糖尿病与免疫损伤

天津医科大学总医院内分泌科 邱明才

2007年8月22日应英国牛津大学糖尿病研究中心的邀请，中国内分泌医生代表团一行38人在诺和诺德中国制药有限公司的资助下前去牛津大学进行学术交流。学术交流从早晨9：00持续到下午4点，历时7个小时，基本都是英国学者陆续登场，依次报告他们的研究成果。我被安排在中午报告，原来的安排时间为20分钟。我觉得20分钟时间太短，不足以完成报告和展示中国人在糖尿病研究工作中的亮点。接待我们的UKPDS研究小组副组长David Matthews教授。于是，我虚心地征求他的意见并把电脑打开，把我准备讲的内容展示给他看并表示，如果他感兴趣，我就多讲些，如果他不感兴趣，我就讲20分钟。当他粗略看了我演讲的内容后就改变了态度，因为他对我们的工作产生了浓厚的兴趣，并告知他的研究小组的同事都来听我的工作汇报。交流过程中，我就近年来在我们在糖尿病研究领域的基础和临床方面做工作汇报，，我的演讲时间也就得以延长。下面的内容是我汇报工作的内容小结。
我的研究兴趣起始于一位患有牛皮癣的糖尿病人，男性，28岁，因为青光眼而完全失明，而青光眼的具体症状是剧烈的头痛。此外，患者还有严重的高血压和肾病综合征，严重的低蛋白血症、大量蛋白尿和严重水肿。为了挽救这垂危的病人，我们不得不用每天40mg的甲基强地松龙治疗肾病综合征。经过一个月的治疗，患者的肾病综合征得到了有效的缓解，同时青光眼所致的头痛也明显减轻，令人惊奇的是，患者的牛皮癣完全治愈。由此，我想到了皮肤的病变与肾脏之间存在密切的联系。在此后的临床工作中，我们开始注意糖尿病人的皮肤，结果发现许多糖尿病人胫前有黑色素沉着。小样本的流行病学调查结果表明，大约24%的糖尿病患者有胫前皮肤黑斑。于是，我们在同一病人身上同时开展肾和皮肤黑斑的活组织检查，共研究了16名病人。结果发现，两种器官沉积有几乎完全相同的免疫复合物，如IgA，IgG，IgM，C3，C1q和 FRA，而肾脏的病理形态学改变千差万别，有的病人符合糖尿病肾病的病理学特征，如K-W结节，而有些患者则无糖尿病肾病病理特点。无论如何，这部分糖尿病患者的肾脏存在有免疫球蛋白和/或补体的沉积，即两种器官存在免疫损伤。我们的兴趣是，这些患者的胰腺是否也存在相似或者完全相同的损伤机制，我们对此一无所知。基于上述发现，我们于6年前在临床上开始应用胰岛素强化治疗的理念，同时给予患者小剂量的环孢素A（25mg,bid）,经过大约一年的治疗，患者的OGTT的血糖水平可以恢复到正常，而胰岛素水平也有大幅度提高，但高峰后移。目前我们随访治疗初步取得成功的糖尿病患者至少在10人以上，当然是从众多的失败中取得的。其中最长的随访时间已经超过了5年，最短的也有1年。因此，我们坚信，发病早期实施免疫抑制治疗是根治糖尿病并预防众多的慢性并发症的有效措施。
我们开展了链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠多器官免疫损伤的研究。结果表明，糖尿病大鼠视网膜上有免疫球蛋白和补体的沉积，同时眼肌上也存在免疫复合物。于是，我们在临床上也开始应用免疫抑制剂-环孢素A治疗急性眼底出血的治疗，取得非常好的治疗效果。今年美国糖尿病年会（ADA）就有人报告球内注射糖皮质激素可以有效地改善糖尿病的眼底病变，与我们的学术思想如出一辙。在糖尿病大鼠的血管研究方面，我们也有新发现，即糖尿病大鼠的主动脉壁和心肌也同样有免疫球蛋白和补体的沉积，而应用环孢素A进行干预，则可以有效地阻止其沉积，从而减轻免疫对血管壁内皮细胞和心肌细胞的损伤。病理学、免疫组化、电镜的结果都证实了这一点。此外，分子生物学的研究表明，许多炎性因子，如肿瘤坏死因子α（TNFα，NFκB，MCP1）的表达也大幅度减弱。表明免疫损伤在先，炎症过程在后。结合临床遇到的糖尿病足，我们认为也是长期血管炎导致血流减少，伤口难以愈合的重要原因之一。于是，我们尝试用甲基强地松龙静脉输入同时给予2周的抗菌素的治疗。许多人，包括我自己都担心糖皮质激素的使用会使血糖升高，但用药后的结果却与我们的担心完全相反，患者的高血糖不仅没有加重，反而出现了下降的趋势，最后空腹血糖竟然达到正常人的水平。百思不得其解。我们在做了三角肌活检后发现，治疗三个月后肌肉细胞表面仍然存在许多免疫复合物和补体。甲基强地松龙的应用减少了免疫复合物的沉积，使得胰岛素敏感性大为增加是血糖大幅度下降的主要原因。由此，我们可以认识到糖尿病的复杂性。尚有几例糖尿病足的患者我们也试用糖皮质激素治疗，空腹血糖和餐后血糖也出现了下降的结果，三角肌活检也显示出相同的结果。经过6个月的治疗（后3个月用强地松），一例严重的糖尿病足患者的足部伤口逐渐长出新的肉芽，皮肤从外周向中心生长，最后完全愈合，开创了应用甲基强地松龙治愈糖尿病足的先例。基于对血管病变的认识，一名患有颈部巨大痈的糖尿病患者在没有输血（患者血色素低于8g/L）,也没有输入蛋白的条件下，仅每日补充少量的醋酸泼尼松（5mg,bid）的情况下，伤口在10周内完全愈合，大有四两拨千斤的治疗效果。起道理是，我们考虑，患者可能存在垂体炎或垂体血管的炎症，导致肾上腺皮纸激素的分泌不足，而这种并发症的源头还是与免疫损伤有关。我们所测的24小时尿皮质醇却高于正常，是机体在应激状态下的一种必然反应。即使如此，我们也认为，其下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌的肾上腺皮质激素依然存在不足，在补充了小剂量的糖皮质激素后，患者在出院时足部伤口愈合，贫血得到完全纠正，血清白蛋白也恢复了正常。理念的创新是原始的创新，没有了创新，不断重复外国人的工作，是永远得不到别人尊重的。最后，Matthews教授对我报告的评价是：“excellent”.同去的国内同行见证了中国人第一次在英国牛津大学糖尿病中心演讲的时刻。我的报告时间为1小时又5分钟，听众表现出浓厚的兴趣。