为生化指标异常(如谷丙、谷草转氨酶升高)、巩膜及皮肤黄染。

7、泌尿系毒性在碱性尿中易形成结晶尿、尿素氮升高、血尿、肾功能低下等,甚至可发生急性肾衰。

8、心脏毒性主要发生于老年人和女性患者,表现为心律不齐、室性心动过速等。

9、肌腱病变报道最多的是培氟沙星和环丙沙星,发生极为罕见。

10、其他极少有报道发生球后视神经炎、溶血性贫血、颅内压升高等。

11、少见的副作用有影响性功能啰,呵呵!

三、 西地兰

第三个要登场的是西地兰(去乙酰毛花苷)。

1、 禁忌症:

(1)洋地黄中毒;

(2)室性心动过速、心室颤动;

(3)梗阻型肥厚型心肌病(若伴收缩功能不全或心房颤动可以考虑);

(4)预激综合征伴阵发性室上性心动过速、心房颤动或扑动;

(5)风心合并二尖瓣狭禁用,但如果有房颤和酌情使用;

(6)舒张性心衰。

2、 以下情况慎用:

(1) 低钾血症;

(2) 病窦综合征、不完全性房室传导阻滞;

(3) 高钙血症;

(4) 甲状腺功能低下;

(5) 缺血性心脏病;

(6) 急性心肌梗死早期(AMI) 24小时内;

(7) 心肌炎活动期;

(8) 肾功能损害。

四、 利多卡因

1、 禁忌症:

(1)阿斯综合征;

(2)三度AVB、双束支传导阻滞;

(3)SSS(病窦综合症);

(4)预激综合征。

2、 以下情况下慎用:

(1)充血性心力衰竭,严重心肌受损;

(2)肝功能障碍;

(3)老年人;

(4)低血容量及休克;

(5)不完全AVB或室内传导阻滞;

(6)肾功能障碍;

(7)窦性心动过缓。

五、硝酸甘油

1、 禁忌症

(1) 对硝酸酯类药过敏;

(2) 早期心肌梗死伴严重低血压及心动过速时,会加重心肌缺氧及增加氧耗;

(3) 急性循环衰竭;

(4) 严重低血压 [收缩压<12kPa(90mmHg)];

(5) 梗阻性肥厚型心肌病,因为可加重心绞痛;

(6) 缩窄性心包炎、心包填塞;

(7) 严重贫血;

(8) 闭角型青光眼,因为可增高眼内压可致视网膜坏死、剥离、失明;

(9) 脑出血或头颅外伤;

(10) 颅内压增高;

(11) 严重肝、肾功能不全;

(12) 急性右室心肌梗塞。

2、 以下情况慎用:

(1) 急性下壁心肌梗死;

(2) 严重缺血性脑卒中,尤其大面积脑梗塞;

(3) 开角型青光眼;

(4) 严重心动过缓(<50bpm)。

六、普罗帕酮

1、 禁忌证:

(1) 窦房结功能障碍;

(2) Ⅱ度以上(包括Ⅱ度)AVB,双束支传导阻滞(除非已有起搏器保驾);

(3) 心源性休克。

2、 以下情况应慎用:

(1) 严重窦性心动过缓(指心率低于 50 次 / 分且有明确临床症状或心率低于 40 次 / 分或虽无症状但 RR 间期长达 3 秒者);

(2) I 度 AVB;

(3) 支气管哮喘与喘息型支气管炎(尤其是急性发作期与加重期,因为诱发支气管痉挛急性发作与加重支气管痉挛);

(4) 急性心衰或心衰急性加重期慎用,可致心衰进一步恶化;

(5) 严重低血压 [收缩压<12kPa(90mmHg)];

(6) 严重肝或肾功能障碍。

本文来自丁香园,系站友「一头撞死」编译,未经许可,不得以任何形式转载。

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<![CDATA[需警惕哪些会引起白细胞减少的药物?]]> 2017-12-06 17:05:56.0 临床上医生经常能碰到白细胞减少的患者,第一反应,是不是造血系统出了问题?

我们都知道像白血病、再生障碍性贫血、骨髓异常增生综合征等很多血液系统疾病都可能引起白细胞减少,轻度减少的患者临床上可能没有特殊症状,但是中度和重度减少的患者则容易发生感染,并出现乏力、头晕、食欲减退等非特异性症状,常见的感染部位是呼吸道、消化道及泌尿生殖道,可出现高热、黏膜坏死性溃疡及严重的败血症、脓毒血症或感染性休克。

但是有些白细胞减少往往不是血液系统疾病所致,而是源于药物本身,这些你们警惕了吗?

本期问答:需警惕哪些会引起白细胞减少的药物?

  • 常见会引起白细胞减少的抗肿瘤化疗药物有哪些?

  • 引起白细胞减少的抗菌药物有哪些?可能的影响机制是什么?

  • 还有哪些药物会引起白细胞减少?出现症状的周期如何?

参考答案

抗肿瘤化疗药物

抗肿瘤化疗药物通过阻止形成或直接破坏癌细胞生长繁殖过程中所需要的某些重要营养物质, 如核糖核酸、脱氧核糖核酸、蛋白质等,使癌细胞停止生长。

但目前所使用的抗恶性肿瘤药物的选择性不高, 在抑制或杀伤癌细胞的同时, 对于骨髓、淋巴、皮肤等生长旺盛的正常组织也有不同程度的抑制作用,白细胞减少是用药中一种常见的毒性反应。除影响白细胞外, 抗恶性肿瘤药也能抑制血液中的红细胞和血小板。

几乎每一种抗肿瘤化疗药物都有可能会引起白细胞减少,但是常见的还是细胞毒类抗肿瘤药物,主要包括烷化剂和抗代谢药:

1. 烷化剂。烷化剂按化学结构可分为:氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类和甲基磺酸酯类、三氮烯咪唑类(替莫唑胺)和肼类(丙卡巴肼),其中临床上应用比较广泛的有氮芥和环磷酰胺;

2. 抗代谢药。主要有:二氢叶酸还原酶抑制药(甲氨蝶呤、培美曲塞),胸腺核苷合成酶抑制药(氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥),嘌呤核苷合成酶抑制药(巯嘌呤),DNA 聚合酶抑制药(阿糖胞苷、吉西他滨)。

解热镇痛抗炎类药物

解热镇痛抗炎类药物又名非甾体抗炎药(NSAIDs),具有抗炎、解热、镇痛作用,部分品种同时还有抗风湿作用。NSAIDs 除了典型的胃肠道反应外,还可以诱发过敏反应,目前有研究认为,此类药物引起白细胞减少的主要机制为变态反应所致,也有观点认为其可直接抑制骨髓,本类代表药物有对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸和吲哚美辛等。)

抗菌药物

目前引起白细胞减少症的抗菌药物以氯霉素最多见,影响可分为

1. 与剂量有关的可逆性骨髓抑制,其程度与氯霉素应用的剂量大小及疗程长短有关。常见于血药浓度超过 25 mg/L 的患者, 临床表现为贫血,并可伴白细胞和血小板减少;

2. 与剂量无关的骨髓毒性反应,表现为严重的、不可逆性再生障碍性贫血,与个体特异质反应有关,常在用药数周或甚至数月后发生。

近年来由于常见病原菌对氯霉素的耐药性增加及其骨髓抑制等严重不良反应,氯霉素的全身给药在国内外的应用普遍减少。需要注意的是,氯霉素局部给药后也发生再生障碍性贫血。另外,青霉素类、链霉素、多黏菌素类、磺胺类、四环素类等也可引起白细胞减少。

抗结核药物

临床上应用比较广泛的抗结核药物有异烟肼、对氨基水杨酸、利福平、乙胺丁醇等,这些药物都有可能导致白细胞减少,具体机制为抗结核药物进入人体内成为半抗原,与粒细胞蛋白结合后形成全抗原,在体内产生抗体,当再次用药时,大量粒细胞被凝集破坏,造成白细胞下降,其中粒细胞下降更为明显。

抗甲状腺药物

临床上应用比较广泛的抗甲状腺药物有硫脲类的丙硫氧嘧啶和咪唑类的甲巯咪唑。目前抗甲状腺药物导致白细胞减少的机制还不明确,可能机制有

1. 药物毒性反应,药物抑制骨髓细胞脱氧核糖核酸合成,致粒细胞有丝分裂减少,引起粒细胞减少和缺乏;

2. 免疫反应使粒细胞破坏过多所致,抗甲状腺药物也可以作为半抗原,与粒细胞蛋白结合后形成全抗原,在体内产生抗体,当再次用药时,大量粒细胞被凝集破坏,造成白细胞下降。

抗疟药物

常见的抗疟药物有氯喹、伯氨喹、乙胺嘧啶等,这些药物除了可以治疗疟疾外,也可能抑制骨髓,引起白细胞减少。

抗惊厥/癫痫药物

临床常用的此类药物包括苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平等,这些药物都有可能导致骨髓抑制,引起白细胞减少,多在用药 1~3 周内出现,因此在治疗中应及时查血象。其他症状有巨细胞性贫血、粒细胞减少等,多与叶酸的代谢受影响有关。

降血压药物

1. 卡托普利,为血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),临床上医生比较重视的是卡托普利引起的咳嗽,卡托普利导致白细胞减少的几率相对较低,造成白细胞减少的主要机制可能与药物本身的骨髓抑制作用和药物所诱发的变态反应有关;

2. 甲基多巴,有发生轻度粒细胞减少、血小板减少及血红蛋白减少伴有或不伴有 Coombs 试验阳性。也有报告血小板及白细胞抗体的补体结合试验阳性、Coombs 试验阳性、抗核抗体阳性。上述这些变化,经停药后往往均可恢复。

免疫抑制药

吗替麦考酚酯通过干扰鸟嘌呤核苷酸的合成使之不能形成 DNA,抑制淋巴细胞的活化增殖以达到免疫抑制作用,为器官移植后抗排异反应药物。但其亦同时损伤人体其他正常细胞的生长,因此,可导致骨髓抑制。吗替麦考酚酯导致骨髓抑制的发生率为 7%~35%,包括贫血、白细胞减少及血小板减少,其中以贫血和白细胞减少最常见。

治疗精神障碍药

包括抗精神病药氯丙嗪、三环类抗抑郁药物等。由氯丙嗪引起的白细胞减少一般发生在用药的前几周。氯丙嗪引起的这种不良反应比其他作用更强的抗精神药 (如奋乃静、三氟拉嗪) 更为多见。氯丙嗪还可导致中性粒细胞减少至缺乏。

参考文献

[1] 刘超 蒋琳. 抗甲状腺药物不良反应的再认识 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2011,6(27):529-532

[2] Hansson E, Friberg L. The shape of the myelosuppression time profile is related to the probability of developing neutropenic fever in patients with docetaxel-induced grade IV neutropenia . Cancer Chemother Pharmacol,2012, 69: 881-890.

[3] Ogawa K, Omatsu T, Yoshikawa T, et al. Protective effect of the Japanese traditional medicine juzentaihoto on myelosuppression induced by the anticancer drug TS-1 and identification of a potential biomarker of this effect . BMC Complement Altern Med, 2012, 12: 118.

[4] Kabolizadeh P, Engelmann B, Pullen N, et al. Platinum anticancer agentsand antidepressants: desipramine enhances platinum-based cytotoxicity in human colon cancer cells . J Biol Inorg Chem, 2012, 17: 123-132.

[5] 蔡成才. 药物性白细胞减少和粒细胞缺乏症临床分析 [J]. 中国医药,2012,7(4): 423-425.

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<![CDATA[​灵北创新型抗抑郁药心达悦®获 CFDA 批准]]> 2017-12-06 12:00:20.0 2017 年 11 月 21 日,由丹麦灵北公司研发的,用于治疗成人抑郁症的创新药物心达悦®(氢溴酸伏硫西汀片)正式获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)的上市批准。

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「我们很高兴收到心达悦®获批的消息,我们也期待新药的上市能帮助到更多的中国抑郁症患者。目前抑郁症的治疗仍存在诸多未满足的需求,作为全球精神及神经疾病领域的领导者,灵北一直引领全球抗抑郁药的研发方向,我们很自豪能为中国广大的抑郁症患者提供创新和有效的药物治疗方案」,  灵北中国总裁兼总经理柯嵩涵 (Søren Kjeld Kristensen) 表示。

抑郁症是一种常见的精神疾病,全球累计患病人数超过 3.5 亿。世界卫生组织(WHO)指出,每 20 人中大约有 1 人会发生抑郁发作1。世界卫生组织在 2012 年发布的一份题为《抑郁症:全球性危机》的报告中指出,抑郁症已成为中国负担第二大的疾病2。中国的患病率为 3.02%,有超过 4000 万人患有抑郁症3。但是,相对于高血压、糖尿病等慢性疾病,抑郁症存在着就诊率低的现象。不过,随着中国政府提升对精神疾病领域的高度重视、加大全民心理健康科普的宣传力度、加强对抑郁症等常见精神障碍问题的干预等,这一状况正在逐步好转。

目前,中国已经成长为世界第二大医药消费市场,其中,抗抑郁用药的市场规模位居全球第五位,约占全球市场的 5% 左右。从 2010-2016 年,国内抗抑郁用药的市场规模年平均增长 19%,2016 年达到人民币 44 亿元左右4

作为一家专注于精神和神经系统疾病领域的跨国制药企业,在过去的六年里,灵北中国的业务增长超过 300%。预计随着治疗抑郁症的心达悦®和治疗帕金森病的安齐来®的陆续推出,灵北中国的业务将继续保持增长。据悉,灵北中国也将进一步扩大组织架构,以支持灵北中国独立开展心达悦®和安齐来®在中国上市后的销售和推广。

「抑郁症导致患者的工作和生活质量下降,给社会带来了严重的经济负担。灵北一直引领全球抗抑郁药的研发方向,致力于提供创新性药物以解决未被满足的医疗需求。柯嵩涵表示:「在中国,通过和合作伙伴的合作,灵北已上市的药物黛力新®、喜普妙®、来士普®等很好地帮助了中国众多抑郁症患者。

心达悦®是灵北抗抑郁药物创新研发的又一里程碑,开启了多维度、多模式机制作用于抗抑郁药治疗的新时代。大量的临床研究证明,心达悦®不仅有助于改善抑郁症的情感症状,还具有改善抑郁患者认知症状的作用,并且这种改善独立于情感症状的改善,为患者带来全面的功能恢复,我们期待它的上市,能为中国抑郁症患者带来更多的选择和希望。」

参考文献

1.http://www.who.int/topics/depression/zh/

2.http://www.guancha.cn/society/2016_11_25_381852.shtml

3.Ferrari AJ, Charlson FJ, Norman RE et al. Burden of depressive disorders by country, sex, age, and year: findings from the global burden of disease study 2010. PLoS Med 2013;10:e1001547.

4.IMS Health Analytics Link 2016.

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<![CDATA[低钠血症的处理流程是什么?]]> 2017-12-06 10:35:00.0 和低钾血症比起来,低钠血症似乎讨论的较少,并且,「似乎」也不如低钾血症那样可怕。其实,低钠血症的处理,难度更大。低钾血症,找原发病,记住补钾的几个基本原则,就能应对大多数情况,不过,低钠血症就没那么容易处理了。

本期问答:应该如何处理低钠血症?

  • 低钠血症的处理原则是什么?为什么要这么做?

  • 低钠血症有哪三种情况,发生原因分别是什么?

  • 低钠血症的处理流程是什么?

参考答案

首先让我们先洗洗脑,记住这句话:将低钠血症的处理原则简单理解为补充钠盐是完全错误的!低钠血症的处理取决于诊断,基于错误诊断的错误治疗有可能导致低钠血症进一步恶化,甚至危及患者生命。

为什么低钠血症的处理需要这么做?

原因在于两个方面,一个是渗透压,一个是血容量。

众所周知,钾主要分布在细胞内,化验出来的血钾,也就 4 ~ 5 mmol/L,对人体的血浆渗透压影响并不大;而钠则不同,主要分布在细胞外,是人体血浆渗透压的重要组成部分,内科学教材上以 2 乘以(钠+钾)+血糖,有时候还加上尿素氮,来计算血浆渗透压,一般以 280 ~ 310 为正常范围,由此可见,血钠异常,比如出现 10 mmol/L 的异常,对于渗透压的变化就是加倍到 20。

所以,一切离开渗透压谈论低钠血症,都是耍流氓,当然,低血钠的时候低渗的可能性最大。

理清思路:低钠血症有三种

除了渗透压以外,按照体内血容量的情况,低钠血症可以分为低血容量性,正常血容量性和高血容量性,三者的低钠发生原因并不相同。

低血容量性是指经过肾脏或者肾外途径丢失大量液体所引起,并且丢钠多余丢水,体内的钠总量减少,细胞外液容量不足,也被叫做缺钠性低钠血症或者是低渗性脱水。主要经肾丢失,比如使用利尿药的心衰患者等,也可以肾脏外丢失,常见的是胃肠炎的呕吐和腹泻丢失,以及皮肤出汗丢失。

正常血容量是因为水的排泄减少,引起水分在体内滞留,体内的总的钠量可以不减少,最常见的是 SIADH , 抗利尿激素分泌异常综合征 ,或者是大量补充水分等低钠溶液引起,也可以是甲减,肾上腺皮质功能低下等,

高血容量低钠血症,是因为体液容量和钠含量都增多,可以想象,一定是排出液体困难的疾病,比如心力衰竭,肝硬化腹水,肾病综合征,肾功能不全等。

理论结合临床:如何处理低钠血症

说了这么多,相信脑子已经乱了,下面,我们就理论联系实际,把知识转化为战斗力,看看,面对一个躺在面前的病人,手里拿着一个低钠血症的化验单,应该遵循怎样的处理流程,按照步骤来,可以保证不发生遗漏和差错。

看到一个低于 135 的血钠,你要做的事情如下流程如下,心中记住两个原则:

1. 血钠下降的程度和速度是决定低血钠治疗原则的前提,知道 48 小时以内的低钠血症,是急性情况,需要尽快处理。急性,尤其是出现神经系统症状的,比如意识改变,癫痫等,必须马上处理,而慢性,轻度,没有症状,则并不需要紧急治疗;

2. 必须根据患者的年龄,性别,既往病史,神经系统症状等情况,有可能的话最好有近期的血钠化验结果,决定患者的低钠血症纠正速度,过慢会导致脑水肿,过快会导致中央脑桥性脱髓鞘形成。即使是严重低钠,伴有神经系统症状,甚至癫痫 ,一般建议,每小时血钠上升不超过 2 mmol/L,前 12 ~ 24 小时不超过 12 mmol/L  为好。

明确原则   按部就班来操作

1. 计算渗透压,公式在前面

(1)高渗,情况比较少见,从公式就能看出来。此时,患者必然是血糖极高,或者是尿素氮极高,或者两者皆有。那么,控制血糖,补液,使用普通的生理盐水即可。

(2)等渗,很多情况下,是严重高脂血症,以及高异常蛋白所引起,也被称为假性低钠血症。此时,化验血脂,脂蛋白,处理原发病即可。

(3)渗透压降低,这是最常见的,大概占 85%,此时,进入下面的第 2 环节。

2. 首先要评估患者的容量状态,这个有点难,可以说没有什么直接能告诉你患者血容量的指标,一般来说,需要详细询问病史,配合查体,综合分析。

如果有明显的丢失液体病史,比如呕吐,腹泻,烧伤,胰腺炎等,此时,配合查体发现患者皮肤弹性减弱,消瘦状态,甚至恶病质状态,那么自然可以考虑血容量减低,相反,一个心衰,腹水,肝硬化,肾病综合征,下肢或者周身浮肿,或者严重低蛋白,那么,自然考虑血容量增加。

不过,无论血容量如何,你先要去做一个申请,去查尿钠,尿渗透压。根据这个结果和血容量,决定下面的处理。

(1)  低血容量

a 尿钠大于 20 ,为肾脏丢失钠引起,包括利尿药,盐皮质激素缺乏,脑耗盐综合征;

b 尿钠小于 20 ,多数为呕吐,腹泻胰腺炎等引起。

治疗上,纠正原发病同时,采用等渗盐水补充,如果有低血压,可以酌情补充胶体。

(2)正常血容量

一般均为尿钠升高,SIADH,糖皮质激素缺乏等。此时,治疗上,因为血容量正常,所以,以限制水摄入,利尿为主,严重时,可以使用高渗盐水(很多人在看到低钠血症的时候,自然而然把利尿药作为禁忌,因为利尿药会引起低钠,其实是不全面的),可以使用利尿药,但是还要补充高渗盐水,和血钾,避免出现新的电解质紊乱。

(3)高血容量

a 尿钠大于 20 ,肾功能衰竭引起;

b 尿钠小于 20 ,肝硬化,心衰等引起。

看到原因我们就知道了,如果我们不看化验单,单纯这些疾病的名称,治疗原则上,估计也是少不了限水,利尿这些吧,所以,我们的治疗上也是限制水,往往需要使用高渗盐水,比如 3% 的盐水。同时,还需要酌情利尿,监测血钠,简单说,就是一边补,一边利。

总结为这个流程,建议熟记,或者存在手机里,或者打印出来放在电脑下面,随时参考。

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特别提示

上述表格中,最让人头疼的,也就是脑耗盐综合征和 SIADH 了(很多转诊的病人就是低钠,这两个分不清),因为除了血容量不同以外,似乎其他都相同,并且,原发病也有部分重叠。但是,当我们面对一个病人的时候,他是不会告诉你他的发病机理的,只能用一些症状,体征和化验结果来判断。有时候,患者可能在外院自行输液以及其他各种情况。此时,血容量判断真心让人头痛,而我们必须在两者做出一个选择,该怎么做呢?

除了反复追问病史,找原发病以外,脑耗盐可以让中心静脉压下降,而 SIADH 往往正常。如果中心静脉压做不了,那么,我们还可以在采用实验性限水治疗,CSWS 限水治疗后加重,而 SIADH 对限水治疗有效。

如果实在病情危重,低血钠无法纠正,你已经用尽了「洪荒之力」,仍然无力回天,记得不要在一棵树上吊死,死守着药物不放。毕竟,我们还有 crrt,我们可以先纠正,先保命,再考虑其他的。

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<![CDATA[药物不良反应:注射用脂溶性维生素(Ⅱ) 致患儿药物热和皮疹]]> 2017-12-06 10:30:00.0 近日,《药物不良反应杂志》发布了「注射用脂溶性维生素(Ⅱ)致患儿药物热和皮疹」一文,现整理如下,供大家参考学习。 

1 例 9 岁女性患儿畸胎瘤切除术后给予头孢呋辛 1.5 g 静脉滴注、1 次/12 h,注射用脂溶性维生素 (Ⅱ)1 支、1 次/d 和注射用水溶性维生素 10 ml、1 次/d。

首次输注脂溶性维生素液和水溶性维生素时出现轻度胸闷和烦躁;每次输注后 1~3 h,患儿体温明显升高。

第 4 天,患儿颜面部、耳后、躯干部出现红色点片状斑丘疹,逐渐发展至四肢和手足。

停用注射用脂溶性维生素(Ⅱ),注射用水溶性维生素继续应用。12 h 后,患儿体温恢复正常,皮疹减少。次日皮疹消失。

注:本文发布于《药物不良反应杂志》2017 年 4 月第 19 卷第 1 期。

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<![CDATA[补钾≠补氯化钾:正确的补钾方法你掌握了吗?]]> 2017-12-06 10:11:57.0 临床中常有无法经消化道进食,但能正常排尿、排便的患者,如胃肠手术后、癌症晚期不能进食病人,这些病人易出现低钾,导致许多心血管临床事件,常需经胃肠外营养补钾。


 不能饮食仅靠胃肠外营养病人,常规生理补钾量是多少?    


大概是 3 g/天的钾,注意不是 3 g 氯化钾!内科学第 6 版 P849,成人每日需钾 3~4 g(75~100 mmol )。


 正常人每日需要补充 3g(75 mmol )钾的由来?    


尿液中钾主要是集合管和远曲小管主动分泌的,正常情况下机体内摄入和排出的钾保持动态平衡。


体内钾代谢特点是多吃多排,少吃少排,不吃也要排除一部分,故临床上为了维持钾的平衡,应对不能进食的人补钾。


肾小球的钾几乎全部被近端肾小管吸收,而尿中的钾主要是远端肾小管再分泌的,肾脏无有效的保钾能力,即使不摄入钾每日仍要排钾 30~50 mmol。


肾脏每日固定的排钾量,加上皮肤发汗和大便排钾故一般失量 75 mmol。


 补钾和补氯化钾是一回事吗?    


氯化钾,枸橼酸钾,醋酸钾,谷氨酸钾,门冬氨酸钾镁都可以在临床用于补钾。


但由于氯化钾较便宜,副作用少,兼顾补氯,故临床最为常用,所以补钾不等于补氯化钾。


K 的分子量 39,KCl 的分子量 74.5。100 mmol 的钾和 100 mmol 的氯化钾所含的 K 一样都是 3.9 克。


但需要注意的是 1 g 的钾(1/39 mol)和 1 g 的氯化钾(1/74.5 mol)所含的钾不一样, 1 g 的氯化钾含钾 0.53 g.


临床上补钾应以国际单位制换算缺钾 3/39mol(3 g)。如果用氯化钾来补是 0.075 mmol×74.5 g/mmol = 5589 mg = 5.6 g(简单记忆大概是缺钾克数目乘以 2).


如果用醋酸钾来补大概是 7 g,如果用枸橼酸钾来补大概是 8 g,如果用谷氨酸钾来补大概是 17 g。


查阅外科系统补钾医嘱常规胃肠外营养一日补氯化钾 10 ml×6 支,有时在 1920 mL 装卡文基础上加 10 mL 氯化钾 3 支(卡文约含氯化钾 2.4 g)。


小结: 正常人每日生理一般钾需要量 3 g(75 mmol ),用氯化钾来补大概要 10% KCl 60 ml,补钾和补氯化钾不是一回事。


 低钾血症补钾 3、6、9 指的是钾还是氯化钾?    


是指 KCl(氯化钾),见内科学第 6 版 P850 页。


轻度缺钾,血清钾 3.0~3.5 mmol/L,需补钾 100 mmol(相当于氯化钾 8 g),注意 100 mmol钾是 3.9 g,如果用氯化钾补大概要 8 g,可见补钾和补氯化钾不是一回事。


中度缺钾,血清钾 2.5~3.0 mmol/L,需补钾 300 mmol(相当于氯化钾 24 g)。


重度缺钾,血清钾 2.0~2.5 mmol/L,需补钾 500 mmol(相当于氯化钾 40 g)。


需要注意的是这些钾不是一天补足的,要分 3~4 天补足,所以临床上有补钾 3、6、9 的学说。


指的是轻度缺钾一天额外补充氯化钾 3 g,中度缺钾一天额外补充氯化钾 6 g,重度缺钾一天额外补充氯化钾 9 g。


如果病人不能吃还要记得加上每日生理补钾量即加上氯化钾 6 g,如果能吃,但吃的不够,酌情加生理量。补钾原则尽量口服,见尿补钾。


 静脉补钾浓度 0.3%,指的是氯化钾的浓度还是钾的浓度?    


指的是 KCl(氯化钾)的浓度。


外科学第五版 P17 页有,每 1000 mL 的液体含钾不宜超过 40 mmol/L,即 1000 mL 液体加氯化钾不宜超过 3 g。


验证一下 40 mmol 乘以氯化钾的分子量 74.5 等于 3 g 氯化钾,所以 1000 mL 的液体氯化钾不能超过 3 g,是长期共识,完全正确,一般静滴补钾浓度我们不要去越过这个雷池。


这个理论的意义在于高浓度的钾离子可以引起心跳骤停,由常规静滴速度不可能很快。 0.3% 氯化钾是在偱证医学中摸索的安全浓度。


但近年来由于微量泵补钾的出现,规定补钾浓度出现了瓶颈,实际上引起心跳骤停主要决定因素是单位时间流经心脏钾离子浓度。


因此对单位时间补钾总量的控制是更加科学的,第 13 版实用内科学不再规定补钾浓度上限,而对补钾速度做出严格限制。


第 13 版实用内科学 P990 页,静脉内补钾通常不超过 10~20 mmol/h,若超过 10 mmol/h,需进行心电监护。


也就是说每小时补氯化钾 0.75 g 需要心电监护。每小时补氯化钾极量 3 g。


 静脉补钾方法推荐    


第一级 初出茅庐


10% KCl 30 mL 加入 1000 mL液体,优点安全,大静脉即可,缺点补液量较大。


第二级 融会贯通


10% KCl 15 mL微量泵加入 35 mL液体,小于 8 mL/h,优点安全,大静脉即可,补液量小,但补钾量不多。


第三级 炉火纯青


10% KCl 15 ml 微量泵加至 35 ml 液体,8~20 ml/h 优点安全,补液量小,补钾量多,对血管有刺激一般需要中心静脉,必要时心电监护。


第四级 登峰造极


10% KCl 30 mL 微量泵加入 20 mL 液体,10~50 mL/h,氯化钾 0.74 g/h~3 g/h(极量),必须心电监护,每小时测血气,每小时测电解质,配备抢救药品。


第五级 天外飞仙


需要心电监护、除颤器、抢救药品保驾,极强心理素质和奉献精神,随带干粮被褥,一旦失误有可能身败名裂。


成功则可入选补钾国手级人物而名垂青史,有据可查的抢救成功案例仅有 2、3 例,不具备上述条件者切勿玩火:10% KCl 原液经中心静脉手工缓慢推注。


小贴士  

如何微量泵补钾:


1. 微量泵慢速给药时会存在针筒活塞爬行和流速波动的问题,也就是说部分时间针头处存在流速停止的现象。


这时就会出现针头回血和凝血堵塞,在微量泵泵药同时用吊瓶输盐水,才能保持输液通畅。


2. 微量泵速度 3 mL/h 时候,基本就不会堵管可以不用另外滴注盐水。


3. 微量泵速度从 0.1 mL/h 到 99.9 mL/h 的波动范围,从机械学原理上看如每次调 0.1 mL/h 的微调是不准的。


至少要 0.5 mL/h 级别调整才能保证准确性,1~5 mL/h 调整级别是比较科学的——这个在我们临床液体配置上就有技巧了。


编辑:汪小鱼 | 题图来源:Shutterstock 

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<![CDATA[轻松理清:胰岛素分类与用法]]> 2017-12-05 19:35:01.0 胰岛素是临床常用的糖尿病治疗药物,也是最有效的降糖措施之一。现有胰岛素的种类众多,用法、用量又各不相同,缺乏经验的非内分泌专科医生常常会把它们混淆,有些糖尿病患者自己也不知道其中的区别。那我们今天就来将常用的胰岛素做一个分类总结吧!

胰岛素主要有两种分类方法,按来源分类和按作用时间分类,其中按作用时间长短分类与胰岛素的治疗方案密切相关,是最常使用的胰岛素分类方法,以下将按顺序逐一介绍。

根据胰岛素的来源不同

可分为动物胰岛素、重组人胰岛素和胰岛素类似物三类。

1. 动物胰岛素:动物胰岛素是第一代应用于糖尿病治疗的胰岛素,是从猪、牛等动物的胰腺中分离并纯化的胰岛素,目前临床常用的普通胰岛素(胰岛素注射液)即为猪胰岛素。因为动物胰岛素的生物结构与人胰岛素存在一定的差别,注射体内后可能产生免疫反应,使得胰岛素的降糖功效下降,还有少数患者出现皮肤过敏等。目前较少作为常规降糖药物皮下使用,多于静脉使用短期降糖。

2. 重组人胰岛素:重组人胰岛素利用重组生物技术合成的第二代胰岛素,其结构与人胰岛素成分完全相同,注射后全身免疫反应,局部过敏反应等的发生率均较动物胰岛素显著减少。降糖效率提高,是目前常用的皮下注射胰岛素种类。

3. 胰岛素类似物:胰岛素类似物是利用基因工程生产的第三代胰岛素,通过对胰岛素结构的修饰或改变其理化性质,使其更符合生理需要。目前常用的超短效胰岛素如门冬胰岛素(诺和锐®)和超长效胰岛素如甘精胰岛素(来得时®)均为胰岛素类似物。

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根据胰岛素的作用时间不同

分为超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素及预混胰岛素五类。

1. 超短效胰岛素:属于胰岛素类似物。起效时间 10-15 分钟,作用高峰 1-2 小时,持续时间 3-5 小时,需在餐前立即皮下注射,也可用于临时高血糖的降糖治疗。代表药物有门冬胰岛素(诺和锐®)、赖脯胰岛素(优泌乐®、速秀霖®)、谷赖胰岛素(艾倍得®)等。

2. 短效胰岛素:起效时间 30-60 分钟,作用高峰 2-4 小时,持续时间 6-8 小时,需在餐前 30 分钟皮下注射。代表药物有普通胰岛素、生物合成人胰岛素(诺和灵 R®)、精蛋白锌重组人胰岛素(优泌林 R®)、重组人胰岛素(重和林 R®、甘舒霖 R®、优思灵 R®)等。

3. 中效胰岛素:起效时间 2-4 小时,作用高峰 4-10 小时,持续时间 10-16 小时,可单独使用或作为基础胰岛素与超短效或短效胰岛素混合餐前使用。代表药物有精蛋白生物合成人胰岛素(诺和灵 N®)、精蛋白锌重组人胰岛素(优泌林 N®)、精蛋白重组人胰岛素(重和林 N®、优思灵 N®)、低精蛋白重组人胰岛素(甘舒霖 N®)、低精蛋白锌胰岛素(NPH,万苏林®)等。

4. 长效胰岛素:起效时间 2-4 小时,注射后体内药物浓度相对稳定,无明显高峰,持续时间 24-36 小时,作为基础胰岛素使用,每日注射 1-2 次。代表药物有甘精胰岛素(来得时®)、地特胰岛素(诺和平®)等。

5. 预混胰岛素:预混,顾名思义,是将超短效或短效胰岛素与中效胰岛素按一定比例预先混合而成,短效成分可快速降餐后血糖,中效部分缓慢持续释放,起到代替基础胰岛素的作用。药品上的数字代表了短效和中效胰岛素各种所占的比例,30 代表短效 30%,中效 70%,25 代表短效 25%,中效 75%,50 则代表短效和中效各占 50%。代表药物有门冬胰岛素 30(诺和锐 30®)、精蛋白生物合成人胰岛素(诺和灵 30R®、诺和灵 50R®)、精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(优泌乐 25®、优泌乐 50®)、精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液(优泌林 70/30®)等。

记忆小贴士:

1. 一般名称中带有「R」的为短效胰岛素,带有「N」的为中效胰岛素,带有数字或数字比例的为预混胰岛素;短效或超短效为澄清溶液,中效及预混胰岛素为乳白色悬浮液,用之前需充分混匀。

2. 只有超短效和短效胰岛素可以静脉注射,其它中效、长效和预混胰岛素不能静脉使用;短效和超短效若皮下注射只能在餐前,不可在空腹或睡前使用。

3. 「3-2-1」原则:一般超短效和短效胰岛素一天注射 3 次,用于控制三餐后血糖;预混胰岛素一天注射 2-3 次,在餐前注射;长效胰岛素一天注射 1 次,用于控制基础血糖。

4. 同一品牌的胰岛素产品,其商品名开头常常类似,注意不要混淆,但也可借此区分不同品牌的胰岛素产品。

5. 胰岛素一般有特充、笔芯两种包装,特充是一次性胰岛素笔,内含药液,用完后直接丢弃;笔芯即笔芯状药液,需要配备专门的胰岛素笔。不同厂家的胰岛素笔不同,不可以混用,药液用完后购买笔芯替代,不需要重复买笔,较特充更经济实惠。

最后来一个常用胰岛素分类的系统图表总结,注意收藏保存哦!

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参考文献:

1. 克里斯托弗,卡利亚尼,弗雷德里克主编.《约翰·霍普金斯糖尿病指南:糖尿病的治疗与管理》. 北京:科学技术文献出版社,2015.4 第一版:508-520.

2. 中华医学会内分泌学分会. 成人 2 型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2013, 29(1):42-44.

3. 中华医学会糖尿病学分会. 中国 1 型糖尿病胰岛素治疗指南 [J]. 中国糖尿病杂志, 2016, 8(10):591-597.

4. 刘超, 时立新, 赵志刚. 预混胰岛素临床应用专家共识 (2016 年版)[J]. 药品评价, 2016, 13(9):5-11.

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<![CDATA[安进胆固醇药物 Repatha 降低心血管风险的标签已获 FDA 批准]]> 2017-12-05 19:30:01.0 2017 年 12 月 1 日安进公司表示,其拳头产品,胆固醇用药 Repatha 的新标签已经获得美国食品和药品管理局的批准,该药物可降低心脏病发作和中风的风险。

安进认为这一适应证是释放 Repatha 价值的关键点。Repatha 自 2015 年 8 月获得批准以来,尽管其潜在价值达到了数十亿美元,但实际销售额并不高。

Repatha 是一款注射剂型的药物,首次获得批准是基于其显着降低不良 LDL 胆固醇的能力。但是,医疗保险公司和药店利益管理商使患者很难获取该药,即便是符合原有适应证的胆固醇高危人群也是如此。

尽管上诉很多,仍有多达 75% 的患者处方被拒绝承保,这严重阻碍了销售。Repatha 的销售额在逐渐改善的情况下,第三季度仅为 8900 万美元。

今年 3 月份发布的 27500 多名患者参与的研究显示,与安慰剂相比 Repatha 用于既往接受高剂量降胆固醇药物(如辉瑞公司的立普妥)的患者可降低 27% 的心脏病风险和 21% 的中风概率。在研究的第二年,获益更加明显,心脏病发作和中风风险共降低了 33%。

但是,根据法律,只有 FDA 批准认可这些研究结果,安进公司才可以以此推广销售。该公司一再表示,为了让保险公司同意承保,有必要在官方标签上添加心脏相关获益。

安进公司全球商业运营负责人 Hooper 在一份声明中表示:「通过这一批准,现在比以往任何时候都更重要的是,适当的患者能够获得 Repatha,避免可预防的心脏病发作和中风。」Hooper 称:「我们将继续与付款人合作,确保最需要 Repatha 的患者能够获得这种创新药物。」

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<![CDATA[拜耳公布处方药事业部创新战略及最新研发工作]]> 2017-12-05 17:29:49.0 2017 年 12 月 1 日,拜耳在德国柏林处方药全球媒体日上公布了其处方药事业部的创新战略以及在肿瘤学、心血管疾病和妇科学领域的最新研发工作。在这些领域中,公司的研发战略专注于实现真正差异化的创新,为患者和社会提供卓越价值。

「通过专注所在领域领导地位的战略,我们已经做好充分准备为患者提供创新产品,虽然面临着挑战性的商业环境,」拜耳处方药事业部全球总裁、拜耳集团管理委员会成员 Dieter Weinand 表示:「我们拥有强大的研发产品线,超过 50 个项目正处于临床开发阶段,以及众多具有发展潜力的增长驱动因素,这将让我们能够持续为患者提供具有重要意义的创新药物,并为社会带来更多附加值。」

肿瘤学领域的战略平台和新创新

拜耳处方药事业部执行副总裁兼肿瘤战略业务部门负责人 Robert LaCaze 表示:「凭借四种药物及其八个已获批的适应症、不断扩大的研发产品线、以及重点突出但又多样化的开发战略,我们具有得天独厚的优势,能在 2018 年及未来进一步扩展癌症治疗产品组合。患者是我们一切工作的中心,这也是我们坚持不懈开发有助于改善生活质量的有效治疗方法并尽快将其推向市场的原因。」

公司今年成立的新的肿瘤战略业务部门,旨在加快并整合公司新的抗肿瘤药物的发现、开发和商业化工作。拜耳相关研究工作关注于以下不同平台的新药创新,包括肿瘤基因信号传导通路、抗体耦联药物(ADCs)、靶向性钍共轭药物(TTCs)和肿瘤免疫治疗。

在肿瘤基因信号传导通路领域,公司正在开发小分子药物,主要针对细胞内肿瘤信号的关键通路。这些通路影响着典型患者群体(肿瘤标志物策略)的肿瘤恶化和疾病康复。在抗体耦联药物(ADCs)方面,拜耳正在研发抗体药物,抗体成分能够识别癌细胞表面的肿瘤特异性蛋白质,在选择性地绑定癌细胞后,释放细胞毒素物质杀死肿瘤细胞。在靶向性钍共轭药物(TTCs)方面,拜耳正在利用公司使用高能量放射性α粒子杀死肿瘤细胞的专有平台开发候选药物。在肿瘤免疫治疗方面,拜耳正在开发下一代治疗方法,专门用于对当前免疫治疗无应答的患者。

拜耳正在推动这些开发平台的创新,投资建立强大的肿瘤学研发产品线,并与全球学术中心、其他医药公司和创新生物技术组织签订了一系列战略协议来拓展药物发现和开发机会。

公司基于抗体的新型 TTCs 平台有望通过选择性使用放射性α粒子杀死肿瘤细胞,同时避开周围的健康组织。其方法是将放射性α发射体钍-277 绑定到特定抗体,然后抗体直接将有效物质作用到肿瘤上,最终导致致命的 DNA 双链断裂。PSMA-TTC 是一种前列腺特定的膜抗原(PSMA)靶向性钍共轭药物,在明年将有望用于临床开发。

Dieter Weinand 表示:「我们不仅投资公司内部的产品研发工作,而且还通过战略性业务发展补充我们的创新战略,包括获得具有发展前景化合物的许可或进行小规模收购。我们将继续增强内外部创新,并实现运营卓越。这将使我们能够为患者与其他利益相关方提供卓越价值。」

拜耳与位于美国马萨诸塞州剑桥市的哈佛-麻省理工大学 Broad 研究所的战略联盟是行业与学术研究中心的一个合作范例,它充分利用优势互补推动医疗创新。拜耳和 Broad 研究所已经在癌基因组学和药物发现领域建立了战略联盟关系,并将延长五年直至 2023 年。其目标是共同发现和开发选择性针对癌基因改变的治疗药物。

此外,拜耳与 Loxo 肿瘤公司(一家位于美国康涅狄格州斯坦福的生物制药公司,纳斯达克股票代码: LOXO)建立了独家全球合作关系,共同进行抗癌药 larotrectinib(LOXO-101)和 LOXO-195 的开发和商业化工作。这两种在研的化合物将用于治疗有原肌球蛋白受体激酶(TRK)基因融合的患者。TRK 基因融合是广泛存在于各种肿瘤中的基因变异,会导致 TRK 信号通路失调和肿瘤增殖。来自患有晚期实体或原发性中枢神经系统肿瘤的儿科患者口服 TRK 抑制剂 larotrectinib 的临床 l / ll 期研究的后续数据将于 2017 年 12 月 4 日开始在美国佐治亚州亚特兰大举行的 AACR 儿科癌症会议上公布。

Robert LaCaze 表示:「我们与 Broad 研究所以及 Loxo 肿瘤公司的合作标志着新的里程碑,显示出我们不断加强肿瘤研究的努力以及致力于这一治疗领域的决心。Loxo 肿瘤公司利用跨不同疗法高度差异化的化合物的创新方法有力补充了拜耳的肿瘤研发产品线,这对于患有不同类型癌症的患者具有重要意义。」

致力于心血管疾病方面的创新

拜耳长期致力于心血管疾病的研究,是该领域的创新领导者。公司当前的心血管药物产品组合塑造了当前的治疗标准:拜耳在血栓领域保持领先,并且正在针对心衰和肾病等疾病构建强大的产品组合,从而探索与经典心血管疾病领域相邻的其他适应症。

拜耳处方药事业部管理执行委员会成员兼药物开发负责人 Joerg Moeller 博士表示:「心脏病和卒中是公共卫生主要的负担,人们需要更有效的新治疗方案。每年有数百万人死于心血管疾病。我们致力于帮助患者获得潜在的治疗方案选择,拯救生命和维持高品质生活。」

拜耳正在通过扩大其 Xa 因子抑制剂利伐沙班的适应症,应对卒中预防、动脉和静脉血栓栓塞以及心血管疾病领域尚未得到满足的需求。拜耳已经向欧洲药品管理局(EMA)提交了一份上市申请,将动脉剂量的 Xa 因子抑制剂联合阿司匹林来治疗冠状动脉疾病(CAD)或外周动脉疾病(PAD)患者。这项申请基于临床 III 期研究 COMPASS 的结果。研究显示,冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者,相比每日只服用一次 100 毫克阿司匹林,服用动脉剂量的利伐沙班(2.5 毫克,每日两次)联合每日一次 100 毫克阿司匹林可将卒中、心血管死亡和心脏病复合事件的风险降低 24%(相对危险度降低率),这是前所未有的水平。预计到 2017 年底将在美国提交申请。

同时,拜耳正在研究包括 XI 因子(FXI)方案在内的下一代抗凝血剂。由于拥有有利的出血相关的安全性特性,FXI 抑制剂有望为无法适应现有抗凝治疗方式的患者提供一种额外的替代治疗。凭借从 IONIS 医药公司获取的 FXI 反义寡核苷酸(FXI ASO)许可以及抗 FXIa 抗体,拜耳目前在该领域有两个项目正处于临床 II 期开发阶段,而且小分子 FXIa 抑制剂正处于临床前开发阶段。

心衰是心血管疾病领域又一个存在高度医疗需求的适应症。拜耳正在开展的几个项目覆盖了其临床开发产品组合的各个阶段,可帮助满足这种需求。全球有超过 2,600 万人患有心衰。其发生率的不断提高主要由于心肌梗死的死亡率下降以及人口老龄化所导致。Vericiguat 是拜耳与美国默克公司/默沙东公司合作开发的一种试验性可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 刺激物。作为最为前沿的一款药物,其目前正处于治疗患有慢性心衰和射血分数下降的患者的临床 III 期阶段。除了其腺苷 A1 部分受体激动剂、neladenoson bialanate 和糜酶抑制剂,拜耳还有两个目前正处于临床 II 期开发阶段的治疗心衰的试验性制剂,另外在早期临床和临床前期阶段还有更多研发产品。

糖尿病性肾病是另一种有害的心血管疾病, 20% 到 40% 的糖尿病患者患有此病。随着全球范围内糖尿病发病率不断上升,预计至 2035 年全球将有 3.5 亿人受到影响。Finerenone 是一种新型的非甾体类盐皮质激素受体(MR)拮抗剂。拜耳当前正在进行临床 III 期研究。它旨在阻断 MR 过度活化的有害影响。

拜耳还正在探索新的试验性药物来治疗阻塞性睡眠呼吸暂停等相邻适应症。睡眠呼吸暂停是一种严重的睡眠障碍,呼吸会反复地停止然后再开始。呼吸暂停可能会持续 20 到 40 秒钟,一个小时可能出现 30 次或更多次。因此,睡眠质量就会很差,让患者在白天感觉非常疲倦。睡眠呼吸暂停是导致白天过度嗜睡的首要原因。如果不治疗的话,阻塞性睡眠呼吸暂停可能会引起或加重心血管疾病。拜耳研发的一种可阻断 TASK1/3 钾离子通道的新型 TASK 通道阻滞剂在临床前模型中显示可使上呼吸道肌肉恢复活性,该药物最近已经进入临床 I 期开发阶段,用于阻塞性睡眠呼吸暂停患者的治疗。

满足妇科领域的高度医疗需求

拜耳的妇科学研究工作专注于找到新的治疗方案选择,用于治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位症等影响社会大量女性、存在高度医疗需求的妇科疾病。子宫肌瘤是育龄妇女最常见的良性妇科肿瘤。它们经常伴有月经出血量大、痛疼和包块症状特征。子宫肌瘤是导致子宫切除(全子宫切除)的首要原因,对女性生活影响巨大。大约 5% 到 10% 的育龄妇女伴有子宫肌瘤的症状并需要治疗。子宫内膜异位症的特征是活性子宫内膜组织(子宫的内膜)在子宫以外的部位出现和生长,经常可导致内剧烈疼痛和不孕。

Joerg Moeller 博士表示:「子宫肌瘤和子宫内膜异位症在日常生活中影响着女性,但当前的药物治疗方案并不令人满意。我们的目标是:我们在该领域的研发工作可形成有效的药物疗法来控制症状或避免诱因,从而显著改善患有此类疾病女性的生活质量。」

拜耳在妇科学领域的研发产品线包括处于临床前以及临床开发各个阶段的几个在研化合物。Vilaprisan 是拜耳研发的一种新型口服选择性孕酮受体调节剂(SPRM),当前正在患有子宫肌瘤的女性中开展 ASTEROID III 期临床研究项目。Vilaprisan 可能会用于子宫肌瘤有效的长期治疗。

此外,目前有六个在研化合物正处于子宫内膜异位症的临床开发阶段,比如非激素 AKR1C3 抑制剂。在临床前模型中,AKR1C3 抑制剂显示出可高效降低局部类固醇生物合成和调节前列腺素的特性。另外还可以显著减小病灶大小和减小炎症,并且对卵巢功能没有影响,不会改变系统雌激素水平。

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<![CDATA[过敏性休克,如何使用特效药紧急处理?]]> 2017-12-05 17:03:07.0 休克是临床常见的危重疾病,一般说来,常见的感染性休克,失血性休克等情况,多数都有相关的严重疾病,比如重症肺炎,外科和内科的各种大出血等等。

而过敏性休克,往往没有那么「光辉」的背景,患者往往是病情非常平稳的病人,很多时候甚至发病前几分钟,还是「好人一个」,很快病人就会出现严重的休克反应,血压下降,呼吸困难,甚至随时可能心跳停止而死亡。

由此,我们必须增加对这种疾病的警惕性,提高抢救成功率。

本期问答:过敏性休克,如何使用特效药紧急处理?

  • 过敏性休克的一般处理方式是什么?

  • 治疗过敏性休克的决定性治疗药物有哪些?其用法用量如何?

  • 如果患者病情危重,该采取何种进一步的治疗?

参考答案

相对特异的发病机理和病理生理改变

既然叫过敏性休克,就包含两个方面,过敏和休克,简单说,就是已经致敏的机体接触相应的过敏物质后,此时,体内的肥大细胞和嗜碱细胞迅速释放大量的组织胺、缓激肽、血小板活化因子等炎性介质,导致出现了全身血管扩张和通透性增加,血浆外渗,从而导致有效循环血量下降,前半部分是过敏,后面就是休克。

由此,我们可以想象一下患者的病理表现,由于血管扩张、通透性增加、血浆外渗、可以出现急性的肺部淤血、喉头水肿(这是最重要的死亡原因),同时,可以伴有内脏充血、肺间质水肿和出血。临床上,同样也是两方面情况,过敏和休克。

可以包括两部分,一个是在休克出现同时或者休克出现之前,有一些过敏相关症状,比如皮肤粘膜的潮红,瘙痒,呼吸道梗阻,包括喉头堵塞感,胸闷,气急,此时是过敏表现,一旦出现血压迅速下降,就会表现为循环衰竭,意识障碍,抽搐等情况,自然就是休克了。

如何抢救

治疗上如前所述,很多时候,病人一般情况尚可,有时候是在输液治疗,甚至有时候是在家口服药物、食物,或者在街上接触到过敏物质,突然发病,马上出现前述的改变,并且迅速出现休克等表现,或者出现严重呼吸困难,几分钟就可以出现生命危险。所以,这是典型的临床急症,必须刻不容缓的进行处理。处理方法包括如下方面

1. 一般处理

立刻脱离或停止进入可疑过敏物质,如果是在家或者路上来的,自不必说,已经自然脱离,让患者立刻停止可疑物质摄入,立刻开通静脉通路。如果是正在输液病人,立刻停止所有的输液药物,改用生理盐水维持通路,同时,吸氧、心电监护、监测血压变化。

2. 补充血容量

正如前述,血浆外渗,自然有效循环血量减少,出现休克。所以,如果已经有血压下降,心率加快,必须马上补充血容量,可以迅速静脉输液 250~500 毫升,观察血压心率变化。当然,如果已经有心衰的患者,快速输液要小心。

3. 特效药物,肾上腺素

使用 0.1% 的肾上腺素 0.3~0.5 毫升,肌肉注射,必要时 15 分钟至半小时可以重复使用。因为肾上腺素的α受体兴奋作用,可以使外周的小血管收缩,从而恢复血管的张力和有效血容量,可以说是对因治疗,效果理想,还可以兴奋β受体,缓解支气管痉挛,阻挡前述的肥大细胞和嗜碱细胞的介质释放。可以说双管齐下,完美的控制了过敏性休克的发病机理,从而可以达到立竿见影的效果,是过敏性休克的决定性治疗药物。

4. 糖皮质激素

常用的是地塞米松和氢化可的松等,对速发反应效果不佳。但是,可以阻止迟发过敏反应发生。一般用量为 5~10 毫克地塞米松,80~120 毫克甲强龙或者 200~400 毫克氢化可的松等,选择一种或两种即可。

5. 酌情使用升血压药物

一般来说,经过前面的补液、肾上腺素、激素,基本病人的血压会逐步恢复到正常,如果持续不升,可以使用小剂量多巴胺,甚至是去甲肾上腺素等。

6. 抗过敏药物

包括组织胺受体拮抗剂,如异丙嗪 25~50 毫克肌肉注射。但是说实话,真正过敏性休克时,这个并不是首要治疗。

7. 病情危重怎么办?

如果患者出现了严重的呼吸困难,喉头水肿明显,此时,会出现明显的气促,呼吸频率明显加快。此时,除了上述治疗以外,可以颈部听诊、肺部听诊,如果听到明确的干鸣音,呼吸频率明显加快,就要随时做好开放气道的准备,包括准备好气管插管和切开器材等等,也有文献报道可以使用局部激素比如地塞米松雾化吸入,但是效果并不可靠。

8. 最危险情况出现了

如果开始时候明显呼吸困难,进行性加重,突然呼吸减慢,患者神志迅速不清或者淡漠,此时听诊呼吸音减弱或者消失,那么,患者气道已经严重堵塞。此时,必须马上开放气道,因为喉头水肿,气管插管往往难以成功,做气管切开和环甲膜穿刺准备吧。

简单总结

总之与其他休克相比,过敏性休克的风险性非常高,病情进展迅速,随时可能出现喉头水肿,导致呼吸衰竭而死亡,并且,由于缺乏类似于重症感染,大出血等前驱病情,患者往往从相对平稳状态,迅速进展到随时可能死亡的状态,病人家属接受程度较差。

所以,一定不能掉以轻心,立刻进行刻不容缓的抢救。药物方面,平时建议进行相关的练习,保证使用肾上腺素准确和快速,还需要特别关注患者呼吸情况,避免出现急性气道梗阻,窒息的情况发生,如果病情进展迅速,及时进行气管插管和气管切开处置。

参考文献

1. Anaphylactic shock:mechanisms and treatment,A F Brown,BMJ,Volume 12, Issue 2

2. Emergency treatment of anaphylactic reactions,Richard Pumphrey,ERC,May 2008Volume 77, Issue 2, Pages 157–169

3. 过敏性休克治疗指南,2010 年 9 月 24 日发布,卫生部

4. 内科学第八版

5. 实用内科学第 12 版

6. 实用内科学第 14 版

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<![CDATA[「打嗝」停不下?一文帮你搞定顽固性呃逆]]> 2017-12-05 16:10:01.0 大部分人都曾经遭受过呃逆(hiccough),也就是俗称的「打嗝」,它是反复的,不自主的膈肌、肋间肌等痉挛,伴声门突然关闭,引起气流受阻而产生的一种特有的声音,可发生在呼吸周期的任何瞬间,但以吸气峰值后产生更为典型。

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图 1 呃逆发生示意图(图片来源于 myhealth 网站)

按呃逆发作的持续时间,一般可以将其分为以下 4 种:

1. 暂时性:单发性或一阵性 (hiccup bout),数分钟~48 h 以内,为暂时性。

2. 持久性 (persistent) 或延迟性 (protracted):为 48 h 以上。

3. 慢性 (chronic):7d 以上。

4. 难治性或顽固性 (intractable):1 个月以上。

呃逆可因进食过快、饱餐、受到寒冷刺激、情绪激动等引起,通常在几分钟至几小时内停止,一般无须担心。而顽固性呃逆 (intractable hiccup , IH) 则多发生于有器质性疾病的患者,它的出现可能是疾病的征兆。

如《豪斯医生》第五季最后一集中,一个老年患者向豪斯抱怨他近期经常不自主地发出「咯咯」的声音,豪斯起先也不以为然,但后来在告别时无意中发现这位患者的腹部不正常地膨大,结合打嗝症状,诊断出他可能患有胰腺癌。

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这并非剧情的夸张,顽固性呃逆在临床上并不少见,其病因有百余种,可分为功能性和器质性,其中器质性呃逆又可分为中枢性和周围性。

中枢性呃逆多见于颅内病变,如颅内肿瘤、中枢神经系统感染、脑积水、脑血管病变、头部外伤或术后等;而周围性呃逆主要是因迷走神经与膈神经受刺激所致,如胃肠道、胸、腹膜、膈肌受累,其中以胃食管反流病、膈疝等胃肠道病因最为常见。

尽管顽固性呃逆本身并不致命,但会给患者的生活造成很大的影响。

那么临床上遇到顽固性呃逆的患者我们应该如何处理呢?

去除原发病因在顽固性呃逆的治疗过程中非常重要。对于病因不明或原发病因不能短期内迅速纠正的患者,建议行经验性治疗,一般以物理性治疗为主(见表 1)。

表 1 呃逆的物理治疗

鼻咽刺激

迷走神经刺激

与呼吸相关的治疗手段

牵舌法

按压双眼球

屏气

吸入「嗅盐」或类似物

按摩颈动脉窦

纸袋呼吸法

用鼻管刺激咽部

按压眶上神经

Valsalva 动作(吸气后屏气)

含漱冰水

直肠按摩

持续气道正压通气


上述方法一般只能用来处理急性呃逆,而对于持续性或顽固性呃逆疗效有限。

2015 年 Steger 等系统综述总结了 341 例顽固性呃逆治疗的有效性及安全性,推荐诊疗流程如下(见图 2)。

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图 2 顽固性呃逆诊疗流程图

在上述流程图中,Steger 等推荐对于病因不明确或者针对病因治疗无效的患者,进行诊断性抗酸治疗,抗酸治疗无效时再考虑使用特异性药物及其他治疗,其药物推荐剂量及推荐等级如下表所示。

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值得注意的是,由于长期使用甲氧氯普胺或氯丙嗪可能引起椎体外系症状,故不被推荐作为维持治疗。

小结

1. 顽固性呃逆病因高达百余种,故在呃逆治疗中对症治疗与明确、去除病因同样重要。

2. 胃肠道疾病是顽固性呃逆最常见的病因,病因不明确或者针对病因治疗无效的患者,在使用特异性抗呃逆药物治疗前推荐进行诊断性抗酸治疗。

3. 顽固性呃逆的药物治疗首选巴氯酚和甲氧氯普胺,但由于长期使用甲氧氯普胺可引起椎体外系症状,故不被推荐作为维持治疗。

参考文献

Systemic review: the pathogenesis and pharmacologicaltreatment of hiccups ,Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 1037–1050 

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<![CDATA[肾上腺素皮下 or 肌注?给你最准确答案]]> 2017-12-05 16:10:00.0 遇到严重过敏反应时,肾上腺素的给药途径及剂量问题一直令医护人员困惑。临床用药近期推出 10 秒问答题「过敏性休克,肾上腺素的使用途径是?」明确答复是「肌内注射」。尽管如此,还有粉丝留言询问肾上腺素给药途径及剂量问题。因此,有必要对肾上腺素的用药问题进行整理和讨论。

问题 1:肾上腺素是皮下注射还是肌内注射?

最新指南推荐:发生严重过敏反应时,肾上腺素选择肌内注射。

对所有具有生命危险情况的患者立即给予肾上腺素。同时应尽快上监护(脉搏、血压、心电图、脉搏血氧饱和度),这将有助于监测对肾上腺素的治疗反应。

备注:正确的肌肉注射剂量对于不良反应来说是极其罕见的。

问题 2:为什么要选择肌内注射?

肾上腺素肌肉注射的安全性已明确,肌肉内所含血管比皮内或皮下丰富得多,吸收迅速。皮下或吸入肾上腺素的途径不推荐用于治疗过敏反应,因为其效果较肌注差。

肌注的好处:安全性更高;不需要开放静脉通路;更容易操练;已知过敏的患者可以自行实施肌注肾上腺素。

提醒:肌注最适合大多数需要给予肾上腺素治疗的过敏反应的患者。注射针需要足够长,以确保肾上腺素注入肌肉内。

问题 3:如何掌握肌注适应证?

欧洲变态反应学与临床免疫学会提议作以下定义:过敏反应是一种严重的,可危及生命的全身性或系统性超敏反应,其特点是迅速发展并导致可危及生命的气道和/或呼吸和/或循环问题,通常还伴随皮肤和粘膜的变化。

对紧急治疗来说,过敏反应的精确定义并不重要。

绝对适应证:循环系统异常;呼吸系统异常。

相对适应证:既往有严重的过敏反应;暴露于明确或可疑过敏原;同时合并哮喘发作;持续有呕吐和/或腹痛。

切记:掌握指征,早期肌注肾上腺素是关键!

问题 4:如何选择肌注部位?

肌注的最佳位置是大腿中三分之一的前外侧面。

理由:大腿外侧肌部位皮下脂肪少,肌束厚,神经血管都在内侧,可操作面积大,更方便过敏患者自行注射。必要时可隔着裤子注射。

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问题 5:如何掌握肌注剂量?

有关推荐剂量的循证依据有限。欧洲变态学与临床免疫学会建议应肌内给予 10 μg/kg 体重的肾上腺素(1 mg/mL),最大剂量为 0.5 mg。

以下肌注剂量目前被认为是安全的(等效 1:1000 肾上腺素体积显示在括号内):

年龄

剂量

>12 岁及成人

500 μg(0.5 mL)

>6~12 岁

300 μg(0.3 mL)

>6 个月~6 岁

150 μg(0.15 mL)

<6 个月

150 μg(0.15 mL)

如果在 5 分钟内没有改善,重复注射同等剂量的肾上腺素。可在大约 5 分钟的间隔时间后,根据病人的反应进一步确定所需追加的剂量。

2015 版心肺复苏指南推荐:对于危及生命的过敏反应,应给予肾上腺素。更新后的指南设定了第二剂肾上腺素的使用时间:若对第一剂无反应,而高级生命支持要 5 ~ 10 min 后才能到达的前提下,给予第二剂肾上腺素。

问题 6:肾上腺素 1:10000 如何稀释?

盐酸肾上腺素的规格:1 mg/1mL

肾上腺素肌注时不用稀释,其浓度是 1:1000,一次性肌注量为 0.3~0.5 mg,也就是抽取原液 0.3~0.5 mL。

肾上腺素静脉注射时需要稀释,其浓度是 1:10000,即:用 10 mL 注射器抽取 1 mg 肾上腺素原液,加生理盐水 9 mL 稀释后共计 10 mL,在推注后继续推注生理盐水 20 mL,这样有利于药物在血管内循环,快速达到心脏。

问题 7:肾上腺素静脉注射如何用?

过敏性休克时,高级心脏生命支持时成人肾上腺素初始剂量为 1 mg 静脉注射(10mL,1:10000溶液)即标准剂量 1 mg,把 1 mg 肾上腺素稀释在生理盐水 10 mL 静脉注射,再继续推注生理盐水 20 mL,每 2~3 min 给 1 次 1 mg。

提醒:静脉注射肾上腺素仅限于有经验的医师使用(如麻醉医师、急诊医师,ICU 医师)。静脉注射肾上腺素时,剂量不当或误诊则造成副作用的风险很高。在有自主循环的患者,静脉注射肾上腺素可导致危及生命的高血压,心动过速,心律失常和心肌缺血等。如果静脉途径不可用或不能快速实现,应使用肌注方式。静脉注射肾上腺素的患者,必须至少连续监测心电图和脉搏血氧饱和度,并且频繁测量无创血压。需要重复肌注肾上腺素的患者,可能受益于静脉注射方式。

参考文献:

1.《2015 年 AHA 心肺复苏及心血管急救指南》.

2. 李金生,魏庆宇. 欧洲变态反应与临床免疫学会《严重过敏反应指南》解读. 中国实用内科杂志,2015,35(8):686-690.

3. 继宝华译. 急性过敏的治疗:新指南强调肌肉注射肾上腺素的重要性. 英国医学杂志中文版, 2001,4(1).

4. 马丁代尔药物大典 37 版 1160-1161

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<![CDATA[搞定痤疮这 8 种药物不能少]]> 2017-12-05 16:10:00.0 痤疮俗称「青春痘」,是累及毛囊皮脂腺的慢性炎症,具有损美性,可对患者心理产生负面影响。皮脂腺分泌亢进、毛囊口角化过度、痤疮丙酸杆菌繁殖是痤疮发病的重要环节,目前痤疮的治疗药物繁多,但基本上以上述环节为靶点。本文简要介绍了痤疮的药物治疗:

抗菌药物

常用的外用抗菌药物包括克林霉素、红霉素、氯霉素、氯洁霉素、夫西地酸等,由于外用抗菌药物易诱导痤疮丙酸杆菌耐药,不推荐单独使用,建议与过氧化苯甲酰或外用维 A 酸类联用。

口服抗菌药物的选择应考虑下列特征:

(1)对痤疮丙酸杆菌有效;

(2)有非特异性抗炎作用;

(3)毛囊皮脂腺分布高;

(4)安全性好。

综合考虑首选四环素类如多西环素、米诺环素,其次为大环内酯类如红霉素、克拉霉素和阿奇霉素,再次可酌情使用复方新诺明,但β内酰胺类和喹诺酮类通常不宜使用。

口服抗菌药物治疗的副作用因药物而异,如胃肠道功能紊乱(常见于大环内酯类)、光敏感(多西环素)、色素沉着(米诺环素)、药物过敏等。

维甲酸类

维甲酸类具有调节角化、溶解微粉刺、减轻炎症后色素沉着和预防瘢痕形成的作用。

常用的外用维甲酸类包括维 A 酸、阿达帕林、他扎罗汀、异维 A 酸等,此类药物可引起局部干燥、发红和灼热感,但可逐渐耐受。开始使用时采用少量点涂、隔日使用、避免接触到眼周部位可减轻这些刺激反应。

囊肿型、爆发性或聚合性等严重类型的痤疮和其他治疗效果不佳者可口服异维 A 酸治疗,疗程通常不短于 16 周。异维 A 酸最常见的副作用为口唇干燥,部分患者还可出现肌肉骨骼疼痛、高血脂、肝酶升高和眼部受累,与四环素类联用有升高颅内压的风险,该药的 FDA 妊娠分类为 X。

抗雄激素药

常用的抗雄激素药有口服避孕药和雄激素受体阻断剂,仅用于非妊娠期女性,下列临床特征提示抗雄激素治疗有益:(1)下颌部损害多、月经不规律或多毛等高雄激素血症的表现;(2)青春期后发病;(3)月经前明显加重;(4)常规治疗效果不佳。

炔雌醇环丙孕酮(达英-35)是最常用的口服避孕药,它含有醋酸环丙孕酮 2 mg 和炔雌醇 35 μg,在月经周期第 1 天开始每天服用 1 片连续 21 天,停药 7 天,再次月经后重复用药 21 天,通常疗程大于 6 个月。口服避孕药的禁忌症较多,包括妊娠、静脉血栓、心脏病、脑血管意外、糖尿病血管病变、重症高血压、血脂代谢障碍、肝脏肿瘤、肝功能不全、吸烟、偏头痛等,故应注意患者筛选。

螺内酯(安体舒通)是最常用的雄激素受体阻断剂,它竞争性抑制二氢睾酮与受体结合,从而抑制皮脂腺功能。推荐剂量每日 1~2 mg/kg,疗程 3~6 个月。有人尝试外用 5% 螺内酯凝胶治疗轻中度痤疮有效,用药 6 周后炎性损害减少了 70.9%。螺内酯的安全性和耐受性总体良好,副作用包括月经不调、恶心、乏力、头晕、头痛、乳房触痛和高钾血症等。

糖皮质激素

生理性小剂量糖皮质激素可抑制肾源性雄激素分泌,较大剂量则有抗炎和免疫抑制作用。

重度痤疮患者可服用泼尼松 20~30 mg/d,分 2~3 次口服,爆发性痤疮持续 4~6 周,聚合性痤疮持续 2~3 周后逐渐减量,并开始加用或改为异维 A 酸治疗。经前期痤疮可在月经前 7~10 天服用泼尼松 5 mg 或地塞米松 0.75 mg 至月经来潮。应避免长期服用糖皮质激素,以防止发生副作用,包括激素性痤疮或毛囊炎。

对于严重的囊肿型痤疮,在药物治疗的同时,配合醋酸曲安奈德混悬液囊肿内注射可加快病情缓解,每 1~2 周注射一次,但应注意多次注射存在皮肤萎缩和继发感染的风险。

过氧化苯甲酰

过氧化苯甲酰是一种氧化剂,可杀灭厌氧的痤疮丙酸杆菌而不会诱导耐药,同时有溶解粉刺的作用。过氧化苯甲酰凝胶的常见副作用为刺激反应,常被患者误认为是药物过敏。与肥皂、洁肤剂、含硫磺、维 A 酸或酒精的制剂联用时发生刺激或干燥作用的可能增加。

果酸

果酸通过降低角质形成细胞间的粘着力加速其脱落和更新,并有调节皮脂腺分泌和刺激真皮胶原合成的作用,对炎性和非炎性损害均有效。通常每 2~4 周治疗一次,4 次为 1 个疗程,增加次数可提高疗效。

果酸治疗后局部可出现发红、肿胀和灼痛,可在 3~5 天内恢复,另外治疗期间应防晒,如果出现炎症后色素沉着需 3~6 个月才能恢复。

5-氨基酮戊酸

光动力疗法是重度痤疮的治疗选择之一,外用光敏剂 5-氨基酮戊酸(ALA)富集于毛囊皮脂腺单位,经 630-nm 红光或 415-nm 蓝光照射后产生单态氧,具有抑制皮脂分泌、杀灭痤疮丙酸杆菌和减轻毛囊口阻塞等作用。术后需避光 48 小时,以防产生光毒反应。

其他

口服硫酸锌 220 mg,每日 3 次治疗可减少痤疮炎性损害,但恶心、呕吐等胃肠道副作用限制了其应用。

2.5% 的二硫化硒和 5%~10% 硫磺洗剂具有抑菌和减少皮肤游离脂肪酸的作用,可用于清洗皮脂溢出明显的部位,为减少局部刺激应注意避开眼周皮肤。

20% 壬二酸乳膏和 5%~10% 水杨酸乳膏或凝胶具有溶解粉刺、抗菌和抗炎作用,可作为痤疮的辅助治疗。

参考文献

1. 中国痤疮治疗指南专家组. 中国痤疮治疗指南(2014 修订版). 临床皮肤科杂志,2015,44(1):52-57.

2. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol, 2016, 74(5):945-73.e33.

3. Grandhi R, Alikhan A. Spironolactone for the Treatment of Acne: A 4-Year Retrospective Study. Dermatology, 2017 May 5. doi: 10.1159/000471799.

4. Canavan TN, Chen E, Elewski BE. Optimizing Non-Antibiotic Treatments for Patients with Acne: A Review. Dermatol Ther (Heidelb), 2016, 6(4):555-578.

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<![CDATA[常见深部真菌感染如何对症用药?]]> 2017-12-04 16:15:22.0 真菌,是一种真核生物,在自然界自成一派,姿态万千。然而,罂粟虽美,万恶所归,毒蕈尤丽,害人之器。

真菌侵入人体组织、血液,并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程,称为侵袭性真菌病(IFD)。

深部真菌感染如果不及时治疗,就有可能「一着不慎,满盘皆输」,如能熟练掌握下面这些「杀器」,就可立于四海八荒。

本期问答:常见深部真菌感染如何对症用药?

  • 常用抗深部真菌药物有哪些?有哪些是一线用药?

  • 伏立康唑用于肝功能不全患者有何注意事项?

  • 肾功能不全患者使用抗深部真菌药物,如何进行剂量调整?

参考答案

常用抗深部真菌药物分类

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第 44 版桑福德抗微生物治疗指南(热病):体外抗菌活性(念珠菌、隐球菌、曲霉菌和其他真菌)

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注:-无活性;±可能有活性;+有活性,三线治疗 (临床疗效较差),++有活性,二线用药 (临床疗效稍差) ;+++有活性,一线用药(临床通常有效)

常用抗真菌药物的药代动力学比较

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肾功能不全患者中的剂量调整

两性霉素 B:各种剂型都具有肾毒性,肾功能减退(<50 mL/min)需调整用药剂量

氟康唑:肌酐清除率 ≤ 50 mL/min,半量使用

由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的β-环糊精成分可在肾脏蓄积,伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐清除率<50 mL/min 和<30 mL/min 的患者

肝功能不全患者中的剂量调整

氟康唑、伊曲康唑:肝功能不全者慎用

伏立康唑:急性肝损害者(ALT/GOT 和 AST/GST 增高)无需调整剂量,但应继续监测肝功能以观察是否进一步升高;轻度到中度肝硬化患者(Child-Pugh A 和 B)负荷剂量不变,维持剂量减半;重度肝硬化者(Child-Pugh C)无数据。

卡泊芬净:轻度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分 5 至 6)无需调整剂量。中等程度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分 7 至 9),推荐首次 70 mg 负荷剂量后,根据药代动力学数据将每日剂量调整为 35 mg。对严重肝脏功能不全(Child-Pugh 评分>9)尚无用药的临床经验。

米卡芬净:慎用于肝功能不全患者 

抗真菌药物安全性

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注:-无毒性;+轻度;++中度;+++重度;NR 为无研究数据

小结:

1. 目前临床上应用的系统性抗真菌药物种类较多, 这些药物的抗菌谱、作用机制、药代动力学、不良反应特点各有不同。

2. 根据患者的个体化特点合理选用药物,可达到良好的抗菌作用和临床疗效,降低不良反应发生率,减少、避免耐药菌的产生,同时应兼顾药物经济学原则,提高患者的顺应性,减轻患者的医疗负担。

作者:泰州市人民医院  吴玉婷

参考文献:

1.Limper AH, Knox KS, Sarosi GA, et al. An official American Thoracic Society statement: treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients[J]. Am J Respir Crit
Care Med, 2011, 183(1):96-128.

2.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2014 (44th Edition).

3. 威凡说明书,大扶康说明书,斯皮仁诺说明书,科赛斯说明书,米开民说明书。

4. 夏迪, 施毅. 棘白菌素类药物的药动学和药效学指导临床用药优化 [J]. 中国感染与化学杂志,2015,15(4):383-386.

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<![CDATA[阿斯利康加快向 EMA 提交 Tagrisso 一线治疗肺癌的上市申请]]> 2017-12-04 15:00:02.0 PMLiVE 11 月 30 日消息,报道阳性 3 期试验结果后刚刚几周,阿斯利康就向欧洲药品管理局(EMA)提交了 Tagrisso 作为一线疗法用于 EGFR 阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的上市申请,并且该上市申请已被欧洲药品管理局受理。这次的上市申请资料基于 FLAURA 试验的结果,试验中与目前的一线 EGFR 靶向药物相比,Tagrisso(osimertinib)使患者的无进展生存期从 10.2 个月提高到 18.9 个月。

阿斯利康称 Tagrisso 是一款第三代 EGFR 抑制剂,与目前的一线药物,如阿斯利康自己的易瑞沙(吉非替尼)及罗氏的特罗凯(厄洛替尼)相比,它不仅在疗效上有优势,而且在安全性上也有优势。

在 FLAURA 中,Tagrisso 的持续缓解时间为 17.2 个月,是易瑞沙或特罗凯 8.5 个月的两倍还多,它们的总有效率分别为 80% 和 76%。总生存期似乎也支持阿斯利康的药物,尽管期中分析没有显著的统计学差异,另外,Tagrisso 与标准的一线药物相比,3 级或更高级别的毒性发生率更低,分别为 34% 和 45%。

据分析师们称,Tagrisso 作为一线疗法获得批准并不能保证它在未治疗的非小细胞肺癌患者中将替代第一代 EGFR 抑制剂,这可能取决于它最终能否显示出总生存期优势。然而,这几乎可以肯定会释放出额外的销售动能,因为它是阿斯利康在癌症领域充满期望的一款关键产品,另外还有该公司的 PD-L1 抑制剂 Imfinzi(durvalumab),自发布 PACIFIC 试验结果后,这款产品在非小细胞肺癌领域中也引起强烈反响。

Tagrisso 已作为二线疗法用于 EGFR 阳性非小细胞肺癌,适用于易瑞沙或特罗凯治疗后出现耐药性(T790M 突变)及肿瘤恶化的患者,而 Tagrisso 凭借这一适应证也一直在快速增长,今年前 9 个月其销售额达到 6.51 亿美元,超过易瑞沙同期销售额的 3.98 亿美元。

一些肿瘤专家认为该药物应作为二线药物使用,因为一线药物在对其产生耐药性的患者身上显示不出疗效。相反地,另一些肿瘤专家认为,这样做否定了患者直接接受最好治疗的选择,特别是因为有相当比例的一线患者(高达 50%)不会出现 T790M 突变。

阿斯利康同时也认为,Tagrisso 能够渗透入中枢神经系统的能力是其与其它药物相比的另一个获益,因为大约 25% 的 EGFR 阳性非小细胞肺癌患者在诊断时有脑转移,而诊断后的两年内这一比例会增加到 40%。

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<![CDATA[FDA 批准首个赫赛汀生物类似药用于乳腺癌及胃癌治疗]]> 2017-12-04 15:00:01.0 美国 FDA 网站 12 月 1 日报道,FDA 今天批准赫赛汀(曲妥珠单抗)生物类似药 Ogivri(曲妥珠单抗-dkst)用于乳腺癌或转移性胃癌(胃或胃食管连接处)治疗,适用于肿瘤过度表达 HER2 基因(HER2+)的患者。Ogivri 是美国批准用于乳腺癌或胃癌治疗的首个生物类似药,也是在美国获批用于癌症治疗的第二个生物类似药。与其它药物一样,医疗保健专业人员应审查标签中批准的详细处方信息。

「FDA 继续增加生物类似药的批准数量,这有助于加强竞争,降低医疗成本。这对癌症这样的疾病来说是特别重要的,因为癌症患者的成本负担较高,」FDA 局长 Gottlieb 博士称。「我们致力于采取新的政策措施来推动我们的生物类似药审批途径,从而加强生物药物的竞争。」

生物制品通常来自于生物体,它可以有多种来源,如人类、动物、微生物或酵母。生物类似药是一种生物制品,一款生物类似物的批准基于它与 FDA 已批准的生物制品(参比产品)的高度相似性及在安全性、纯度及效力(如安全性和有效性)方面没有临订有意义差异的数据,另外还要满足法律规定的其它标准。

FDA 批准 Ogivri 所基于的证据包括广泛的结构和功能特征、动物研究数据、人体药物动力学和药效数据、临床免疫原性数据及其它证明 Ogivri 与赫赛汀类似的临床安全性和有效性数据。Ogivri 作为一种生物类似药而获得批准,而非一种可与参比产品相互换的产品。

Ogivri 治疗 HER2+乳腺癌的常见预期副作用包括头痛、腹泻、恶心、发冷、发热、感染、充血性心力衰竭、失眠、咳嗽和皮疹。Ogivri 用于 HER2 +转移性胃癌的常见预期副作用包括某些白细胞水平降低(嗜中性白血球减少症)、腹泻、疲劳、红细胞水平降低(贫血)、口腔炎症(口腔炎)、体重减轻、上呼吸道感染、发热、血小板水平降低(血小板减少症)、粘膜肿胀(粘膜炎症)、普通感冒(鼻咽炎)和味觉异常(味觉障碍)。Ogivri 的严重预期副作用包括化疗导致嗜中性白血球减少症恶化。

Ogivri 与赫赛汀一样,其标签中包含了一项黑框警告,提醒医疗保健专业人员和病人,这款药物可增加心脏病(心肌病)、输液反应、肺损伤(肺毒性)风险,并可能对发育中的胎儿造成伤害(胚胎-胎儿毒性)。

如果发生心肌病、危及生命的过敏反应(过敏反应)、皮下肿胀(血管性水肿)、肺部炎症(间质性肺炎)或肺部积液(急性呼吸窘迫综合征),病人应停止服用 Ogivri。应提醒患者该药物对发育中胎儿的潜在风险,并采取有效的避孕措施。FDA 将 Ogivri 的批准授予 Mylan GmbH。赫赛汀于 1998 年 9 月获批,由基因泰克公司生产。

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<![CDATA[FDA 将根据早期临床数据批准更多药物]]> 2017-12-04 12:57:10.0 2017 年 11 月 30 日,美国食品和药物监督管理局局长 Gottlieb 在众议院能源和商业委员会上发言时表示,如果药物表现出对于生存方面可能的益处,FDA 将根据非常早期的数据给予批准。这种模式下,FDA 将在加速批准后确定该药物的获益是真实的还是巧合的。

Gottlieb 指出,同样的原则可以应用于对于少数患者群体有潜在生存获益的药物。可以推迟确定这种获益是否具有统计显著性。

「尽管在这种情况下观察到的益处是基于关注生存的早期临床终点,而不是衡量效益的替代指标,但我们认为使用加速审批方法常常是有价值的。」Gottlieb 表示,监管机构也在制定一项提案,以更快地批准癌症药物治疗其他类型的癌症。

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<![CDATA[努力将普望生物打造成肝病诊断领域的独角兽]]> 2017-12-02 12:03:13.0 科学家身上有哪些共通的气质?

勤奋、执着、探索求真、永不放弃、怀疑主义精神……这些标签在林标扬博士身上都体现的淋漓尽致。

他痴迷于科研,曾经连续几年每天在实验室工作 12 个小时以上,在 PNAS,Science,Nature 等顶级期刊发表论文 90 余篇,被引次数超过 7800 余次,能取得这些成就已经算是顶尖科学家了。

他质疑传统的肝纤维化检测方法,开创性的利用系统生物学的方法从 2 万个基因中发现肝纤维化高表达的生物标志物壳多糖酶 3 样蛋白 1(CHIL3L1), 这是全球首次发现,为肝纤维化、肝硬化分期和发展趋势的判断贡献了一个全新的无创检测标记物,具有重大的科学意义和临床应用价值。

他年过半百,放弃国外优越、舒适的生活,选择回国创业,创立了杭州普望生物技术有限公司,致力于将创新的科研成果转化为临床应用,造福更多的肝病患者,这是他人生的最后一个梦想。创业 7 年,政策环境的不同使普望的发展遇到各种困难,他却从未放弃理想,坚持要将普望打造成全球体外诊断领域里的领军企业。

这就是林标扬。

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一位国际系统生物学领域颇负盛名的专家。加拿大大不列颠哥伦比亚大学遗传学博士,美国华盛顿大学兼职副教授,曾任西雅图瑞典医学中心研究员,美国系统生物学研究所癌症研究组组长,浙江大学加州国际纳米研究院首席科学家。2012 年入选国家「千人计划」创业人才,浙江省「千人计划」创新人才。

非常荣幸近期采访了林标扬博士,他对科研的执着,对创新的孜孜追求,他的远大抱负都给我们留下深刻的印象。在普望生物的会议室里,林标扬博士向我们徐徐道来他的科研发现及创业经历。

肝纤维化标志物 CHIL3L1 的发现 

肝病的发展历程一般会经过肝炎——肝纤维化——肝硬化——肝癌四个阶段,根据世界卫生组织(WTO)2017 年最新数据,目前全球有 2.56 亿乙肝病毒携带者,单中国就高达 9600 万,这些患者病情进一步恶化,就可能转化为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。

肝脏病变发展历程 

研究表明,肝纤维化不仅存在于病患身上,健康人群也可能存在。「欧洲有一项研究,选取健康人群进行筛查,结果发现 6%~7% 的人已经出现严重肝纤维化;其它国家也有相同的研究。在高危人群(乙肝病毒携带者,糖尿病人群,脂肪肝人群等)该数值达到 18%;最新研究发现中国人群约为 15% 左右。」

肝纤维化是迈向肝硬化、肝癌的重要一步,且患者人群庞大。但是多年来全球针对肝纤维化的血清学检测一直没有取得突破,林博士的研究正是抓住这一临床痛点,为肝纤维化、肝硬化诊断打开一个新的篇章。

传统对肝纤维化的诊断,主要是检测一些常规的生理、生化指标,比如胆红素、转氨酶,再结合个体的年龄、性别等,然后将组合的结果作为诊断模型。

「人体是一个复杂的系统,至少存在 2 万个基因,以及更多的蛋白和蛋白变异体,简单将常规的生理生化指标作为肝纤维化标志物的模型,我从系统生物学角度来看,这就像是盲人摸象。」

认识到传统方法的局限性,林博士开始用一种全新的不带偏见的发现科学(相对于假说性科学)方法来寻找更有效的生物标志物。他从系统生物学角度切入,从 2 万个基因开始,不断深入,结合基因组学、转录组学、蛋白组学三大平台寻找肝脏特异的标志物,肝纤维化高表达的标志物和分泌蛋白(因为血清学标志物必须是分泌蛋白)。同时从不同的数据库、从疾病的各个角度进行系统的生物信息学分析,筛选出与肝纤维化发生发展机理相关的基因,这才发现这一生物标记物「壳多糖酶 3 样蛋白 1(CHI3L1)」。我们给一个简称「壳酶蛋白」。

「壳酶蛋白的发现并不是偶然的,而是基于系统生物学平台技术和发现科学方法研究的一个必然结果。我们对自己的研究结果非常有信心,这是目前国际上最好的标志物,它在肝硬化和显著性纤维化的诊断准确率达 90% 以上,并且灵敏度和特异性也达到 90% 以上。」

CHI3L1 的发现在国际医学界和学术界都引起很大的轰动,「林标扬这个研究成果了不起,实现了防治恶性肿瘤的前移,可以说是世界上最前沿最有效的诊断方法,可用于检测肝硬化、肝炎、健康体检者血清 CHI3L1 水平。」原浙江医科大学校长、浙江大学医学院肿瘤研究所所长郑树教授曾如此点评。

壳酶蛋白(CHI3L1)的临床应用 

1. 提供判断乙肝抗病毒治疗时机的无创诊断方法

根据我国最新的乙肝防治指南、亚太肝病研究协会慢乙肝指南、美国肝病研究协会慢乙肝指南等推荐,慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的适应人群,主要是 HBV 处于较高复制状态和 ALT ≥ 2 倍正常值上限(upperlimits of normal,ULN)的慢性乙型肝炎患者;或 ALT<2×ULN,但肝组织学显示炎症坏死 ≥ G2 或纤维化 ≥ S2。因此在临床实践中,能否判断肝纤维化 S2 期是一个很关键的问题。

对于中国人群乙肝病毒感染后血液中 CHI3L1 水平与肝纤维化和肝硬化的关系,林博士发现,肝细胞 CHI3L1 的表达量是其他组织器官表达量的 15-227 倍,CHI3L1 表达水平反映了肝纤维化的程度。

肝纤维化和肝硬化的检测分期多年停滞不前,林博士及其团队贡献了一个全新的诊断和分期的无创检测方法。无创伤判断肝纤维化是否超过 S2 期或者是否处于活动进展期,判断治疗时机。

2. 提供配合临床的用药指导和疗效跟踪

通过与浙一、浙二等多家医院合作的临床研究发现, 血清中壳酶蛋白的溶度与肝纤维化的进展趋势呈正相关,因此可以更早进行药物治疗效果和疾病发展状况的预测。

林博士提到一个案例,有一个乙肝患者,已使用较长时间抗病毒治疗药物拉米夫定,但是肝脏病情并没有得到改善。「通过我们的检测方法,发现相关指标非常高,病人已经产生了抗药性,后续指导医生更换药物,三个月后相关指标下降。」

3. 提供乙肝治疗效果更高层次和标准的判断 

林博士提到,乙肝治疗的终极目标是降低肝纤维化的进展,降低肝硬化和肝衰竭的发生率,降低肝癌的发生率,最终提高存活率。抗病毒治疗后,病毒载量下降,仅仅是乙肝治疗效果的初始判断。因为是病毒产生的炎症反应,病毒含量必须大幅度下降,常降到低检测限以下,之后纤维化才会开始好转。但是由于乙肝病毒感染机理复杂,有特殊的超螺旋的 cccDNA 存在,同时乙肝病毒 DNA 会整合到宿主基因中,虽然病毒载量下降,但此时纤维化可能还在继续发展。所以如果不能及时发现这些情况,耽误治疗时机,就会引发更严重问题。

这就是目前指南中存在的问题,例如,指南中提到:转氨酶超过两倍的患者,建议使用抗病毒治疗,或者是肝穿以判断肝病进程。但是存在转氨酶含量正常、拒绝做肝穿的患者,医生则会根据指南建议不采用抗病毒治疗。但是等到多年后,发现已发展为肝癌,耽误最佳治疗时机。

肝脏里的很多炎症反应和肝纤维化进展、活动其实与转氨酶无关,转氨酶是肝脏受损后释放的信号,我们必须及时找出转氨酶含量正常,但是肝脏炎症反应和肝纤维化进展继续的人群。

「因为我们的指标与肝脏受损无关,转氨酶含量正常的情况下,也可以检测出肝纤维化的活动程度。所以我们的产品具有非常重要的临床应用价值,尤其是这类人群,我们希望壳酶蛋白的检测最终可以进入和改写指南,造福病人。」

4. 肝纤维化检测(肝硬度检测)

目前临床上肝纤维化检测有三种方法,一是传统的肝穿刺,这是传统的金标准。但存在极大的取样误差以及病人大出血风险等局限性。

第二,是目前国际上推广较多的影像检验,观察超声到达肝脏传播的速度,越硬的肝脏部分传播越快,以此来判断。但是该方法灵敏度不高,并受肥胖、胆红素、转氨酶等影响,例如,欧肝会的指南中明确指出,该方法经常产生不可靠结果,概率高达 16%。

第三种方法是用了 40~50 年的老指标肝纤四项,但是准确率较低,很多医院已经废除其使用。

「很多医生认为血清学指标无法检测肝硬化,我们就是要拿出证据,让医生认可血清学可以检测肝纤维化,我们的终极目标是替代肝穿刺和影像检验。目前我们产品的市场定位是将壳酶蛋白结合或互补影像检验,我们最大的优势是壳酶蛋白可以帮助判断肝纤维化的活动和进展趋势,互补影响学静态判断肝脏硬化程度。我们后续会逐步推出二代、三代产品。」

全球市场上的同类产品 

目前日本有一个以检测 WFA+-M2BP 糖基作为肝纤维化指标的产品做得很好,并且已经进入医保多年,正在向中国市场推进。国内市场上目前尚没有很好的类似产品,好的血清学标准物在中国还是蓝海市场。

普望生物的未来产品战略 

「成为肝病诊断领域的领军企业,这是普望生物发展的第一个目标。」目前普望也在做整个产品线的布局。

「肝纤维化检测是我们的第一个产品,下一步我们的战略定位是肝癌的检测。」林博士从 2000 年开始就长期致力于肝癌检测标记物的研究,并建立了双参数结合的肝癌特异性标志物检测技术。据林博士介绍,现在相关的指标正在报证中,预计明年可以拿到注册证。

普望的这一肝癌检测产品最大的特点就是可以和甲胎蛋白检测进行互补,可以检测出甲胎蛋白阴性的肝癌。甲胎蛋白作为现有肝癌的检测指标,检出率仅有 60%~70%,仍然存在 30%~35% 肝癌患者其甲胎蛋白指标呈阴性,两者结合可以大大提高诊断的精确性。

除此之外,普望还有一个基于检测血清 ctDNA 的专利技术,正在开发相应产品评判肝癌治疗效果,如手术,化疗后的效果等。

把肝病当成慢病来管理,是普望战略的组成部分。如何把肝病控制在致命的肝硬化和肝癌之前,变成像糖尿病一样的慢病来管理,而不是一发现就是肝硬化或肝癌,是改善肝病患者生存率的关键。

为了像检测早早孕那样居家检测肝病,普望生物还推出「肝病网 APP」。用户可在各大手机应用商城下载。用户可以通过「肝病网 APP」下单订购肝纤维化检测服务(样品寄到公司或合作体检中心,医学检验所,医院等),或者家用检测试剂(预计年底拿到药监局批准)。未来用户只需要采集一滴血,滴在试纸上,试纸上很快就会出现杠条,根据对应说明就可知道肝脏的健康情况。真正做到「未病先治」,把肝病控制在肝硬化或肝癌之前。

未来普望生物的产品线将覆盖乙肝、脂肪肝的伴随诊断,肝纤维化、肝硬化、肝癌、前列腺癌、肺癌的诊断,长远将向药物研发的方向发展,真正成为肝病诊断领域的独角兽。对此,林博士非常有信心。

物价问题已困扰普望 3 年 

2010 年成立,普望生物已经走过了 7 个年头,2014 年其核心产品壳多糖酶 3 样蛋白 1(CHIL3L1)检测试剂盒已经通过 CFDA 批准,获得生产批文。但是它的上市之路走得并不顺利,「物价」的问题一直困扰了普望 3 年。一项全新的诊断试剂在中国上市,根据目前法规,企业不能自主定价,需要各个省和直辖市发改委物价局,联合各个省和直辖市卫计委,对产品评估和进行定价。

因为壳多糖酶 3 样蛋白 1(CHIL3L1)是全球首次发现,一个全新的标志物,全国各省的发改委物价局没有针对这一标志物检测试剂盒的标准定价,所以经过了 3 年的时间,物价在全国各地基本是一直没有审批下来,也导致这一产品无法上市销售。

对于这一现状,林博士也表示非常遗憾和无奈,「由于物价局对于这类全新的产品认知有限,很难快速评判产品的价值和价格,而在我国,诊断试剂盒又不能自主定价。」

强烈呼吁我们国家在定价方面可以再放开一些,我们国家很多新技术,就是由于定价的问题,阻碍了技术的推进。比如我们的产品,2014 年已经通过 CFDA 的批准,但是到现在我们还不能推向市场。这是很大的问题,没法把最好的产品最快应用到临床上。并且对于企业来说,大量的研发投入不能及时收回,后期只能提高定价平衡成本,造成恶性循环。

在美国,检测试剂盒施行的是自主定价,企业和保险公司等达成合作,直接推向市场。国外没有物价局控制新的诊断试剂的定价,企业可以灵活选择推广方式,可以以低价寻求快速推广,也可以高价附上额外的保障(例如诺华的 CAR-T)。

价格是市场机制,应该让市场决定。我们国家应该也考虑到了相应的情况,但进度还是有点缓慢,另外希望国家可以加快物价审批速度或者放开让企业自主定价,助力医疗器械领域的大众创新,不要让企业死于创新过程中的最后一公里。」

林博士的呼声应该是国内很多创新性企业共同的心愿。

尽管存在这样那样的困难,但林博士从未放弃当初的理想,他看好公司产品的前景,看好普望的未来,「我会将普望生物打造成全球肝病诊断领域的独角兽。」技术是企业的核心竞争力,普望生物掌握了系统生物学标志物发现的技术平台和肝纤维化领域世界上最前沿最有效的诊断技术,它的未来一定是非常光明的。我们相信,林博士的目标一定可以实现。

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<![CDATA[赛诺菲证实其登革热疫苗 Dengvaxia 存在安全隐患]]> 2017-12-01 21:10:04.0 据 Pmlive 于 2017 年 11 月 30 日报道,赛诺菲公司证实了其登革热疫苗 Dengvaxia(Dengvaxia)长期争议的安全问题,该药物发展前景越来越暗淡。

公司现有临床资料显示,患者对 Dengvaxia 的反应因过去是否有过登革热而不同。简而言之,对于已经接触过病毒的人,疫苗如预期的发挥作用,但疫苗用于那些没有接触过病毒的人可能导致随后的登革热感染引起的严重疾病风险升高。

与大多数传染病不同的是,登革热在二次感染时往往更为严重,这意味着 Dengvaxia 就像是第一次「自然」感染。 因为在疾病较少流行的地区使用这种药物的可能性较小,所以因 Dengvaxia 造成登革病患者的人数不多。

2015 年在墨西哥首次批准 Dengvaxia 被认为是对抗登革热的一个重大转折点,该疫苗共经历了二十多年的研发努力,耗资约 16 亿美元。 根据世界卫生组织(WHO)的数据,登革热是传播速度最快的蚊媒病毒,全世界有 40% 的人口生活在该病毒的威胁之下。

这种疾病每年感染 3.9 亿人,症状包括发烧,头痛,流感样症状,骨骼,肌肉和关节疼痛,皮疹,恶心和呕吐。虽然大多数患者康复,但是这种疾病给社会带来了相当大的经济负担,比如印度每年估计花费 500 万美元以上,并且全世界每年约有 2 万人因此死亡。

尽管 Dengvaxia 有承诺效果,该疫苗在遭遇困境之前销售预期达 10 亿欧元以上,却几乎还没开始实现这一预期,这被认为是首批批准市场的政治动荡和经济问题,印度政府拒绝放弃疫苗在当地的临床试验。

Dengvaxia 去年的销售额达到了 5500 万欧元,远低于分析师预测的 2 亿欧元,并在 2017 年进入南部地区市场,今年前 9 个月销售额仅为 2200 万欧元,第三季度仅 400 万欧元,下降幅度接近 90%。

赛诺菲疫苗部门赛诺菲巴斯德公司全球医疗负责人 Su-Peing Ng 评论称:「这些发现突显登革热感染的复杂性。我们正在与卫生部门合作,确保处方人员,疫苗接种者和患者充分了解新的发现,我们的目的是加强 Dengvaxia 在登革热流行国家的影响。」

赛诺菲建议国家管理机构更新疫苗的处方信息,医疗从业人员在接种疫苗之前应评估个体既往感染登革热的可能性。

Dengvaxia 的挫折给竞争对手武田制药提供了一个机会,该企业的候选登革热疫苗 TAK-003 在第二阶段测试中显示出较高的保护率,并且刺激抗体对四种登革热病毒血清型的反应似乎有更高的一致性。业内观察人士认为,TAK-003 可能会在 2020 年上市。

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<![CDATA[不良反应频发,CFDA 修订 5 种复方脂溶性维生素说明书]]> 2017-12-01 21:10:01.0 11 月 29 日,国家食品药品监督管理局(CFDA)发布了《关于修订注射用脂溶性维生素(Ⅰ)等 5 个品种说明书的公告(2017 年第 140 号)》,对复方脂溶性维生素注射剂〔包括注射用脂溶性维生素(Ⅰ)、注射用脂溶性维生素(Ⅱ)、脂溶性维生素注射液(Ⅰ)、脂溶性维生素注射液(Ⅱ)、复方维生素注射液(4)〕说明书【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等项进行修订。

具体修订要求如下:

复方脂溶性维生素注射剂产品包括注射用脂溶性维生素(Ⅰ)、注射用脂溶性维生素(Ⅱ)、脂溶性维生素注射液(Ⅰ)、脂溶性维生素注射液(Ⅱ)、复方维生素注射液(4)。以上产品说明书须按下列要求修改:

1. 【不良反应】增加以下内容:

  • 上市后监测到的不良反应/事件为:

  • 全身性损害:寒战,发热,胸痛,乏力。

  • 皮肤及其附件损害:皮疹,瘙痒,出汗,荨麻疹,斑丘疹。

  • 胃肠损害:恶心,呕吐,腹痛,消化不良。

  • 呼吸系统损害: 呼吸困难,呼吸急促,咳嗽。

  • 心血管系统损害:心悸,心律失常,紫绀,血压升高。

  • 免疫功能紊乱和感染:过敏性休克,过敏反应。

  • 神经系统损害: 头晕,头痛,眩晕。

  • 血管损害和出凝血障碍: 潮红,静脉炎。

  • 用药部位损害: 注射部位疼痛。

  • 视觉损害:视物模糊,复视。

  • 肝胆损害:血清氨基转移酶升高,碱性磷酸酶升高,胆红素升高。

2.【禁忌】增加以下内容:

(1)对本品任一成分过敏者禁用。

(2)维生素过多症者禁用。

3. 【注意事项】增加以下内容:

(1)过敏体质者及肝、肾功能异常者慎用。

(2)注意可能发生的严重过敏反应,使用时应加强监护。使用中出现呼吸困难、呼吸急促、胸闷、心慌、心率加快等,应立即停用,并采取相应的治疗措施。

(3)对于长期接受胃肠外多种维生素作为体内维生素主要来源的患者,应定期监测维生素的浓度,以确定维生素缺乏或过量。

(4)本品长期大量使用应注意产生脂溶性维生素过多综合征。

(注:说明书其他内容如与上述修订要求不一致的,应当一并进行修订。)

公告中要求:

1. 所有复方脂溶性维生素注射剂生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定,按照复方脂溶性维生素注射剂说明书修订要求(见附件),提出修订说明书的补充申请,于 2018 年 1 月 31 日前报省级食品药品监管部门备案。

修订内容涉及药品标签的,应当一并进行修订;说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后 6 个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。

各复方脂溶性维生素注射剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究,采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训,指导医师合理用药。

2. 临床医师应当仔细阅读复方脂溶性维生素注射剂说明书的修订内容,在选择用药时,应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。

3. 患者应严格遵医嘱用药,用药前应当仔细阅读说明书。

众所周知,对于因疾病、手术创伤等原因不能进食或严重营养不良的患者,常常要用到肠外营养进行能量补充。

脂溶性维生素包括维生素 A、维生素 D、维生素 E、维生素 K,通常以复方制剂形式应用于临床,常用的主要有注射用脂溶性维生素(I)、脂溶性维生素注射液(I)、注射用脂溶性维生素(II)、脂溶性维生素注射液(II)、复方脂溶性维生素(4)

(注:通常药品名称为「注射用XXX」是指该制剂为粉针剂或冻干粉针剂,属于固体制剂,使用时需要先溶解;而「XXX注射液」是指该制剂为液体制剂,后同。)

脂溶性维生素不良反应屡见报道

在此次修订之前,各类脂溶性维生素的说明书中关于【不良反应】的表述都极其有限:

  • 偶见体温上升和寒战;

  • 经 4~6 周输注后,可能出现血清氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆红素升高,减量或停药即可恢复正常;

  • 对本品中任何一种成分过敏的患者对本品均可能发生过敏反应。

部分品种的【不良反应】一栏甚至为「尚不明确」,「未进行该项实验且无可靠参考文献」。

早在 2008 年,国内就有静滴复方维生素注射液(4)致过敏性休克的病例报告[6],此后相关报道和研究逐渐增加。

中国期刊全文数据库(CNKI)检索结果显示,2008 年至今,关于脂溶性维生素不良反应的文献达 41 篇,涉及不良反应病例 203 例,其中脂溶性维生素(I)制剂 57 例,脂溶性维生素(II)制剂 142 例,复方脂溶性维生素(4)制剂 4 例,严重不良反应占 60% 以上。

不良反应的类型主要为不同程度的过敏反应,发病时间多在用药后 30 min 以内(约占 80%),最快者用药 1min 即出现不适症状,最迟者可在用药 6 d 后方出现。

减少不良反应需从多方面入手

药物不良反应的发生受到多方面因素的影响,包括:药物组分(包括主要成分和辅料)、超适应证用药、超剂量使用、药物浓度偏大、给药速度过快、配伍不当等。

1. 有效成分相同,但含量不一

目前临床上应用的复方脂溶性维生素制剂的有效组分相同,均为维生素 A,维生素 D2,维生素 E,维生素 K1。但含量不同;甚至同一种制剂,由于厂家差异,其主要成分的含量和辅料种类也不尽相同。  如表 1 所示:

表 1  不同脂溶性维生素制剂的主要成分
成分.png
注:以上所列含量为单位制剂含量,由于厂家不同,含量可能存在差异,以实际说明书为准。

由于脂溶性维生素为复方制剂,因而对其中任何一种成分过敏的患者均可能发生过敏反应。在 4 种主要成分中,以维生素 K1 的不良反应发生率最高。维生素 K1 具有半抗原性,可与血液中蛋白质结合成抗原而具有免疫原性,引发过敏反应。

药物辅料多为乙醇、吐温 80、吐温 20、甘露醇等。对乙醇过敏者应谨慎使用,与部分头孢菌素等药物合用时还需警惕双硫仑样反应;吐温 80 可引起RBL-2H3 细胞脱颗粒释放炎性介质如组胺、β-氨基己糖苷酶等,从而产生一系列的病理生理反应,其急性超敏反应发生率为 5%~40%。

2. 适应证相同,但适应人群不同

脂溶性维生素主要作为不能经消化道正常进食患者的肠外营养补充剂,用于满足人体每日对脂溶性维生素 A、维生素 D2,维生素 E,维生素 K1 的生理需要。

需要强调的是,脂溶性维生素在体内有一定的储备,短期禁食者不至于缺乏,全肠外营养 4 周以上才予以补充。此外,虽然各个品类的脂溶性维生素适应证基本相同,但适用人群却存在差异,需区别选用(见表 2)。

表 2  不同脂溶性维生素制剂的适应人群
维生素适应证.png

3. 规范给药方式

(1)溶媒选择:各类脂溶性维生素的说明书均要求用生理盐水或 5% 葡萄糖溶液作为溶媒,也有文献指出,脂溶性维生素在脂肪乳中的溶解度更高,采用脂肪乳作为溶媒可减少用药过程中的不良反应。

(2)给药浓度和速度:药物浓度过高、静脉输注速度过快,也会增加不良反应的发生率。尤其对于老年人或身体虚弱者,用药时应保持较低的血药浓度。彭欣[9]对 26 例脂溶性维生素注射液出现不良反应的患者的临床资料进行回顾性分析后发现,10 mL 脂溶性维生素溶于 500 mL 溶媒中静脉滴注,不良反应发生率最低。滴速控制在 20~40 滴/分,500 mL 溶液注意控制滴速在 3 h 以上。

(3)谨慎配伍:将多种药物混在一起,其热原量会累加,可能超过人体耐受量,从而使一些耐受力较差的患者出现输液反应,在临床使用时应尽量减少不必要的联用。由于本品含有维生素 K1,不宜与香豆素类抗凝血药物合用。也有报道称,脂溶性维生素(II)与奥美拉唑钠[3]、低分子右旋糖酐注射液[4]、门冬氨酸鸟氨酸[5]存在配伍禁忌。

4. 其他注意事项

(1)所有的复方脂溶性维生素制剂均必须稀释后输注,不得直接使用。

(2)所有制剂均要求在使用前 1h 配制,8h 内使用完。

(3)由于维生素类制剂对光、热十分敏感,因此建议 2-10℃ 避光保存,避光输注。

(6)首次使用复方脂溶性维生素要注意过敏的发生,使用过程中密切观察患者反应。

(8)长期大量使用需要注意脂溶性维生素过多症。

参考文献

1. 注射用脂溶性维生素(I)、脂溶性维生素注射液(II)、复方脂溶性维生素注射液(4)药品说明书

2. 肠外肠内营养学临床指南系列——住院患者肠外营养支持的适应症,中华医学会肠外肠内营养学分会 中国危重病急救医学,2006,10(18):591-594

3. 李丽辉,奥美拉唑钠与脂溶性维生素注射液(II)存在配伍禁忌【J】,中国现代临床护理学杂志,2009.4(5)

4. 赖敏灵,脂溶性维生素II冻干粉与低分子右旋糖酐注射液存在配伍禁忌【J】,当代护士,2015(11)

5. 注射用门冬氨酸鸟氨酸与注射用脂溶性维生素(II)存在配伍禁忌【J】,中国健康月刊 B刊,2011,10(10)

6.王争鸣,赵乾,静滴复方维生素注射液(4)致过敏性休克 3 例,浙江临床医学 , 2008 , 10 (9) :1244-1244

7. 张勇等,注射用脂溶性维生素的不良反应文献分析及药学监护,中国药房,2014,25(46):4393-4395

8. 孙朋波,刘慧慧,王慧玲,注射用脂溶性维生素 II 不良反应观察分析及处理,临床与转化医学,2015,2(5):134-135

9. 易丹,44 例注射用脂溶性维生素不良反应文献分析,中国药物警戒,2015,12(3):172-181

10. 彭欣,脂溶性维生素注射液 II 不良反应观察及护理要点,护理与临床,2011,15(12):1115-1116

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<![CDATA[三氧化二砷等急性药物中毒,如何治疗?]]> 2017-12-01 17:00:01.0 中毒的治疗一般处理包括:胃肠道去污、解毒、促消除和支持治疗。

其中胃肠道去污近年来推荐使用胃肠道吸附剂(活性炭等),导泻(甘露醇、山梨醇、硫酸镁等)、全肠灌洗,洗胃目前认为需根据具体适应症选择,不再推荐常规催吐。

促毒物排泄的方式主要有强化利尿、碱化尿液、血液净化支持等。

本期问答:三氧化二砷等急性药物中毒,如何治疗?

  • 三氧化二砷(砒霜)如何进行药物解毒治疗?

  • 百草枯中毒可采用的治疗方案有哪些?

  • 甲醇和乙二醇的常规解毒治疗是什么?若无常规用药,可以使用什么代替治疗?

参考答案

1. 三氧化二砷

三氧化二砷(砒霜)是高毒性物质,可导致多系统损伤。治疗应及时胃肠道去污,解毒需及早应用络合剂,5% 二巯丙磺钠 5 mL 肌内注射,第 1~2 天每 6~8 小时一次,第 3~7 天,每天 1~2 次,再视病情减量;或二巯丁二钠 1 g+10 mL NS,缓慢静注,每天两次,一般 3~5 天后酌情减量。对慢性中毒可用 10% 硫代硫酸钠 10 mL 静脉注射, 每天一次,促进砷外排。

其他对症治疗如补液纠正电解质,保护器官,出现周围神经病变则予以 VB1、VB6、VB12,弥可保、烟酰胺等治疗,针对溶血可应用大剂量氢化可的松。

2. 甲醇和乙二醇

甲醇和乙二醇本身低毒,但是其体内代谢物高毒性。视物模糊、中心暗点以及失明提示甲醇中毒;腰痛和血尿提示乙二醇中毒。昏迷、抽搐、呼吸增强及低血压都表明大部分母体醇已被代谢为有毒的酸。

治疗上除了常规的及时胃肠道去污、生命支持外,对于血清 pH 值低于 7.3 的患者,推荐使用 NaHCO3  静脉快速输注纠酸。对于甲醇或乙二醇浓度测定浓度超过 20 mg/d 患者,推荐使用甲吡唑开始醇脱氢酶 (ADH) 抑制治疗,静脉给予 15 mg/kg 的甲吡唑负荷剂量,随后每 12 小时给予 10 mg/kg,以抑制体内甲醇或乙二醇转化为毒性产物,进行血液透析或治疗超过 2 日时需调整剂量。

如果没有甲吡唑,可使用乙醇替代。并联合 VB1、VB6 治疗,严重中毒或肾损患者需要血液透析治疗,其他为对症和支持治疗。

3. 乌头碱

断肠草的原型,中毒剂量 0.2 mg,是多种毒性中药如川乌的毒性成份。中毒后常见心脏损伤(多见心律失常)及神经系统损伤(如口舌、四肢及全身麻木),严重者因为严重心律失常导致心功能不全,发生阿-斯综合征或因呼吸肌痉挛导致呼吸衰竭。

口服中毒者处理应及时胃肠道去污。予以补液、补充维生素 C。针对心动过缓或房室传导阻滞,给予阿托品 1 mg,皮下或肌内注射,4~6 次/天,也可以 1~2 mg 加入 5% GS 中静滴,可给于异丙肾上腺素及果糖二磷酸钠、cAMP、能量合剂等。对于出现快速心律失常,需心电监护下,给予相应抗心律失常药物。其他需针对吸氧、休克予以对症支持治疗,必要时需血液净化治疗。

4. 龙葵碱

龙葵碱发现于未成熟龙葵果中,人类中毒剂量为 25 mg。又称为马铃薯毒素,可见于未成熟绿色马铃薯或者发芽马铃薯中,特别其皮芽孔部。毒性常见为中枢神经麻痹,胃肠道强刺激,红细胞溶解作用。

治疗应及时胃肠道去污,并可适当食用食醋,补液并纠正电解质紊乱及酸碱平衡,视血压给予升压药物如多巴胺等维持血压;对于出现肠源性发绀,用 1% 亚甲蓝(美蓝)注射液 5~10 mL(儿童按 1% 亚甲蓝 0.1~0.2 mL/kg)加于 25% 葡萄糖溶液中 40~60 mL 于 10~15 分钟内静脉输注。出现脑水肿或者呼吸困难予以对症治疗。

5. 毒蕈

即毒蘑菇,我国毒蘑菇有 100 种左右,毒素有多种类型,其中毒肽多为肝脏毒性,作用缓慢;毒伞肽为肝肾毒性;毒蝇碱类似乙酰胆碱作用;光盖伞素可引起幻觉和精神症状;鹿花毒素可破坏红细胞;胍啶等导致胃肠道炎症反应。误食用毒蘑菇后应尽快到专业机构对蘑菇进行鉴别。

中毒者首先应首先促进毒物排出,应及时胃肠道去污、补液维持电解质平衡。对于出现神经精神型中毒患者,可根据病情轻重,采用阿托品 0.5~1 mg 皮下注射,每 0.5~6 小时一次。必要时可加大剂量或改为静脉注射。

阿托品可缓解胃肠道症状,也可治疗可能出现的房室传导阻滞和胃肠道反应,但是如中毒时已表现为阿托品样毒作用,则不宜使用。对于由于误食用毒伞、白毒伞等引起肝脏和或多功能脏器损伤患者,可用巯基络合剂如二巯丙磺钠 0.25 g 肌内注射,每 8 小时一次,症状缓解后改为每日注射两次,5~7 天,也可用还原型谷胱甘肽。

轻微精神异常可自愈,无需治疗,如出现严重感知、定位异常,严重精神分裂改变,需抗精神病治疗。对于溶血型中毒及其他重症病例,可使用肾上腺皮质激素治疗,但是对有精神症状患者慎用。对于肾功能损伤,可采用血液净化治疗,对于惊厥或抽搐患者可予以镇静和抗惊厥治疗。

6. 百草枯

百草枯可经胃肠道、呼吸道吸收,亦可经过破损的皮肤、黏膜吸收,被称为「没有后悔药的毒物」,可导致多器官衰竭,肺部不可逆纤维化和呼吸衰竭,严重者 1~3d 内可迅速出现肺水肿及肺炎表现,有些患者初期可无明显症状或仅有其他脏器损伤,易导致误诊,数日后迅速出现迟发性肺水肿及炎症,预后不佳。

血液或尿液中的定量毒物分析可提示预后,「泰山共识」建议治疗方案为及时催吐+洗胃,采用白+黑方案进行全胃肠道洗消,即思密达 30 g 溶于 20% 甘露醇 250 mL,分次服用,活性炭 30 g 溶于 20% 甘露醇 250 mL 中分次服用。首次剂量 2 h 服完,第 2 天及以后分次服用,第 3~4d 甘露醇减半,可加适量矿泉水稀释。

予以早期胃肠营养,积极开展早期血液灌流,6 h 内完成较好。早期足量甲泼尼龙 500~100 mg 每日冲击治疗,连用 3~5d,采用低分子肝素予以抗凝,还原型谷胱甘肽抗氧化。针对晚期肺纤维化,可在肝肾功能恢复(一般两周)后视肺损伤情况,采用环磷酰胺 800 mg 静滴 1 次,1 个月后视肺 CT 情况决策是否重复使用,并其他护肝利胆等对症治疗。

参考文献

1. 中国医师协会急诊医师分会,中国毒理学会中毒及救治专业委员会. 急性中毒诊断与治疗中国专家共识 [J]. 中华急诊医学杂志.2016,25(11):1361~1375. 

2. UPTODATE 数据库~「甲醇与乙二醇中毒」辞目,https://www.uptodate.com/contents/zh~Hans/methanol~and~ethylene~glycol~poisoning?source = search_result&search =%E4%B9%99%E4%BA%8C%E9%86%87%E4%B8%AD%E6%AF%92&selectedTitle= 1~25#H4。

3. Sorg O, Zennegg M, Schmid P, et al. 2, 3, 7, 8~tetrachlorodibenzo~p~dioxin (TCDD) poisoning in Victor Yushchenko: identification and measurement of TCDD metabolites[J]. The Lancet, 2009, 374(9696): 1179~1185.

4. Gussow L. Yushchenko, Victim of Dioxin Poisoning, Faces Years of Treatment[J]. Emergency Medicine News, 2005, 27(2): 36.

5. 菅向东. 百草枯中毒诊断与治疗「泰山共识」(2014)[J]. 中国工业医学杂志, 2014, 27(2): 117~119.

6. 实用急性中毒救治手册 [M].北京:人民军医出版社,2012.

7. 实用急性中毒全书 [M].北京:人民卫生出版社,2003.

8. 中毒急救手册 [M].上海:上海科学技术出版社,2007.

9. 解毒药物治疗学 [M].北京:人民卫生出版社,2007.

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<![CDATA[过敏性鼻炎一线用药怎么选?权威指南告诉你!]]> 2017-12-01 11:00:01.0 过敏性鼻炎,也称变应性鼻炎(Allergic rhinitis,AR),是特应性个体接触过敏原后,由 IgE 介导的一种鼻黏膜炎性反应性疾病。其主要特点是患者反复出现下列一种或多种症状,如:打喷嚏、流清涕、鼻塞和鼻痒,且常伴有眼痒、结膜充血和/或流泪。[1,2]

据估计,AR 在欧美国家和我国的患病率分别为 15%~30% 和 4%~38%。全球约有 6 亿人患有该病,且发病率呈逐渐增加之势。AR 不仅影响患者的日常生活、睡眠、工作和学习,也会给患者和社会带来巨大经济负担。

近年来,有关 AR 的研究取得了较大进展,美国过敏、哮喘和免疫学会/美国过敏、哮喘与免疫学院/过敏、哮喘和免疫联合委员会(AAAAI/ACAAI/JCAAI)和英国变态反应与临床免疫学会 (BSACI) 等相关组织,也在 2017 年先后对其 AR 相关指南进行了重要更新 [2,3]。本文将简要介绍这些指南的最新观点,并重点关注 AR 的分级治疗及其一线药物选择。

AR 分类与分级:治疗选择有依据 [1,4]

1. 按时间模式可分为:

季节性(如花粉症)、常年性(全年暴露,如屋尘螨)、一过性(偶然暴露,如在别人家接触了宠物)。

2. 按症状发作频率可分为:

  • 间歇性:每周发作 < 4 天或每年 < 4 周;

  • 持续性:每周发作 ≥ 4 天或每年 ≥ 4 周。

3. 按严重程度可分为:

  • 轻度:症状轻微(无睡眠障碍、不影响日常生活);

  • 中、重度:症状较重或严重(有睡眠障碍;影响日常生活)。

以上分类方法和病情分级仍是相关指南进行治疗方案选择的重要依据。

AR 一线用药怎么选?权威指南告诉你

2017 版 BSACI 过敏和非过敏性鼻炎诊疗指南(英国),对于 AR 药物治疗建议如下:

指南认为,应基于患者的诊断、疾病严重程度分类,采用循序渐进的阶梯式药物治疗方法。中、重度患者往往需要联合治疗,且应考虑免疫疗法。

1. 抗组胺药(AH):可作为口服、鼻内和眼用制剂使用。其中:

(1)口服 H1 受体 AH:为轻、中度间歇性和轻度持续性鼻炎的一线用药。估计可使每日鼻炎症状评分平均减少 7%,并显著改善患者生活质量。对于持续性 AR 患者应规律使用,而不是按需使用。

其主要对神经介导的症状,如:鼻痒、打喷嚏、流涕有效,并能减少由组胺驱动的鼻部以外症状(如口腔、结膜和皮肤瘙痒),但对鼻充血症状仅有中度效果。第一代 AH 副作用较大,已不常用。使用第二代 AH 时,需注意其心脏方面副作用。

(2)鼻腔局部应用的 AH:在减轻鼻炎症状和鼻塞方面的效果及起效时间(15 分钟)均优于口服 AH,但不能改善其他部位的组胺所致症状,如皮肤瘙痒。

对于先前使用口服 AH 治疗失败的患者,仍可能有效。但在缓解 AR 症状方面,其疗效不及鼻内糖皮质激素激素(INS)治疗。而且,在 INS 基础上联用口服或鼻内 AH 治疗,都不能添加额外获益。

(3)小结:口服和鼻腔局部应用的 AH,都是是轻、中度间歇性鼻炎和轻度持续性鼻炎的一线治疗方法。

2. 鼻内局部使用糖皮质激素(INS)

INS 是 AR 抗炎干预的柱石。INS 可使患者所有的鼻炎症状减少约 17%,且效果优于口服 AH 或白三烯受体拮抗剂单用(Ia 级证据)。此外,INS 还能减轻鼻充血。其临床疗效多在用药数天后才出现,2 周后可达最大疗效。因可能升高眼压,青光眼患者需慎用。

小结:INS 是中、重度持续性 AR 和有严重鼻塞 AR 的一线治疗药物;对于鼻塞严重者,应在治疗初期联用 INS 和口服糖皮质激素 1 周,并可短期联用鼻内减充血剂。

3. 药物联合治疗

  • 与口服 AH 加白三烯受体拮抗剂相比较,INS 的效果类似或更优;

  • 对于季节性 AR,INS 和局部 H1 受体 AH 联合应用,如氮卓斯汀/丙酸氟替卡松喷剂,可以提供较这些药物单用时更大的症状改善,且对患者的眼部症状有较好疗效;

  • 对于经 AH 或 INS 单药治疗或口服 AH 联合 INS 治疗,症状仍然不受控制的患者,建议联用鼻内 AH 和 INS 治疗。

4. 全身性使用糖皮质激素

  • 仅适用于经常规治疗后、急性加重期仍有严重鼻塞患者的短期救援性治疗,且应确保与 INS(加或不加短期鼻内减充血剂)合用。

  • 全身性使用糖皮质激素的剂量和疗程尚无明确共识,目前建议为:0.5 mg/kg×5~10 天。

  • 推荐使用口服制剂,不建议使用作用持久的注射剂。

5. 鼻腔使用减充血剂

  • 本类药可通过血管收缩作用缓解鼻腔充血。可于数分钟内起效,效果优于 INS;

  • 仅可短期(一般不超过 10 天)应用。否则易导致鼻塞反常加重;

  • 目前主要用于:飞行时存在咽鼓管功能障碍(D 级证据)的患者;或在鼻腔冲洗及使用 INS 前,用于增加鼻腔通畅性;

  • 不推荐使用口服减充血剂,如伪麻黄碱。

6.  抗白三烯药物

  • 此类药物的疗效类似于 AH,可使每日鼻炎症状评分减少 5% 以上,但疗效一致性不如后者。对于季节性 AR 的效果和氯雷他定相似,但不及 INS。

  • 抗白三烯制剂与 AH 合用不优于其各自单用或 INS 单用。但对于哮喘伴季节性过敏性鼻炎患者可能有益。

7. 局部应用抗胆碱能受体药

鼻内应用异丙托溴铵,每日 3 次,可减少流涕(特别是神经源性流涕),但对其它鼻部症状无效。可作为经 INS 和 AH 治疗后,仍存在持续性水样流涕患者的辅助治疗。

8. 色甘酸钠、奈多罗米

此类药物可抑制致敏肥大细胞脱颗粒和炎性介质释放,对鼻炎有弱效,但对鼻塞有一定效果,需每日多次(3~6 次)喷鼻。适用于季节性或有限过敏原暴露、仅有轻微或偶发症状,或不适合使用其他药物(如妊娠期)的患者。滴眼剂可用于伴结膜炎患者的治疗。

季节性 AR 怎么治?美国指南有更新!

最后,再看看2017 版美国成人季节性过敏性鼻炎治疗指南,对于 ≥ 12 岁季节性 AR 鼻部症状初始治疗的建议如下:

1. 临床医师应常规选用 INS 单药治疗,而不是 INS 与口服 AH 联用。因为其联用效果并不优于 INS 单用。(强推荐)

2. 对于 ≥ 15 岁患者,首选 INS 治疗,而不是白三烯受体拮抗剂。因为前者的疗效更优。(强推荐)

3. 对于中、重度患者,可以选择 INS 加鼻喷 AH 联合治疗。(弱推荐)

参考文献:

1.Dykewicz MS, etal.Treatment of seasonal allergic rhinitis: An evidence-based focused 2017 guideline update. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017 Nov 2. pii: S1081-1206(17)30656-7. doi: 10.1016/j.anai.2017.08.012.

2. 中国过敏性鼻炎研究协作组。过敏性鼻炎皮下免疫治疗专家共识 2015。中国耳鼻咽喉头颈外科.2015,22(8):379-404.

3.British Society for Allergy & Clinical Immunology.BSACI guideline for the diagnosis and management of allergic and non-allergic rhinitis (Revised Edition 2017; First edition 2007). Clin Exp Allergy.2017;47:856–889.

4. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会。变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015 年,天津)。中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2016,51(1):6-23.

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<![CDATA[抗菌药这 8 个惨痛教训,90% 的医生都会遇到]]> 2017-11-30 20:45:01.0 呼吸科医生,使用最多的药物就是抗菌药了。

今天,呼吸君整理了 8 位丁香园站友的抗感染经历,讲讲那些抗菌治疗时,惨痛的用药教训!

站友@123wjhwww:

老年患者 78 岁,慢支急性发作期来院就诊。当时医院比较简陋,静点白霉素治疗,恰好,她对面一青霉素皮试的患者,该患者闻到青霉素后,发生了,强烈的过敏反应!虽经治疗过敏性休克,积极抢救治疗,还是无力回天。同事们,惨痛的教训啊!

站友@yerenxuan:

约 6 年前,有个甲状腺次全切术后伤口红肿患者,医师予头孢曲松抗感染治疗,某日患者瓶挂一半时躺在床上悠悠然的望向输液管,竟然发现整个管子里全是结晶,在入壶那里几乎也填满结晶,查医嘱,原来次全切患者术后常规补充葡萄糖酸钙,挂完钙剂后,未冲管,直接挂头孢曲松,管子里的余液与头孢曲松发生作用,产生沉淀,说实在的,也不知有多少进入血管,又没有堵了部分血管,想着都吓人 :(

站友@ipqufw:

曾经有一次一个16岁的女孩,咳嗽、低热一周,CT示两肺斑片影,门诊用头孢无效收入院。考虑为肺炎支原体感染,嘱咐下级医生用阿奇霉素,但周末查房时患者告知症状无明显改善,去查医嘱发现是用口服而且只有0.25g/d.于是改用静脉滴注,0.5g/d,第二天症状就基本缓解了。所以用药途径和剂量也很重要。

站友@2011beily:

  • 左氧氟沙星在呼吸道感染的用量是 0.5 g 而非 0.3 g;

  • 喹诺酮类总要注意 QT 间期;

  • 注意肝功能及肾功能不全患者的用药,注意计算肌酐清除率。

站友@龙王 003:

基层卫生院,木有推广留置针(贵,还不予报销)!对那些比较严重的感染性病变,在 Bid 甚至 Tid 用药时用不了,特别是患者又不肯转院的,苦恼了很久!

某日灵机一动,把需要 Bid 给药的,早上(多是 8 点至 9 点)静脉输入 1 次,下午予相应药物(多是头孢或阿莫西林)口服 1 次!其至在输液首尾各 1 组(头孢或阿莫西林),中间多用点液体维持 4、5 个小时,晚上再口服 1 次,代替 Tid。如此用了有 2、3 年了,多数效果还不错!

站友@pjl_yx:

中年男性,发热,腹泻入院,考虑急性肠炎,给予头孢噻肟钠静滴,皮试阴性后,滴入头孢噻肟钠约20分钟后突发过敏性休克,急性喉梗阻,抢救近2小时终于恢复自主呼吸,后转入上级医院ICU治疗近10天出院,后面还来我们医院闹纠纷,赔了钱才了事,所以青霉素、头孢类皮试阴性也不能掉以轻心,滴入后必须严密观察。

站友@切诺:

印象最深的还是前段时间的一个患者,老年男性,咳嗽、发热 40 天入院,午后低热。CT 提示:右肺中叶肺不张,肺门位置,结核、肿瘤不排除。

患者在武汉同济医院行两次 PET-CT 肿瘤(-),T-SPOT 试验(-),经武汉同济住院治疗 20 余天后肺不张病灶范围有所减小,回来后继续用同济带回的药治疗,派拉西林+替考拉宁。一段时间后再次复查 CT,无明显变化,但患者开始咳绿色浓痰,把派拉西林升档为亚胺培南。

症状缓解后的 CT 发现间质性改变,又考虑继发真菌感染,加了伏立康唑和伊曲康唑。但是患者症状只是缓解,并未完全消失,CT 病灶范围也是原样。最后还是考虑上抗结核药物治疗,患者带药出院的 2 个月后,影像显示范围明显缩小,其余已基本钙化高密度影,已经机化。

嘱患者继续抗结核治疗定期复查。这例不典型的结核合并细菌感染,如果早点上结核药物也许可以避免使用高级别的抗生素,继而避免了继发真菌感染。

站友@郁闷中落寞:

最重要的一点是学会了和病人说:对不起,我水平有限,你的病我治不了。

本文整理自丁香园呼吸与胸部疾病讨论版的,感谢各位站友的经验分享。

>>>点此查看更多用药教训

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<![CDATA[四大呼吸喹诺酮抗菌强度有何差异?]]> 2017-11-30 17:05:18.0 呼吸喹诺酮特指对多数呼吸道病原体有很好的杀菌活性,且药物代谢动力学特点显示容易进入肺脏组织和支气管分泌物的喹诺酮类抗菌药物,是治疗呼吸系统感染的「利器」,特别在下呼吸道感染(LRTI)的治疗中应用较广泛。

左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星被称为「四大呼吸喹诺酮」,这四种药物具有良好药学特征,临床疗效肯定。

本期问答:四大呼吸喹诺酮不良反应你分清了吗?

  • 四大呼吸喹诺酮(左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星)的抗菌强度有何差异?

  • 四大呼吸道喹诺酮类药物的临床适应证有哪些?

  • 四大呼吸喹诺酮各自存在哪些不良反应?

参考答案:

抗菌强度各不同 

近年来,喹诺酮类药物的发展速度惊人,出现了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星等一系列新一代喹诺酮类药物,这些新品保留环丙沙星等前代喹诺酮类抗 G-杆菌活性的同时,还对抗肺炎链球菌等 G+球菌活性显著提高,而且对呼吸道非典型病原体(支原体、衣原体、军团菌)亦具有良好活性。(点击查看大图) 

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掌握临床适应证 

四大呼吸道喹诺酮类药物广泛用于社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD、慢性支气管炎急性发作(AECB)。 

  1. 社区获得性肺炎(CAP)在目前 CAP 治疗中,应用最多的呼吸喹诺酮主要为左氧氟沙星和莫西沙星,中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016 版)最新指南强力推荐莫西沙星用于有误吸风险者。老年人社区获得性肺炎康复 (CAPPRIE) 研究显示,莫西沙星和左氧氟沙星对老年 CAP 的临床疗效均很好。

  2. 医院获得性肺炎(HAP)在早发 HAP 经验性治疗方案中,喹诺酮类药物左氧氟沙星、莫西沙星等是可供选择的抗菌药物之一。在晚发 HAP 初始经验性治疗方案中,喹诺酮类药如左氧氟沙星等可作为抗假单胞菌药物,推荐与其他抗假单胞菌药物联合使用。美国 IDSA/ATS2016 版医院获得性肺炎 (HAP) 及呼吸机相关性肺炎 (VAP) 成年患者临床实践指南中对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 (MSSA,非 MRSA) 的经验性治疗,推荐的抗菌药物即包括有左氧氟沙星。

  3. 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)细菌和非典型病原体感染是 AECOPD 发病的主要原因之一。目前认为对 AECOPD 积极高效的抗菌治疗不仅迅速缓解症状,且可有效降低气道内细菌负荷,延缓出现再次急性加重。全球慢性阻塞性肺病防治创议(GOLD)和中华医学会呼吸病学会 COPD 指南均推荐了抗菌药物治疗方案。其中左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星均可以作为中重度 AECOPD、无铜绿假单胞菌感染危险因素时的药物选择。

  4. 治疗慢性支气管炎急性发作方面,加替沙星、莫西沙星疗效好、不良反应轻微。

不良反应要记清 

呼吸喹诺酮同样具有所有喹诺酮具有的不良反应,包括普通典型不良反应和潜在严重特殊不良反应。前者主要是胃肠道反应,一般较轻微。特殊不良反应包括光敏反应、心脏毒性导致的 QT 间期延长、关节损害、腱鞘炎、神经系统反应、肝脏损害、血糖异常等。

  1. 左氧氟沙星

    左氧氟沙星为临床应用时间最长、应用人群最广的呼吸道喹诺酮类药物,所致不良反应轻而少,发生率是同类药物中最低的,并且与种族、地区和用药时间无关。未见特异性严重不良反应报道。

  2. 加替沙星 

    加替沙星在临床上并未发现有严重不良反应发生,但上市后大量人群使用发现该产品能导致血糖异常包括低血糖、高血糖、甚至高血糖高渗性昏迷。可发生在静脉滴注或口服加替沙星之后,低血糖一般出现在用药早期(如用药后 3 天内),高血糖多在用药数天(如 3 天)后发生。可见于伴有或不伴有糖尿病者,尤其是对糖尿病病人、肾功能不全者和老年人更具危险性。但通过大样本临床研究,几乎所有喹诺酮类药物都会影响血糖值,其中以加替沙星最为严重。

  3. 莫西沙星

    呼吸喹诺酮类药物在呼吸科应用了数十年,总体而言是安全的,在绝大多数患者中未见心脏毒性。但喹诺酮类药物引起患者 Q-T 间期延长的现象确实存在。其心脏毒性主要与药物剂量有关,其中莫西沙星较为明显。当莫西沙星用量为 800 mg 时,Q-T 间期延长的发生率显著升高,故临床使用该药的上限是 400 mg,禁止增大剂量;当左氧氟沙星剂量为 500 mg 时,Q-T 间期延长不明显,750 mg 也是安全的,但 1000 mg 时会出现 Q-T 间期延长发生率显著升高现象,因此,左氧氟沙星较莫西沙星的临床应用更为安全,有增大剂量的空间。莫西沙星经肝脏代谢,有肝损害的病例报道,使用过程中应注意随访肝功能。

  4. 吉米沙星

    皮疹是吉米沙星比较常见不良反应,其发生率为对照组的 3 倍。这种皮疹在用药时间长、女性有关,并多为典型的轻度药疹,停药后自动消退。

参考资料 

[1] 张婷婷, 刘明亮. 呼吸氟喹诺酮在治疗社区获得性肺炎中的临床地位 [J]. 国外医药 (抗生素分册),2012,(06):244-248. 

[2] 中华医学会呼吸学分会中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2016,39(4).[3] 吕丹, 虞亦鸣, 王岑立, 赵汝霞, 马红映, 汪丽, 吕婉飞, 邓在春. 莫西沙星序贯治疗无症状社区获得性肺炎的临床研究 [J]. 中国现代医生,2013,(35):139-141. 

[4]263-270. 徐俪颖, 蔡宛如, 王会仍. 新喹诺酮类药物在呼吸系统感染性疾病中的临床应用现状 [J]. 浙江实用医学,2016,(02):154-157. 

[5]. 李然, 王睿. 新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物吉米沙星 [J]. 中国抗生素杂志,2008,(08):453-460.[6] 王丽霞 候拥铓  胡永红 . 喹诺酮类药物在临床应用中应注意的问题 [J]. 基础医学论坛 2015,19(20),2822.


作者:陈泉峰

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<![CDATA[WHO 报告称假药交易规模达 300 亿美元 导致数万死亡案例]]> 2017-11-30 11:07:38.0 2017 年 11 月 28 日世界卫生组织(WHO)官员表示,在发展中国家销售的药物每 10 种中有 1 种是假药或是不合格产品,因此导致数万人死亡,其中许多例子是因肺炎和疟疾治疗无效的非洲儿童。

世界卫生组织对这一问题进行了仔细审查,该机构称,随着药品贸易(包括互联网销售)的增加,让有毒产品有机可乘,假药的威胁日益严重。例如,非洲一些药剂师指出,为了与非法街头交易者竞争,他们被迫从最便宜但不一定是最安全的供应商那里购买产品。

假药可能存在的问题包括剂量不正确,成分错误或者根本没有活性成分。与此同时,由于储存不当等问题,也有许多批准的药物不符合质量标准。劣质药物还增加了抗生素耐药性的危险,有可能在未来影响一些救命药物的效果。

这个问题涉及范围难以精确量化,但世卫组织对 2007 至 2016 年间的 100 项研究进行了汇总分析,超过 4.8 万个样本显示中低收入国家有 10.5% 的药品是假冒或不合格的。这些国家的药品销售额每年将近 3000 亿美元,这意味着假药的贸易额达 300 亿美元。

世卫组织委托爱丁堡大学的一个研究假药影响的研究小组发现,人员伤亡非常巨大。他们计算出高达 72000 例因肺炎死亡的儿童可归因于使用活性低的抗生素,如果药物完全没有活性,死亡病例将增加至 169000 例。

伦敦卫生与热带医学学院的另一个研究小组估计,在撒哈拉以南非洲地区,每年由于抗疟疾药物质量的原因,可能造成 116000 人死于疟疾。

世卫组织总干事 Ghebreyesus 称:「劣质和伪造的药物尤其会影响最脆弱的群体。这是无法接受的。」

自 2013 年以来,世卫组织已经收到了 1500 份假药和低质量产品报告,其中抗疟药和抗生素是报告最多的类别。 但是,这个问题已经扩展到从抗癌药到避孕药等所有产品。撒哈拉以南非洲地区占报告总数的 42%。这种全球性的数据报告是从 2013 年前开始的。


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<![CDATA[一文读懂副流感病毒]]> 2017-11-30 02:50:05.0 副流感病毒是一种常见的易被忽略的呼吸道感染病原体,主要引起婴幼儿、儿童及免疫抑制人群严重的呼吸道感染。

在成人患者中,副流感病毒感染也可以导致一系列呼吸道疾病,包括上呼吸道感染、慢性疾病的急性加重、肺炎等,临床表现多样,病原学表现与其他常见呼吸道感染表现相似。此外,缺乏血清学的保护,也促使了副流感病毒的反复感染。

副流感病毒的生物学特性

副流感病毒(PIV)是一类具有多形性、有包膜的单股负链 RNA 病毒,属副黏病毒,分为 4 种亚型,PIV-1 和 PIV-3 属于呼吸道病毒属,而 PIV-2 和 PIV-4 属于腮腺炎病毒属。病毒直径 125-250 nm,包膜由脂质和糖蛋白组成。糖蛋白有两种:一种为血球凝集素-神经氨酶蛋白(NH),具有红细胞凝集活性和神经氨酶活性;另一种为融合蛋白(F 蛋白),具有促进细胞融合的作用和溶血特性。

发病机制

PIV 所致疾病的发病机制是由病毒复制和宿主免疫应答所介导。高水平的病毒复制可能会引起呼吸道上皮细胞的改变,在 PIV 感染患者中发现了呼吸道上皮细胞周转和黏液细胞增生与粘液分泌增加有关。像其他呼吸道病毒感染一样,宿主免疫反应——天然免疫、抗体反应、T 细胞反应也与其有关。

PIV 最初感染鼻腔假层状粘液气道上皮,而后通过口咽,进入气道。疾病的严重程度也与 PIV 的感染部位有关,轻度感染一般局限于上呼吸道,严重感染 PIV 一般入侵下呼吸道,导致较为强烈的免疫应答。而病毒血症仅仅在免疫功能不全患者中发生。

流行病学

随着时间的推移,四种亚型的发生率都有所不同,但三项回顾性研究都表明 PIV-3 感染是临床最易导致感染的亚型。四种亚型表现出明显的季节性,PIV-1 感染两年一次流行,奇数年的 9-12 月显著增加;而 PIV-3 的爆发出现在每年的 4-6 月。当 PIV-1 未流行的年份,PIV-3 表现活跃,除了春季流行外,在 10-12 月也有发生;与 PIV-3 相似的是,PIV-2 每年发生,但规模较小;PIV-4 较少被分离和检测,故很难得出流行病学数据。

免疫功能不全人群

PIV 感染对造血干细胞移植 (HSCT) 、血液恶性肿瘤 (HM) 、实体器官移植和 HIV 患者造成了巨大的感染负担,也是 HSCT 和 HM 患者最常见的死亡原因之一。多项研究表明成人及儿童 HM 和 HSCT 患者中 PIV 的感染发生率为 4%(0.2%~30%),移植术后 100 天的 PIV 感染率估计为 3-7%。

成人住院患者

在具有免疫功能的住院患者中,PIV 感染的大部分文献都来自于病例研究或小样本研究。研究显示,PIV 导致 2%~15% 成人急性呼吸系统疾病的入院,与呼吸道合胞病毒和流感病毒一样,是成人住院患者急性呼吸道疾病中一种主要病原体。PIV导致的入院也与「低收入」亚组分析有关,但很少有研究明确表明在住院的成人中 PIV 的症状、危险因素和结果。

临床表现

成人 PIV 呼吸系统感染的临床表现与其他病原难以区分。在住院成年人中,PIV 最常见的临床表现是类似感冒的症状,包括咳嗽、流鼻涕和喉咙痛,肺炎被认为是成年人 PIV 感染的一种常见的表现形式。

无症状感染

除了各种中到重度的临床表现外,在免疫功能正常或免疫功能低下的患者中仍有轻度或无症状的 PIV 感染。故有研究显示 PIV 无症状脱落率高达 75%。在一项为期 8 个月的研究中也发现健康年轻成人中有 PIV-1 和 PIV-3 的无症状携带。

肺炎

肺炎是导致美国成年人住院的主要原因,包括 PIV 在内的病毒越来越被认为是造成这些肺炎的主要原因。在所有住院的 PIV 患者中,在 15 岁以上的患者中,肺炎的表现最常见 (10.5%)。伴有 PIV 相关性肺炎的患者通常伴有更多的喘息和干啰音以及较低的白细胞计数,影像学通常表现为双侧受累。同样地,PIV 肺炎患者与其他病原菌感染相比,尽管吸氧、插管、收入 ICU 比较相似,但住院时间较短。然而,其他研究表明 PIV 肺炎与细菌性肺炎或混合型肺炎的临床结局并没有显著不同。尽管 PIV 是导致肺炎的原因,但 PIV 肺炎通常没有作为出院诊断,这表明 PIV 作为病原菌可能可以被忽略。随着分子诊断学的广泛应用,可能会更清楚地了解 PIV 肺炎的结局。

年龄

老龄与较高的 PIV 感染所致住院相关,特别是在院内的老年人。在瑞典的一项研究中,社区获得性肺炎入院的 PIV 感染有 11%。老年患者合并有 PIV 感染的细菌性肺炎死亡率更高。另有研究表明 65 岁以上急性呼吸道感染的住院患者中 PIV 是常见的病毒病原体。75 岁以上养老院住院患者 PIV 的死亡率最高。

治疗

目前 FDA 没有批准成人或儿童 PIV 感染的治疗药物。随着多重聚合酶链反应技术的广泛应用,对患有呼吸道感染的患者进行检测,有助于理解在成人住院病人中 PIV 的负担,促进抗病毒治疗的发展。

利巴韦林

研究表明,利巴韦林通过耗竭细胞内磷酸次黄苷脱氢池,抑制单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶,对副黏病毒复制进行抑制。故利巴韦林常联合免疫球蛋白,用于一些免疫功能不全的 PIV 感染患者中。具体给药方式包括口服、雾化和静脉输注。尽管尚无前瞻性或随机对照研究确认其疗效。两项大型研究显示,利巴韦林组对比未进行治疗组,不能显著改善 PIV 相关肺炎的病毒扩散和死亡率。

DAS181

DAS181 是一种新型的吸入式宿主-活性抗病毒药物,是一种唾液酸酶融合蛋白。DAS181 选择性地裂解宿主细胞唾液酸受体,该受体是流感病毒和 PIV 与宿主细胞结合的必要条件。临床前研究表明,DAS181 在小鼠模型中有效。随后,研究者展开了流感患者的随机对照研究,并适当用于免疫抑制的 PIV 患者上。在 PIV 感染患者中,DAS181 可以改善肺功能,减少大部分患者的病毒载量。在一项评价 DAS181 治疗免疫抑制患者 PIV 感染的最大研究中,13/16 患者临床有效,3 名无应答者合并其他感染,并死于感染后 30 天内。最新有一项随机安慰剂对照研究探讨 DAS181 在免疫抑制 PIV 感染中的疗效但结果尚未公布。

其他治疗方法

静脉注射免疫球蛋白已被证实在动物模型中有效,但缺乏证据支持它在人类中使用。两种 PIV HN 抑制剂 (BCX 2798 和 BCX 2855) 在小鼠模型中已被研究,但尚未进入临床研究。一种曾被用于治疗昏睡症的杀锥虫药物近期被证明是一种 HN 抑制剂,与抗流感药物扎那米韦有协同作用,但尚未开展临床试验。

疫苗

考虑到 PIV 感染的严重负担和缺乏许可的 PIV 疫苗,疫苗的开发对于降低成人和儿童 PIV 死亡率有着重要意义。

有几种减毒活疫苗对 PIV 有效。HPIV3cp45 是由 PIV-3 发展而来的,在 6-18 个月的儿童中有良好的耐受性、安全性和免疫原性,但 6 个月以下的儿童需进一步试验。利用与人类 PIV-3 密切相关的牛亚科 PIV-3(BPIV-3) 疫苗已经被证实具有免疫原性和安全性,但由于两者的抗原差异性,对于 PIV-3 的滴度可能不足。目前的工作主要集中在对 BPIV-3 进行重组,表达 PIV-3 的抗原。虽然疫苗主要用于儿童,但对于成人感染仍有积极作用。尽管前期研究显示了不错的结果,但目前仍无治疗预防 PIV 疫苗上市,也需要后续的研究工作进一步开发,证实其有效性。

结论

PIV 是成年人住院治疗的重要因素,但此前未被医生所认知。大多数成人感染的结果是轻度和自限性的上呼吸道感染,但更严重的感染包括下呼吸道感染,如肺炎和潜在的肺部疾病的恶化。随着分子诊断学的广泛应用,PIV 的认知也在不断增长。新型的 PIV 活性抗病毒药和疫苗正在临床开发中。考虑到研究数据的缺乏,需要对住院成人患者的表现、发病率和临床影响进行研究,以便为新型 PIV 抗病毒药物的研发和上市提供正确的节点。

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<![CDATA[肺炎治成了「精神病」?真相原来是这样……]]> 2017-11-29 13:25:01.0 72 岁老年男性,因「咳嗽、咳痰 5 天」入院,诊断考虑「肺炎」,给予左氧氟沙星注射液抗感染及对症治疗。次日,患者出现烦躁、坐卧不安,不识家人,不知身在何处,有幻视,多次自行拔针要求出院。

年轻的管床医生一下就慌了神,赶忙去请老主任。老主任看了患者表现,向家属确认既往无类似病史,再查看了医嘱,大手一挥:停用左氧氟沙星!2 日后,患者恢复如常,无后遗症。

抗菌药物可能会对神经系统造成各种不良影响,包括癫痫发作、脑病、视神经病变、周围神经病变以及重症肌无力加重。由于抗菌药物的广泛使用,如果早期发现神经毒性往往是可逆的,在此介绍一些主要类别的抗菌药物神经毒性,为临床安全合理使用提供参考。

癫痫发作

1. 抗菌药物导致的癫痫发作

与抗菌药物相关的癫痫发作发生率从头孢菌素的 0.04% 到氟喹诺酮类药物的 0.1%~0.5% 不等。青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和氟喹诺酮类是最常见的与癫痫发作有关的抗菌药物,其他包括长期服用甲硝唑和服用过量异烟肼。

β-内酰胺类抗菌药物和氟喹诺酮类药物通过抑制 γ-氨基丁酸(GABA)与受体的结合,干扰 GABA 的神经抑制作用,导致癫痫等神经毒性发生。

在亚胺培南治疗的基础结构性脑损伤和肾功能不全患者中,高达 20% 可能发生癫痫,亚胺培南的风险可能高于其他碳青霉烯类药物。现有研究数据表明神经毒性发生率: 亚胺培南(1.5%)> 厄他培南(0.18%)> 美罗培南(0.08%)。

在氟喹诺酮类中,环丙沙星比左氧氟沙星(0.5% 比 0.1%)更易导致癫痫发作。喹诺酮类药物对中枢神经系统的毒性强弱顺序为:环丙沙星> 诺氟沙星> 氧氟沙星> 培氟沙星> 依诺沙星。

抗菌药物引起的癫痫发作的危险因素包括肾功能不全、年龄大于 50 岁、使用剂量高于推荐剂量、血脑屏障改变而使脑内抗菌药物浓度增加(例如由于脑肿瘤或在脑内体外循环)。

因此,在开始使用抗菌药物治疗后,出现认知改变的患者应考虑脑电图监测。

2. 抗菌药物-抗癫痫药的相互作用

抗菌药物可以改变抗癫痫药物的血清浓度,导致癫痫发作或抗癫痫药物毒性。抗癫痫药物毒性的征兆包括脑病、眼球震颤、失衡和/或共济失调。

常见的相互作用是碳青霉烯给药后血清丙戊酸浓度显著降低,这可导致癫痫患者的癫痫发作。其机制可能是丙戊酸的肠运输减少和红细胞中丙戊酸的螯合作用。

据报道,在美罗培南存在的情况下,丙戊酸血药浓度下降多达 66%,亚胺培南也可能具有相同的作用。因此,接受丙戊酸治疗的患者最好避免使用碳青霉烯类药物。如果碳青霉烯类药物对于丙戊酸治疗患者的特定感染至关重要,则应密切关注丙戊酸血药浓度,由于这种相互作用与丙戊酸钠剂量无关,可能会难以维持治疗水平的丙戊酸浓度,可考虑使用其他抗癫痫药物。

脑病

脑病的常见症状包括精神错乱、嗜睡、激动、精神病和/或幻觉。最常见的与脑病有关的抗菌药物是甲硝唑、氟喹诺酮类、大环内酯类和β-内酰胺类(特别是头孢菌素类)。与庆大霉素、利奈唑胺和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑有关的抗菌药物引起的脑病也有报道。

甲硝唑的神经毒性最常引起小脑体征(共济失调、步态障碍、眼球震颤)。克拉霉素神经毒性通常引起精神症状,如躁狂症和幻觉。抗菌药物可能通过直接毒性作用或引起非惊厥性癫痫发作而引起或促成脑病。

诱发脑病危险因素包括肾功能衰竭,特别是急性肾功能衰竭,年龄较大和发病前的神经功能障碍。在停用抗菌药物后,脑病通常是可逆的。

视神经病变

由抗菌药物引起的视神经病变一般表现为无痛、渐进性、对称性视力下降,色觉减退,尤其是红绿色辨别。视野检查通常显示脑干缺损(固定点与盲点之间的视力丧失)和/或双颞侧缺损(双侧周边视力丧失)。

最常见的与视神经病变相关的抗菌药物是乙胺丁醇和利奈唑胺,其他抗菌药物包括环丙沙星、左氧氟沙星、氯霉素、甲硝唑、磺胺、异烟肼和链霉素等。乙胺丁醇估计会导致 1% 的服用标准剂量(15 mg/kg/d)的患者视神经病变,但超过 60 mg/kg/d 的患者中有 50% 出现视神经病变。视神经病变机制可能是继发于乙胺丁醇诱导的线粒体功能障碍,病理可见视神经和视交叉脱髓鞘病变。

发生乙胺丁醇引起的视神经病变的危险因素包括年龄较大、高血压、肾脏疾病,治疗时间延长(大于 2 个月)和较高剂量(15-20 mg/kg/天以上)。需要长期服用乙胺丁醇的患者应在开始治疗前进行眼科筛查检查,并每隔 1 至 3 个月进行一次随访检查。

如果发生视神经病变,一般下应停用乙胺丁醇,寻找替代抗菌药物。视力减退通常是可逆的,但是在长时间的治疗后也可能会出现永久的视力丧失。

利奈唑胺也被认为通过线粒体毒性引起视神经病变。使用时间是一个重要的危险因素,大部分报道的病例是服用利奈唑胺超过 1 个月的患者。停用通常会恢复视力。

周围神经病变

最常见的与周围神经病变有关的抗菌药物是甲硝唑、利奈唑胺和氨苯砜,其他药物还有氯霉素、氯喹、乙胺丁醇、氟喹诺酮类、异烟肼、呋喃妥因和柳氮磺胺吡啶。抗菌药物诱导的神经病变的机制可能是对 DNA 修复、细胞代谢和线粒体功能的影响所致的轴突损伤。

大多数抗菌药物引起的周围神经病变的病例发生在持续使用抗菌药物的患者(即持续数月),长期使用甲硝唑或利奈唑胺的患者发生率高达 50%。在大多数患者中,停用抗菌药物后数周至数月内恢复正常。

重症肌无力加重

重症肌无力(MG)的发生可能由感染、手术和药物引起。已知引起 MG 加重的药物包括抗菌药物、抗心律失常药、免疫抑制剂、抗惊厥药和抗胆碱药。

最常见的抗菌药物是氨基糖苷类、氟喹诺酮类和大环内酯类。个别病例报道有克林霉素、粘菌素、四环素、氨苄西林、亚胺培南等。

抗菌药物诱导的 MG 加重机制包括与电压门控钙通道和钙敏感性受体的突触前相互作用以及突触后与乙酰胆碱受体的作用。

MG 患者应该避免氨基糖苷类、氟喹诺酮类和大环内酯类药物。如果这些抗菌药物中的一种或多种对于治疗 MG 患者的特定感染是必需的,则应密切监测患者是否有任何加重的 MG 相关症状(例如乏力、构音障碍、吞咽困难、呼吸短促)。

总结

1. 开始使用抗菌药物后出现新的神经症状或体征应引起对潜在抗菌药物神经毒性的重视。

2. 老年患者以及肾功能不全,癫痫或重症肌无力患者慎重选择抗菌药物和用药剂量,以防止可避免的医源性神经系统并发症。

3. 有高危因素患者需要使用与神经毒性相关的抗菌药物,则应加强监测(脑电图监测、眼科检查),早期识别神经毒性。

附表:具有神经毒性的抗微生物药物

抗菌药物神经毒性.png

参考文献

[1]   张晓燕, 刘宁, 王彦红. 临床常用药物的神经毒性 [J]. 山东医药, 2014, 54(1):101-103.

[2]   马莉莉, 张健. 碳青霉烯类抗生素的神经毒性 [J]. 药物不良反应杂志, 2010, 12(3):178-182.

[3] Antibiotics and Mental Status Changes. Medscape Pharmacists. January 05,2017.https://www.medscape.com/viewarticle/873864_2

[4]   Bhattacharyya S, Darby R, Berkowitz A L. Antibiotic-Induced Neurotoxicity[J]. Current Infectious Disease Reports, 2014, 16(12):448.

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<![CDATA[这些需要「首剂加倍」的药物,你都掌握了吗?]]> 2017-11-29 10:56:48.0 「医生,我第一次吃这个药,剂量要加倍吧?」

「你怎么知道要加倍?」

「好的快啊!」

「你是不是用所有的药物之前都加倍了?」

「对啊,我之前都这样用。」

「可并不是所有的药物都能加倍的啊!」

这样的情景在临床上您可能也遇到过,究竟哪些药物需要首剂加倍?为什么要首剂加倍? 今天我们来总结分析一下。

首先我们来明确几个概念。

稳态血药浓度

药物在连续恒速给药(如静脉输注)或分次恒量给药的过程中,血药浓度会逐渐增高, 经 3~5 个半衰期可达稳定而有效的血药浓度,此时药物吸收速度与消除速度达到平衡,血药浓度相对稳定在一定水平,这时的血药浓度称为稳态血药浓度(Css)。

药物治疗窗

药物治疗窗是指最低有效浓度(MEC)及最低中毒浓度(MTC)之间的合理浓度范围。稳态血药浓度的波动范围要在药物治疗窗范围内,才能确保用药安全。

负荷剂量与首剂加倍

初始给予负荷剂量为临床用药过程中常用的一种给药方案,目的是迅速使血药浓度达到稳态浓度,使药物迅速发挥作用。许多药物所需要的负荷剂量为维持剂量的两倍,即我们常说的「首剂加倍」。第一次服药时,用药量加倍,可在一个半衰期内迅速达到 Css,可缩短药物达到有效浓度的时间,立即发挥治疗作用。

简单来讲首剂加倍的目的是立即使血药浓度达到稳态浓度而快速起效,如图 1 所示:


图 1 首次剂量加倍与维持剂量给药的时量曲线

所有的药物都需要首剂加倍吗?

答案当然是否定的。首剂加倍是基于每种药物的药动学过程,经过大量科学研究证明、探索,结合药效学及药物安全性等诸多因素制定出的负荷剂量给药方案。首剂加倍不是想加就能加的。

哪些药物需要首剂加倍?

对那些需要在短时间内达到有效浓度的药物可以采取首剂加倍的给药方式。同时要求药物的治疗窗范围大,不会因为迅速升高的血药浓度引起中毒。一般来说,需要「首剂加倍」的多是抗菌药(但也不是所有的抗菌药都需要「首剂加倍」)。常见的有:

  • 磺胺类的抗菌药,如复方新诺明;

  • 四环素类,如米诺环素、多西环素;

  • 替考拉宁;

  • 广谱抗真菌药物,如伏立康唑、氟康唑等;

  • 替加环素。

抗菌药物首剂加倍,使药物在血液中的浓度迅速达到有效值,能够更快地起到杀菌抑菌的作用。如果首剂不加倍,抗菌药物不能迅速达到有效浓度,一方面给细菌、真菌等的繁殖留下时间延误疾病治疗,另一方面还容易引起细菌耐药。

以复方新诺明为例,根据药代动力学原理计算,其半衰期为 11 小时,每天服用 2 次,首次剂量加倍,11 小时后血药浓度就趋于稳定。如果首剂不加倍,则需 36 小时才能够达到稳态血药浓度。抗感染治疗本身就是一场争分夺秒的战争,首剂加倍争取到的这 20 多个小时会使抗感染治疗容易很多。

除了抗菌药物外,口服抗疟药氯喹治疗疟疾时,为迅速控制症状,必须加快血液中药物浓度的上升速度,以便及时抑制红细胞内的疟原虫,需要首剂加倍。地衣芽孢杆菌(整肠生)、双歧杆菌三联活菌(培菲康)用于重症患者时、蒙脱石散剂治疗急性腹泻等等也是需要首剂加倍的。

表 1 首剂加倍的常用药物的一般给药方案

首剂加倍的药物有哪些问题需要注意?

老年人、儿童及肝肾功能不全的患者,因其自身代谢特点,在使用首剂加倍的药物时需特别注意。

总之,使用药物前需仔细阅读药品说明书,详细了解用法用量,了解相关注意事项,贸然增加用药方案可能会影响临床疗效或带来安全隐患。

文  | 首发于临床用药

编辑 | 郁闷中落寞

投稿 | liq@dxy.cn  题图 | shutterstock

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<![CDATA[超常规补钾 19 g,救活一名患者!]]> 2017-11-29 02:00:01.0 2014 年,我遇到这样一位患者……

患者男性,43 岁,水泥厂员工,既往体健,无不良嗜好。自诉于入院前 2 天,受凉后出现,咳嗽、咳痰,白色黏痰,无胸闷气憋,无胸痛,发热,最高体温 39.6℃,无寒颤,出汗较多,无反酸嗳气及口苦,无腹痛,无腹泻,四肢及关节酸胀。

在当地诊所治疗,给予布洛芬缓释胶囊镇痛、退热。静脉滴注双黄连注射液及头孢噻肟。症状未见明显改善。于入院 3 小时前输液后感四肢乏力,尚能行走,但感觉减退,有手套袜套感,未行处理,急诊入院。

查体:

体温 39℃,呼吸 18 次/分,心率 90 次/分,血压 120/76 mmHg。神志清,头颅未见畸形,咽部稍红肿,未见脓点,心肺腹未见阳性体征,脊柱及四肢未见畸形,四肢肌力 IV+级,生理性反射正常,病理征未引出。

实验室检查及辅助检查:

胸片可见双肺少许条索状影。血常规:WBC15,中性% 89%,淋巴% 11%,血色素正常,血小板 189,生化:肾功能正常,心肌酶学正常,血清钾 2.1 mmol/L,钠、氯正常。

诊治过程:

考虑:低钾周麻、肺炎 。接下来,就是惊险的抢救处理。

1. 患者入院:初步考虑低血钾。给予建立静脉通道(周围静脉),静脉滴注 10% KCl 注射液 15 mL 加入 0.9% 氯化钠注射液 500 mL,赖氨匹林肌注。待电解质回报后属于危急值,给予报病重,向患者本人及家属沟通病情。同时口服 10% KCl 注射液 20 mL。

2. 入院 1 h :患者四肢乏力进行性加重,查四肢肌力 III 级。告知上级医师,建议继续 10% 补 KCl,原则上每小时不大于 1 g,同时加用抗生素头孢哌酮钠舒巴坦钠 3 g 皮试后静脉滴注。同时复查电解质,行心电图检查,心电图提示:窦性心动过速(108 次/分),给予心电监测及血氧监测。

3. 入院 1.5 h :患者诉出现胸闷,呼吸稍感费力,心慌,四肢活动费力。心电监护提示心率 118 次/分,偶见室性期前收缩。四肢肌力 II 级,血清钾 1.7 mmol/L。

再次告知上级医师。告知收治急诊 ICU(急诊与急诊 ICU 在同一层楼)。给予面罩吸氧 3L/min,导尿,导出小便 300 mL。继续给予补钾,输液泵补钾 1.5 g/h。患者诉输液的前臂疼痛,不能耐受。调回 1 g/h,患者可耐受。同时输注门冬氨酸钾镁。

4. 入院 2 h :患者示意呼吸费力,四肢不能活动。频发室性期前收缩。给予无创呼吸及辅助呼吸,患者呼吸费力症状稍改善,同时行锁骨下深静脉穿刺置管,输液泵补钾 1.5 g 每小时。同时再次复查电解质。

5. 入院 3 h :患者呼吸费力症状再次加重,呈嗜睡状。立即停无创模式,给予气管插管,患者呈昏迷状,给予呼吸机辅助呼吸,同时查看心电监测示心室纤颤,立即给予电除颤,2 次后患者心律恢复窦性。血钾回报 1.1 mmol/L。给予 2.5 g 每小时补钾,监测尿量 50 mL/h。

6. 入院 3.5 h :患者呈嗜睡状。

7. 入院 4.5 h :偶见室性期前收缩。复查血清钾 0.9 mmol/L,给予 3.5 g 每小时补钾。

8. 此后每 1 h :复查一次血清钾,数值在 0.8~1.8 mmol/L 之间徘徊。4 h,将钾泵缓慢调回 1.5 g/h。

9. 入院 10 h :患者已完全清醒,除四肢稍有乏力外,感胸痛(电除颤的地方),咽部疼痛。复查血钾 3.3 mmol/L,将钾泵缓慢调回 0.5 g/h。

10. 入院后 13 h :再次复查血清钾 5.5 mmol/L,立即停止钾泵,输注 5% 葡萄糖注射液观察病情。同时给予撤除呼吸机,患者自主呼吸良好。

11. 入院后 15 h ,患者血清钾 4.3 mmol/L。继续其他治疗。

笔者总结:

患者从入院到血钾恢复正常,总共补充了 19 g 氯化钾。虽然违反了补钾原则,但是救活了一条命,甚是欣慰。但事后,反思了一下,以后再碰到这样的病号,能不能超常规补钾呢?如果没有成功救治,违反原则补钾,肯定是一起医疗事故了。

无独有偶,2 个月后在我们医院另外一个科室,收治的病号伴有低钾,医生按教科书剂量及速度补充,患者因血钾低发生死亡,家属将医生告上法庭,但因是按教科书补充的,我方无过错,家属败诉。看来还是一切按教科书走啊。

最后,感谢丁香园站友 @zzbrm 的病例分享。>>>点此查看:更多救治细节

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<![CDATA[他汀类药物的最佳用药时机都在夜间吗?]]> 2017-11-28 17:23:19.0 他汀类药物在神经科和心内科可谓是遍地开花。

调控血脂、降低心脑血管疾病的发病率是它们的本职,同时又有着各种神奇的兼职:抗氧化、减轻炎症、抑制心室重构、改善 COPD 结局、降低胰腺炎发病率,甚至降低痴呆和认知障碍的风险,多才多艺。

2014 年中国缺血性卒中/TIA 二级预防指南指出,「对于非心源性缺血性脑卒中/TIA 患者,无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据,均推荐给予高强度他汀类药物长期治疗,以减少脑卒中和心血管事件风险」。

所谓「高强度他汀治疗」是指阿托伐他汀 40-80 mg/d 或瑞舒伐他汀 20-40 mg/d,由此可见他汀们在神经科使用面之广、量之大。

但据了解,从小诊所到大三甲,从心内科到神经科,绝大多数医生都习惯给予他汀们夜间服用;只要有它们出现的地方,便顺手勾上 qn。这么做究竟有没有道理呢?

本期问答:他汀类药物的最佳用药时机都在夜间吗?

  • 不同他汀类药物的用药剂量、半衰期有何区别?其最佳的用药时间是什么时候?

  • 是否所有的他汀类药物都需要在夜间服用?你的临床经验是如何的?

参考答案

为什么需要夜间服用?

这就要从他汀的药理作用讲起。人体内胆固醇合成是个超级复杂的工程,简单说分三阶段:甲羟戊酸的合成、鲨烯的合成、胆固醇的合成。其中第一阶段如下:

1.jpg

乙酰 CoA 经过 3 步酶促反应合成甲羟戊酸(胆固醇的前体),其中 HMG-CoA 还原酶是关键酶,也是整个胆固醇合成的关键酶。而他汀类药物正是一种选择性、竞争性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂,它们通过竞争性抑制 HMG-CoA 还原酶来抑制整个胆固醇的合成。

胆固醇的合成主要在肝,而肝 HMG-CoA 还原酶自有其个性;它有昼夜节律,活性在中午最低,半夜最高。所以人体内胆固醇的合成也有节律性,中午最少,半夜最多。

如果夜间服用他汀,血浆消除半衰期在数个小时,半夜时正好到达血药浓度高峰(Cmax),可以起到最佳效果。这方面已经有多项研究,对于辛伐他汀 [3, 4]、洛伐他汀 [5]、普伐他汀 [6]、西立伐他汀 [7] 等,晚上给药较早晨给药,药效均在不同程度上更优(总胆固醇或 LDL-C 降低幅度更大)。

但值得注意的是,有研究又发现对于氟伐他汀缓释剂型 [8, 9]、辛伐他汀控释剂型 [10] 来说,早晚给药药效并无显著差异。

由此可见,问题的关键在半衰期。

对于短半衰期的药物,比如辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀,与早晨服用相比,夜间服用确实可以起到更好的效果,这也就是从前要求他汀夜间服用的依据了。但对缓释片和控释片剂型的他汀来说,早晚服药当然也就不会有差异了。

为什么不需要夜间服用?

然而,时过境迁,如今的舞台中央早已不属于他们了,而是新一代他汀:阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的天下。

新开发的他汀,活性更强,作用更持久,比如阿托伐他汀,半衰期长达 14 个小时,其代谢物也有强大的活性,使得药效半衰期进一步延长至 20-30 h。同样,瑞舒伐他汀的半衰期也长达 19 个小时。

研究发现,对于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀,早晨和夜间服药之间,药效并无差异 [11, 12]。有意思的是,阿托伐他汀夜间给药反而血药浓度还更低,Cmax 比早晨给药低 30%,这可能与夜间胃肠道活动弱而吸收少,或是夜间代谢速度更快有关。当然如上所述,尽管 Cmax 更低,总的药效却是一致的。

可见,阿托伐他汀和瑞舒伐他汀并不需要夜间服用。事实上,仔细查看这两种药品说明书,上面都已经特意说明了「可以任意时间给药,且不受进食影响」。

结论

短半衰期的他汀,如辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀,确实夜间服用药效更佳。但对于缓释或控释剂型,以及新一代阿托伐他汀和瑞舒伐他汀,均不需要夜间服用,完全可以在早晨和其他药物一起服用,以免增加不必要的麻烦。

最后,用一张表来搞定各类他汀的临床及药学特点:

2.jpg

相关数据来源自 UpToDate 临床决策数据库,感谢中国药科大学陈阳博士及其所在的实验室在药代动力学理论方面的帮助和支持。

参考文献:

[1]. Desai, C.S., S.S. Martin and R.S. Blumenthal, Non-cardiovascular effects associated with statins. BMJ, 2014. 349: p. g3743.

[2]. 中华医学会神经病学分会与中华医学会神经病学分会脑血管病学组, 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2014. 中华神经科杂志, 2015. 48(4): 第 258-273 页.

[3]. Lund, T.M., et al., Effect of morning versus evening intake of simvastatin on the serum cholesterol level in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol, 2002. 90(7): p. 784-6.

[4]. Wallace, A., D. Chinn and G. Rubin, Taking simvastatin in the morning compared with in the evening: randomised controlled trial. BMJ, 2003. 327(7418): p. 788.

[5]. Illingworth, D.R., Comparative efficacy of once versus twice daily mevinolin in the therapy of familial hypercholesterolemia. Clin Pharmacol Ther, 1986. 40(3): p. 338-43.

[6]. Hunninghake, D.B., et al., Efficacy and safety of pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia. II. Once-daily versus twice-daily dosing. Atherosclerosis, 1990. 85(2-3): p. 219-27.

[7]. Muck, W., et al., Pharmacokinetics of cerivastatin when administered under fasted and fed conditions in the morning or evening. Int J Clin Pharmacol Ther, 2000. 38(6): p. 298-303.

[8]. Scharnagl, H., et al., Efficacy and safety of fluvastatin-extended release in hypercholesterolemic patients: morning administration is equivalent to evening administration. Cardiology, 2006. 106(4): p. 241-8.

[9]. Fauler, G., et al., Time-of-intake (morning versus evening) of extended-release fluvastatin in hyperlipemic patients is without influence on the pharmacodynamics (mevalonic acid excretion) and pharmacokinetics. Int J Clin Pharmacol Ther, 2007. 45(6): p. 328-34.

[10]. Yi, Y.J., et al., Comparison of the efficacy and safety profile of morning administration of controlled-release simvastatin versus evening administration of immediate-release simvastatin in chronic kidney disease patients with dyslipidemia. Clin Ther, 2014. 36(8): p. 1182-90.

[11]. Cilla, D.J., et al., Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of atorvastatin after administration to normocholesterolemic subjects in the morning and evening. J Clin Pharmacol, 1996. 36(7): p. 604-9.

[12]. Martin, P.D., P.D. Mitchell and D.W. Schneck, Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of a new HMG-CoA reductase inhibitor, rosuvastatin, after morning or evening administration in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol, 2002. 54(5): p. 472-7.

[13]. 查锡良. 生物化学(第七版). 北京:人民卫生出版社,2013.

[14]. UpToDate 临床决策数据库 www.uptodate.com

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<![CDATA[配制好的静脉输注无菌液体,可以存放多久?]]> 2017-11-27 09:05:01.0 关于静脉输注液体的配制,还属护士最有发言权!

话题分享

在临床上,对于静脉输液的使用,理想中的液体配制都应做到现配现用。但在日常护理工作中,由于种种因素,患者、护士、药物等都会影响到护士的操作,使得这些静脉输注药品在临床上并不能完全做到现用现配。那么,问题来了!配制的静脉输注药液,究竟能存多久?

临床解读

配制静脉输注的液体,最好在温湿度适宜的治疗室,有条件的医院,是在静脉输液配置中心里,有专人、空气净化设备、工作台、药品柜、振荡器、送药车等专门集中为全院患者提供配制好的静脉输注液体,使静脉治疗的管理更加规范、合理。

病人较少的病区,有自己治疗室的科室,还好些,护士配制好的药液,很快就能及时用到患者身上,但在有的医院和科室,由于病人多、护士工作量大,尤其是成立了静脉输液配置中心的医院,静脉输注的液体就需要一个转圜、流通的环节和过程。护士是患者药疗的执行者,肩负着保障患者用药安全的重任。对于静脉输注的液体配制时间要求,要做到心中有数。

静脉输注的药液,配制后可以存放多久呢?

1. 业内共识的配药原则:现用现配。

2. 教科书要求:基础护理学「输液微粒污染」章节,在防止和消除微粒污染的措施上,要求在输液操作方面,应「严格执行无菌技术操作,遵守操作规程。药液应现用现配,避免污染。」

3. 药学专业书籍:

中国国家处方集附录 5,静脉给药注意事项中,明确指出静脉输注药品的一般原则:

(1)由于静脉注射给药起效迅速,作用强并且难以逆转,可能会给患者带来较大的风险,因此,应该遵循能够口服给药就不要注射给药的原则。

(2)只有当患者的疾病状况不宜口服药品,或者疾病的治疗需要持续、恒定的血药浓度时,才可以采用静脉输注的方式给药。

(3)一般而言,静脉输液中只能加入一种药品,溶液必须稳定,无物理和化学的配伍禁忌。如果需要加入两种药品,应该先加浓度较高者到输液中,充分混匀后,检查有无可见的配伍禁忌,再加入浓度较低的药品。

(4)不应该将药品加入到血液制品、甘露醇或者碳酸氢钠溶液中。只有特殊组分的药品(如脂溶性维生素注射液)方可加入脂肪乳或氨基酸溶液中使用。

(5)应用输液前应充分振摇混匀,并且检查有无不溶性颗粒。

(6)给药期间应严格保证药液无菌,配制好的药液通常应在 24 小时内使用。

(7)输液瓶上应注明患者的姓名、药品名称与剂量、给药日期与给药时间以及停药日期与停药时间。以上内容不应影响患者阅读输液瓶上的标签内容。尽可能将使用过的输液器材保存一段时间备查。

(8)在给药过程中应经常检查药液的状态,当出现浑浊、结晶、颜色改变或观测到其他发生相互作用或污染的迹象时,应及时停药。

4. 医院感控要求:

病区医院感染管理规范中,关于消毒物品与无菌物品的管理,有如下要求:

(1)应根据药品说明书的要求配置药液,现用现配。

(2)抽出的药液和配制好的静脉输注无菌液体,放置时间不应超过 2 h;启封抽吸的各种溶媒不应超过 24 h。

实例分析

但在临床工作中,由于种种原因,可导致注射剂配制成滴注溶液后不能及时使用的情况。

哪些注射剂被稀释后必须及时使用,哪些可以在特定条件下保存一定时间而不影响其药效呢?

通过对药品说明书的整理,对一些在说明书中有明确要求的常用注射剂整理如下,可为护理人员临床输液用药提供用药参考。

1. 抗菌药物

现用现配:青霉素、普鲁卡因青霉素、卞星青霉素、苯唑西林、氨苄西林、替卡西林克拉维酸钾、哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢替安、帕尼培南-倍他米隆、阿莫西林钠舒巴坦钠等。

替考拉宁:4℃,不超过 24 h。

头孢他啶:室温下不宜超过 24 h。

头孢曲松:室温下 6 小时,2-8℃,不超过 24 h。

头孢唑林:室温保存不得超过 48 h。

头孢呋辛:室温 24 h,5°C 保存 48 h。

头孢唑肟:室温下放置不宜超过 7 h,冷处放置不宜超过 48 h。

2. 抗肿瘤药

现用现配:环磷酰胺、异环磷酰胺、丝裂霉素、门冬酰胺酶、依托泊苷等。

6 h 内用完:吡柔比星、阿柔比星、长春地辛、右雷佐生。

8 h 内用完:卡铂、多西他赛。

室温下不超过 6 h,或 2-8℃ 不超过 24 h:伊立替康。

3. 消化系统药物

甲磺酸加贝酯:现用现配。

艾司奥美拉唑钠:12 h 内使用,保存在 30℃ 以下,最好立即使用。

4. 维生素类

脂溶性维生素注射液(Ⅰ、Ⅱ)、注射用多种维生素:用前 1 h 配制,24 h 内用完。

5. 矿物质类

甘油磷酸钠注射液:稀释后于 24 h 内使用。

多种微量元素注射液:静注前 1 h 内加入稀释液中,输注时间不超过 24 h。

6. 血管活性药物:

间羟胺:24 h 内用完。

7. 抗病毒药物

阿昔洛韦:配置后的溶液应在 12 h 内使用,冰箱内放置会产生沉淀。

8. 激素类

甲泼尼龙琥珀酸钠:48 h 内物理和化学性质保持稳定。

9. 其他

乌司他丁:现配现用。

人纤维蛋白原:2 h 内滴完。

α-硫辛酸:6 h 内用完。

纳洛酮:24 h 内使用。

参考文献

1. 基础护理学/李小寒等主编.-5 版.-北京:人民卫生出版社,2012.8

2. 中国国家处方集. 化学药品与生物制品卷/《中国国家处方集》编委会编写.-北京:人民军医出版社,2010.4

3. 中华人民共和国卫生行业标准.WS/T510-2016 病区医院感染管理规范.2017.6.1

4. 药品说明书

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<![CDATA[妊娠糖尿病合并血压升高,如何用药?]]> 2017-11-26 20:34:42.0 随着二胎时代的到来,妊娠期糖尿病的发病率日益增长。本期问答,我们就来了解妊娠期糖尿病的临床法宝。

本期问答:妊娠糖尿病合并血压升高,如何用药?

  • 妊娠糖尿病的诊断标准是什么?

  • 妊娠糖尿病可选用的药物有哪些?应优选或避免哪些药物?

  • 妊娠糖尿病患者,出现血压升高时如何治疗?

参考答案

1. 什么是妊娠糖尿病?

妊娠期首次发生或发现的糖耐量减低或糖尿病称为妊娠期糖尿病(GDM)。需要区分糖尿病合并妊娠(糖尿病诊断后妊娠)。

2. 妊娠糖尿病有哪些危害?

主要危害是围产期母婴临床结局不良和死亡率增加。孕妇发展成为 2 型糖尿病患者,胎儿畸形、早产、巨大儿等。

3. 妊娠糖尿病如何诊断?

妊娠妇女在妊娠 24-28 周进行 75 g OGTT,以下任意一点血糖异常,即可诊断。

空腹血糖

1 h 血糖

2 h 血糖

≥ 5.1 mmol/L

≥ 10.0 mmol/L

≥ 8.5 mmol/L

(需要注意的是,空腹血糖(FPG)<4.4 mmol/L,发生 GDM 可能性极小,可以暂时不行 OGTT。FPG 在 4.4-5.1 mmol/L 时,应尽早行 OGTT。)

4. 妊娠糖尿病的药物治疗?   

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5. 妊娠糖尿病控制目标是多少?

加强血糖监测(空腹、餐前血糖,餐后 1-2 h 血糖及尿酮体),同时预防低血糖。有条件者每日测定空腹和餐后血糖 4-6 次。

血糖控制的目标:                                              

空腹、餐前

或睡前血糖

餐后 1 h 血糖

餐后 2 h 血糖

3.3-5.3 mmol/L

≤ 7.8 mmol/L

≤ 6.7 mmol/L


另外,HbA1c ≤ 6.0%。

6. 妊娠糖尿病患者血压升高如何治疗?

高血压可加重妊娠糖尿病患者的糖尿病并发症,应严格控制血压,禁用 ACEI/ARB 类降压药,避免使用β受体阻滞剂和利尿剂,优选甲基多巴、拉贝洛尔等,血压控制在 130/80 mmHg 以下。

7. 妊娠期糖尿病与体重的管理?

孕期增重过多会加重胰岛素抵抗和胰岛素分泌延迟,使血糖波动加大,不利于患者血糖的控制。

孕期增重的合理范围,我国尚没有制定统一的标准,参考美国孕期增重指南, 可根据孕前体质指数 (BMI) 的不同设置不同的孕期增重值。(如孕 26 周,BMI<18.5 kg/m2、18.5<BMI<24 kg/m2、24<BMI<28 kg/m2、BMI>28 kg/m2  的孕妇增重推荐值分别为:6.8-10.5 kg、7-9.5 kg、4-7.2 kg、2.8-5.5 kg)。

妊娠糖尿病患者妊娠期间的管理:严格饮食控制,合理配比各类营养。每日营养素摄入量控制在合理范围,严格控制脂肪摄入量,实行少量多餐制;适当体育活动,对于增长幅度大的孕妇可提高提高运动量,如散步、走楼梯等进行控制;加强血糖自我监测,如每周一到两次全天血糖监测;加强体重增长监测等。

主要参考资料:

1.  妊娠合并糖尿病诊治指南 [J],2014.

2.  中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版)[J],2014.

3.  Weight gain during pregnancy:Reexamining the guidelines[M],2009.

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