文荟谭┃氯普鲁卡因与利多卡因复合肾上腺素、碳酸氢钠及芬太尼用于中转择期剖宫产硬膜外麻醉的比较：一项随机，三盲，非劣效性研究

无痛分娩中国行 Toda专专

专题：#文荟谭 35个

 导读 ：

这篇文章让我回忆起2014年启动现代产房高级计划（原名：高级产科麻醉123计划）之初，当演练即刻剖宫产，并将目标定在5分钟内娩出胎儿时，有人质疑“没搞错？该不会是50分钟吧？”毋庸置疑的是，这项临床举措检验着整个产房安全体系。产科、麻醉科、产科护士、手术护士、新生儿科一接到警报，即刻各就各位。这对一个没有警报系统的医院或产房来说，绝对是一个难点。麻醉机、麻醉药、麻醉器械24小时待命，清点交班，保证在即使没有接受硬膜外镇痛的情况下也能实现5分钟内的目标。由于全麻不是剖宫产的首选，美国妇产科医师学会和美国麻醉科医师学会均提倡对高危产妇提前镇痛，以保证绝对多数剖宫产是在硬膜外麻醉下完成。此外，产科医师能在1分钟内完成切皮到小孩娩出的前提下，我们需要考虑有什么硬膜外药物能够满足4分钟内实现手术麻醉。在我做住院医师期间，用的是自配的利多卡因混合剂（2%利多卡因 20mL + 芬太尼 100 mcg + 8.4% 碳酸氢钠 2 mL + 0.1% 肾上腺素 0.15 mL）。后来出现了快速起效的3%氯普鲁卡因 20 mL制剂。目前这两种药物方法可供麻醉科医师根据产房具体情况和个人用药习惯进行选择。我们通过这篇研究文章，可以观察这两种药物方法究竟有什么区别？如果它们同样能达到即刻剖宫产的要求，我们临床上会首选哪个？

文中我们还可读到许多与临床密切相关的细节，值得思考的问题：在放置硬膜外导管后采用了什么试验剂量？硬膜外推注是在转运途中还是到手术台上进行？进手术室门那刻的硬膜外阻滞的目标平面是多少？切皮时的目标阻滞平面是多少？教科书中的终极阻滞平面是多少？确定剖宫产后多少分钟应该有手术麻醉平面？硬膜外局麻药到底能推多少，或者说推多少是安全的 ？

不少产科医师对硬膜外麻醉下剖宫产不满意，原因是什么？这篇文章是否带给我们一些启示？如果告诉各位，这位通讯作者是这个专栏的主编，我们是否知道在世界《麻醉与镇痛》杂志产科麻醉版块中，发表文章的格式和要求是什么？这篇文章有没有最后的结论？我们还能照葫芦画瓢做一次吗？

现在质疑即刻剖宫产5分钟目标的人已经不多，谷歌上搜寻到的“即刻剖宫产”已达20,500条，这篇文章间接验证了我们美国产房追求的目标，对其他还没有建立快速反应安全机制的产房是一个警示。

（胡灵群，美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医疗中心麻醉科）

NPLD-GHI Journal Club 2021年1月文献评判

精选文章：Sharawi, N., Bansal, P., Williams, M., Spencer, H., & Mhyre, J. M. (2020). Comparison of Chloroprocaine Versus Lidocaine With Epinephrine, Sodium Bicarbonate, and Fentanyl for Epidural Extension Anesthesia in Elective Cesarean Delivery: A Randomized, Triple-Blind, Noninferiority Study. Anesthesia and Analgesia

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文章摘要

【标题】氯普鲁卡因与利多卡因复合肾上腺素、碳酸氢钠及芬太尼用于中转择期剖宫产硬膜外麻醉的比较：一项随机，三盲，非劣效性研究（倪秀 张玥琪，上海市第一妇婴保健院麻醉科)

背景：

目前我们还没有证据支持哪个是硬膜外镇痛中转即刻剖宫产时的最佳局麻药。我们假设使用3％的氯普鲁卡因的手术麻醉起效时间并不亚于2％利多卡因复合150 µg肾上腺素、2 mL 8.4％碳酸氢盐及100 µg芬太尼的混合剂。

方法：

在该单中心随机非劣效性试验中，需要即刻剖宫产的健康产妇被随机分到3%氯普鲁卡因或2%利多卡因混合剂硬膜外麻醉组中。通过针刺测试确认进手术室前感觉阻滞平面达到胸10。患者到达手术室时，按规定接受研究药物硬膜外给药启动手术麻醉。主要结果是触觉阻滞平面达到胸7的时间，非劣效性边缘值设定为3分钟。次要结果是术中额外镇痛药的需求。

结果：

总共70名产妇参加了这项研究。两组双侧感觉阻滞平面达到胸7的平均起效时间分别为氯普鲁卡因组：655±258(SD)秒、利多卡因混合剂组558±269秒，两组起效的平均时间相差97秒（90％可信区间， -10.6～204；非劣效性p = 0.10），90％可信区间的上限超过了预设3分钟非劣效性边缘值。两组间术中额外镇痛药的需求没有显着差异。

结论：

两种不同药液用于超低剂量硬膜外分娩镇痛过程中、中转剖宫产麻醉时均具有快速起效、达到手术麻醉的作用。这项研究数据不足以证明在快速中转剖宫产硬膜外麻醉时氯普鲁卡因不逊于利多卡因混合剂，还需要进一步的研究来确定其非劣效性。

文献评判

一.评判标准

西北大学芬堡医学院麻醉科医学论文质量评分表(改良版)

评定项目(每项评分0～2分，总分：20分)

1  问题和假设

2  伦理研究委员会和知情同意

3  研究设计方法，随机的方法

4  研究对象：入选标准，排除标准，人群描写指标

5  主要临床指标，次要临床指标

6  标本量计算，统计的α值(P值)

7  统计方法的合理性

8  研究的局限性

9  讨论的逻辑性和结论的客观性

10  实际临床意义，直接临床结局相关的

二.文献相关内容摘要及其质量评价评分（李可可，河北省石家庄市妇产医院麻醉科)

评 19分/评分标准(0～20分)

文章：非劣效性：氯普鲁卡因与利多卡因4药混合用于中转剖宫产硬膜外麻醉的比较：随机三盲临床试验

1,评定项目：问题和假设（评分标准，0～2分)

背景

大约71%的美国产妇使用硬膜外镇痛或其他形式的神经阻滞镇痛分娩。这些人的剖宫产麻醉通常是通过硬膜外导管注入高浓度局麻药溶液而实现，这称作硬膜外分娩镇痛中转手术麻醉。如果成功，可以避免腰麻或全身麻醉。以往对各种局麻药伴或不伴有添加剂做过多项研究比较，以便确定哪种混合药物能达到最快速的手术麻醉。

在我们医院，以下两种药物溶液被首选应用于硬膜外分娩镇痛中转手术麻醉。第一种溶液是2%利多卡因、肾上腺素、碳酸氢盐和芬太尼混合剂（利多卡因混合剂），但需要在给药前即刻混合。第二种溶液是单纯的3%氯普鲁卡因，其优点是紧急情况下制备迅速方便，能最大限度地减少用药错误的风险。在我们医疗实践中，通常解决方案是利多卡因混合剂用于有时间准备的预期紧急剖宫产，而氯普鲁卡因则用于突发的紧急情况。

最近的一项荟萃分析提供了间接证据，表明利多卡因混合剂在将硬膜外镇痛转换为手术麻醉时，与氯普鲁卡因相比需要的时间接近。没有研究直接比较两者来确认其起效时间相似。考虑到需要额外的时间来混合溶液，我们认为，只要相比于利多卡因混合剂在3分钟内达到适合手术的麻醉平面，氯普鲁卡因将是利多卡因混合剂的可接受替代方案。

假设（零假设）

文中通过H₀: μCP–μLEBF ≥3分表示了。

2分

2,评定项目：伦理研究委员会和知情同意（评分标准，0～2分)

IRB审查：

阿肯色大学医学科学研究审查委员会的批准，该试验于2018年2月至11月期间在阿肯色大学医院实施。

注册：

首席研究员(Nadir Sharawi)在ClinicalTrials.gov上前瞻性地注册了该研究 (NCT03414359)。本文遵循临床试验报告统一标准（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT)实施。

知情同意：

所有患者均签署书面知情同意书。

2分

3,评定项目：研究设计随机方法（评分标准，0～2分)

研究设计：

一项随机，三盲，非劣效性研究

随机方法：

参与者随机分配到氯普鲁卡因组和利多卡因混合剂组2组中。氯普鲁卡因组（3%氯普鲁卡因20 mL+0.9%氯化钠4 mL）和利多卡因混合剂组（2%利多卡因20mL+0.1%肾上腺素0.15 mL+8.4%碳酸氢钠2 mL+100μg芬太尼）的溶液总量相同。

计算机生成的随机序列以1:1的比例分开放在不透明的密封信封中。该信封由一位独立的研究员来生成连续的1-70的编码。且直到进入手术室前，只有准备研究药物的研究人员知道随机分配的情况。而负责分组、准备研究药物的研究人员均不参与本研究的任何其他部分。临床团队(外科医生、麻醉科医生和护士)、统计结果者和患者均设了盲(三盲法)。

2分

4,评定项目：研究对象：入选标准，排除标准，人群描写指标  （评分标准，0～2分)

患者纳入标准：

17岁以上单胎妊娠的健康女性，孕周≥36周，在行择期剖宫产术当天被纳入研究。

患者排除标准：

非择期剖宫产、ASA分级III级或以上、非英语母语者、神经系统麻醉禁忌症、严重胎儿畸形/异常、体重>120 kg、身高<150 cm、对任何研究药物过敏者。

人群描写指标：

病人个人资料、手术指征、手术方式和术前硬膜外麻醉相关变量。

2分

5,评定项目：主要临床指标，次要临床指标（评分标准，0～2分)

主要临床指标/首要结局变量：

主要结局变量为手术麻醉起效时间。双侧阻滞到达T7(第一个未阻滞节段为T6)被定义为硬膜外分娩镇痛中转手术麻醉起效时间。文献回顾提示，在胸7触觉消失可以作为最可靠的可手术指标。这也已经在先前的研究中使用了。

次要临床指标/次要结局变量：

次要结局变量是术中镇痛药物额外使用率。其定义为需要任何镇痛补救药物来解决剖宫产手术期间患者的不适或疼痛。用药种类、剂量、给药途径由在场麻醉科医师决定。

我们还记录了总体满意度评分、最初24小时内阿片类药物用量、恶心、呕吐、瘙痒的发生率。研究结果还包括从手术麻醉起效时间到开始手术的时间、手术持续时间、术中最大疼痛评分、血管加压素需求量、到达手术室时的运动和感觉阻滞（Hollmén1级）情况。新生儿结局包括外观、脉搏、表情、活动和呼吸（APGAR）评分以及脐带血血气。数据还包括不良事件，特别是局麻药全身毒性，硬脊膜穿破后头痛，以及高位脊髓阻滞（定义为上肢无力）。临床评估和数据收集由盲法研究者实施。

2分

6,评定项目：标本量计算，统计的α值(P值)（评分标准，0～2分)

样本量计算：

总共有氯普鲁卡因组的33名患者和利多卡因混合剂组的34名患者完成了此次研究。

统计的p值：

采用5%的α水平进行假设检验。

2分

7,评定项目：统计方法合理性（评分标准，0～2分)

初步分析方法：

这项研究的主要结果是获得T7水平双侧触觉丧失时间。Welch单侧双样本t检验用于非劣效性分析。采用5%的α水平进行假设检验，即P < 0.05。此外，还计算了两组均数差值的90%置信区间。考虑到非劣效性设计，本研究采用了最保守的非劣效性检验的符合方案分析（per-protocol analysis）。对所有接受研究药物治疗的随机受试者进行治疗意向（intention-to-treat, ITT）性分析，其中包括其起效时间为35分钟的硬膜外阻滞失败患者。

再次分析方法：

Wilcoxon秩和检验用于比较两组之间的连续或类似连续指标的结果。Pearson’s卡方检验被用来比较二元或分类变量，卡方列表单元格值<5，则通过Fisher精确检验。采用5%的α水平进行假设检验且没有进行多重校正。

2分

8,评定项目：研究局限性(原文自评)（评分标准，0～2分)

本研究存在几个局限性。首先，直接比较氯普鲁卡因和利多卡因混合剂的研究很少，所以我们的样本量基于有限的数据计算的，这降低了我们检测非劣效性的统计功效（Power）。临床医生普遍认为，氯普鲁卡因能提供最快速的手术麻醉。然而，因为当前证据主要源于回顾性研究或有限的小样本量研究，所以证据仍存在争议。本研究的数据表明，利多卡因混合剂的起效可能比氯普鲁卡因快；但需要进一步的更具优势的随机对照试验来验证这一假设。第二，一些临床医生可能会考虑非劣效性界值为3分钟太大，但这个值反映的是综合了配置准备两种溶液所需的时间差异以及一个较小的时间值（可使团队在发生意外紧急情况时避免全身麻醉）。对于非劣效性试验，有建议使用较为保守的0.025作为统计检验的有意义水平，而不是我们使用的0.05显著性水平。尽管最后的结果没有改变，但这是我们研究的一个缺陷。

2分

9,评定项目：讨论的逻辑性和结论的客观性（评分标准，0～2分)

主要结果：T7触觉阻滞起效时间

在主要结局变量的符合方案分析中，T7双侧触觉阻滞的平均起效时间，氯普鲁卡因组为655秒(标准差（SD）= 258，中位数= 620)，利多卡因混合剂组为558秒(标准差= 269，中位数= 500)。两者阻滞起效时间的平均差值为97秒(90% CI，-10.6 ~ 204；非劣效性P = 0.10)，上限为204，超过了预设的非劣效性上限180秒（3分钟）。因此，这项研究没有提供证据证明氯普鲁卡因与利多卡因混合剂在手术麻醉起效时间方面的非劣效性。治疗意向性分析发现氯普鲁卡因组(666±263秒)和利多卡因混合剂组(560±266秒)在T7双侧触觉阻滞的平均起效时间，也得出了类似的结果：106秒(90% CI, 0.2 -212.5；非劣效性P = 0.13)。Kaplan-Meier生存分析直观地评估了达到胸7触觉阻滞起效时间。

次要结果：术中额外镇痛需要量

氯普鲁卡因组7名和利多卡因混合剂组4名患者在手术中主诉疼痛，需要额外给药(21% vs 12%；P = 0.30)。最常见的额外给药方式是局麻药硬膜外追加或芬太尼静脉注射。两组患者中没有1例需要转为全身麻醉的。

其他观察指标都没有统计学区别。

讨论：

这是第一个直接比较两种常用于硬膜外分娩镇痛中转手术麻醉的局麻药随机试验。两种研究药物溶液都能够在手术麻醉中快速起效，氯普鲁卡因的平均起效时间为655秒，利多卡因混合剂为558秒。两组之间的绝对差值为97秒。由于组间差值95%可信区间的上限为204秒，超出了预先设置的180秒界值。根据可信区间与非劣效性界值的关系，非劣效性试验可以被解释为非劣效性、非结论性、或劣效性 。因为本研究结果可信区间的上限超过了预设界值，所以我们的试验提供的证据不足以得出结论，即在这个患者群体中氯普鲁卡因劣于利多卡因混合剂得效果。因此，这些结果是不确定的，需要进一步的研究来证实。

本研究的术中镇痛额外使用率与其他研究相当，氯普鲁卡因组和利多卡因混合剂组分别有21%和12%的患者需要额外镇痛药物，但都没有需要转换到另一种类型的神经阻滞麻醉或全身麻醉，而且两组患者的满意度得分都很高。

本研究设计为随机对照试验，并仔细规范了研究用药和感觉阻滞的评估。选择触觉的感觉方式是因为它的二分类（是非）事件，病人要么感觉到刺激，要么没有。当使用冷感或尖锐刺激感时，由于刺激强度的不同，终点事件没有明确的划分。许多研究也同样使用触觉作为首选的感觉方式来评估剖宫产麻醉起效速度。虽然胸7段触觉阻滞平面似乎很低，但一般认为，冷觉或针刺感觉的阻滞平面要高得多。大多数妇女在触觉平面从未达到T6，麻醉已满足手术需要。我们的结果与其他研究相似。此前有一项研究表明使用利多卡因、肾上腺素和芬太尼溶液13分钟后才达到胸7触觉阻滞。还有一项研究表明，氯普鲁卡因和利多卡因与肾上腺素溶液到胸5冷觉阻滞起效时间(分别为8分钟和5分钟)没有差别 。然而，由于研究方法、感觉评估方法和药物组合的不同，直接比较是无效的。在本研究中，我们采用了一种独特的临床模拟“分娩镇痛”模型，即在择期剖宫产手术前建立并维持胸10感觉阻滞。该模型和给药方法的设计，更贴近临床实际情况，即需要由硬膜外镇痛快速转换为紧急剖宫产麻醉。

我们之所以选择非劣效性研究设计，是因为每种研究方案都有其独特的优势。我们的目的是证明在我们医院的实践中，对于始料不及的紧急（即刻）剖宫产，实施的氯普鲁卡因方案并不比利多卡因混合剂效果差到不能接受的程度。在局部麻醉药物短缺时，这显得尤为重要。使用氯普鲁卡因将硬膜外分娩镇痛转换到硬膜外麻醉具有很多优势。与酰胺局麻药相比，发生胎儿和母亲全身毒性的风险较低，在母体和胎儿血液中的半衰期都很短，只有几分钟，而且不受胎儿酸中毒的影响。因此，在胎儿窒息时可能比利多卡因更有优势。它还不需要使用添加药物，免除了利多卡因混合剂的4种不同药物混合，将其所产生的潜在微生物污染和用药错误风险降低最低，也减少药物配置和给药所需的时间。

1分

10,评定项目：实际临床意义，直接临床结局相关的 （评分标准，0～2分)

总之，我们不能证明氯普鲁卡因优于利多卡因混合剂。两种药物在将低剂量硬膜外感觉阻滞转向择期剖宫产手术麻醉时，麻醉起效都较迅速，但仍需进一步研究以确定它们非劣效性。

三.研究专业评判

点评项目

流行病学点评 点评人：王瑾

统计学点评 点评人：Anna Huang

1.研究问题是否具有临床意义？

在美国大约 71%产妇在分娩过程中使用硬膜外或者其他形式的椎管内麻醉。而美国2015年的研究，大约12.9-71.9% 的原计划阴道分娩案例会转变为产程中的紧急/即刻剖宫产。此项研究着眼于产程中紧急/即刻剖宫产情况下进行硬膜外镇痛中转剖宫产时不同硬膜外药物组合的使用效果对比。

NA

2.研究内容的先进性、可行性？

一项最近的荟萃分析间接证明了利多卡因混合剂在将硬膜外镇痛转为手术麻醉时，和氯普鲁卡因有相似的起效时间。目前尚无研究直接证明这两种药物的起效时间的相似性。而且目前利多卡因混合剂的配置存在费时、精确性、污染可能性问题。这项研究就是探讨是否能使用氯普鲁卡因作为利多卡因混合剂之外的另一选择。

NA

3.试验设计的严谨性？

NA

由于样本量小，该研究功效不足，这项三盲和准实验性的研究，不能从这些结果中得出确切的结论。

4.研究方法的合理性？

研究使用单中心随机、三盲、非劣效性试验来比较其感觉阻滞平面到达的时间。进一步对比术中额外镇痛药的需求。

由于医学伦理学的限制，研究需要在严格的纳入标准下进行准实验。 采用治疗意向（Intention to treat，ITT）用来保证尽可能多的参与者及研究功效。

5.研究过程的质量控制？ 

NA

三盲法用于控制患者和医护人员可能产生的部分安慰剂作用。 尽管几乎没有其他有关对照组或治疗组（甚至随机分组）的临床因素可以作出解释，该研究的结果存在偏差的可能性依然存在。

6.研究结果的可信度？

研究是一个随机三盲实验。在70名进行择期剖宫产的健康初产妇随机均匀分两组使用不同药物组合。它使用了标准地给药方式和感觉平面的衡量。两种药物组合都能快速达到手术麻醉的效果， 当氯普鲁卡因组平均起效时间是 655秒 而利多卡因混合剂组 558秒。最终统计分析的平均差异的90％CI的上限超过了预先规定的3分钟非劣效性边缘值，这项研究无法提供充分的证据来得出结论。这个研究的模型是使用健康初产妇的人群作为模拟实验。而现实中紧急/即刻剖宫产的产妇很多有不同的危险因素影响。研究入组的人群数量只有每组30多人，这个因素很可能让实验的结果无法提供充分的数据来证实非劣效的结果。

由于样本量小且缺乏对其他相关因素的解释，轻易下结论可能出现偏倚，因此最终的结论需要更多临床研究才能得以充分呈现。

7.证据水平及原因？ 

NA

在没有更多研究的情况下，现有的证据水平不足以改变常规临床实践，但是初步发现具有前景，有待更深入的研究来验证。

8.临床是否采用？(与目前方案比较) 

由于这项研究无法提供充分的数据来证实单纯氯普鲁卡因和利多卡因混合剂在硬膜外镇痛中转剖宫产时的起效时间有非劣效的结果，目前还需要进一步的研究。

NA

四.临床专科点评荟萃

药学：

陆芸(美国明尼苏达大学药学院)

这是一个阴性结果的临床试验。这篇文章的积极意义在于，找到用氯普鲁卡因组（3%氯普鲁卡因20 mL，0.9%氯化钠4 mL只是为了让研究者不能辨别和利多卡因混合剂的外观区别）替代利多卡因组（2%利多卡因20mL+0.1%肾上腺素0.15 mL+8.4%碳酸氢钠2 mL+100μg芬太尼）混合液的临床数据。从用药安全角度上说，临床上用市面已经有的成品代替自己配制及多种药物混合的药品永远是一个合理的选择。氯普鲁卡因组采用3%氯普鲁卡因20 mL这个直接购得的成品制剂，其无菌性和稳定性都比利多卡因混合液好很多。利多卡因组使用的是由四种溶液2%利多卡因20mL+0.1%肾上腺素0.15 mL+8.4%碳酸氢钠2 mL+100μg芬太尼（2 mL）的混合制剂。这个混合制剂加入碳酸氢钠的目的是通过碱化，加快药物起效。但也造成这个溶液的pH值比较高，缺乏配制后药物稳定性的数据，只能在床边配制。这种做法属于即刻使用（immediate use）下的特例。

美国疾控中心要求临床尽量选用注射液成品[1]，因为所有美国生产的注射液都必须通过FDA检查，只有符合药厂生产标准才能合法销售，因此注射液成品在安全和可靠性上能得到保障[2]。当然，医师有权在特殊情况下，比如紧急状况或者市面没有相关产品时，按需临时混合配制注射液。床边配制利多卡因混合液就属于这种情况。按照美国疾控中心的标准，只要混合两种以上药品，哪怕是在床边紧急状况还是必须遵守美国药典无菌操作流程第797章[3]，配制要求远离水源和污染源进行无菌操作，即刻使用的药物属于唯一的特例。

所以从安全角度，文章的研究方向有意义，它的结果是阴性应该跟样本量有关。哪怕研究结果是氯普鲁卡因不亚于四种药的混合溶液，也将改变临床用药流程。

从药代动力学的角度来说，利多卡因起效快（45-90秒）、半衰期短、与芬太尼合用，能达到起效快和持续镇痛的效果，而氯普鲁卡因起效需要6-12分钟。根据药物的浓度和使用方式，起效和持续时间不一。当然，起效后利多卡因会持续长些，理论上说这种思路也是合理的。后续研究可以用不同浓度和剂量的氯普鲁卡因达到研究目的。本研究作为大型临床试验的初步试验（hypothesis generating）具有积极意义。

麻醉科：

刘宇燕(美国新泽西医疗中心麻醉科)

本文中剖宫产麻醉应达到T7平面的说法引起了我的关注。这曾经是个挺有争议的话题[为什么剖宫产椎管内麻醉平面应该达到T4？][4]。自1994年后，美国及西方的主要麻醉教科书、指南等都将T4作为满足剖宫产的麻醉平面。

致麻醉┃为什么剖宫产椎管内麻醉平面应该达到T4？（点击题目，即可查阅全文）

用什么方法测试平面是个首要问题。不论是简单方便的用手触摸，或是用针刺，还是用冰、酒精棉球/试纸、喷雾剂等，方法各异，各显神通。主要归为三种测试模式，轻触觉、针刺觉和冷感觉。

到底在哪个椎管内麻醉阻滞平面能满足剖宫产的需求呢？该用哪种方法测试？几种方法的测试结果有没有什么区别？

1985年哈佛做了一项研究，“腰麻时轻触觉、冷感觉、和针刺觉阻断的差异扩散”[5]。

 这项研究发现，腰麻后这三种测量方式的阻滞平面是有差别的。触觉阻滞扩散幅度比针刺觉和冷感觉较小，消退也较早。建议常规应用触觉法，有助于评估麻醉阻滞的稳固平面，结合其他两种方法之一，可为麻醉科医生提供有关麻醉平面高低更多的信息。2010年英国“剖宫产腰麻的感觉测试：差异性阻滞和变异性”的研究证实了这一结果[6]。

而英国2004年“比较冷、针刺和触觉以评估剖宫产腰麻阻滞平面” [7]的研究, 在应用不同评估方法时，所测阻滞平面之间没有恒定的关系，不仅可变，且存在差异，针刺觉与触觉的差异可多达10个节段，冷感觉与触觉相差 11个节段，但都是触觉阻滞平面较低。也发现，只要触觉的阻滞平面大于等于T6，就不会使患者感到疼痛不适。澳大利亚的“评估满足剖宫产的腰麻阻滞高度”的研究也有类似结果[8]，用触觉、针刺、初步冷感觉和冰冷感觉的中值阻滞高度分别为：T10（T7–T12）， T5（T4–T6）， T5（T4–T6）和T3（T2-T4）。尽管有76位（81％）用触觉测得的阻滞平面在T6以下，但所有人均获得了满意的麻醉效果。此研究提示，用单一方法评估阻滞高度，尤其是使用触觉时，可能会误认为麻醉平面满足不了剖宫产。

本文使用触觉的原因是对触觉回答是双极性的是与非，而针刺或冰冷的刺激感评估必须使用11进制（0-10），对研究的客观性产生影响而选用的近乎于“理论性”的测试，这需要我们临床工作者注意在实际运用中的正确对待。

下腹部横切口剖宫产时，不仅需要表皮止痛，还要进到腹膜，需要T6平面，而将子宫暴露于腹腔外(uterine exteriorization)进行检视和缝合时，需要达到T4平面。胸腹膜的神经分布不像体面的斑马样节段性分布，有一种是与非的现象。到平面则阻滞，不到这些平面就没有阻滞。用轻触觉常规测试，必要时辅以其它方法评估阻滞平面。总之，剖宫产椎管内麻醉必须有效，让手术顺利实施，同时令完全清醒的产妇安全、无痛、舒适。

麻醉科：

耿桂启(上海嘉会医疗麻醉科)

非劣效性临床试验已成为评估药物、器械、生物制剂和其他疗法的主要工具。虽然一些新的治疗方法产生了更好的疗效，但还有一些疗法可能在疗效相似的情况下更为安全、便捷或低价。设计非劣效性试验的初衷是寻找一个好的替代品（即评估一种与既定疗法疗效相近的新疗法）。

在本研究中，作者设想氯普鲁卡因起效时间不差于利多卡因混合剂。他们比较了硬膜外腔应用3%氯普鲁卡因或2%利多卡因混合剂（肾上腺素，碳酸氢钠以及芬太尼）在择期（为即刻剖宫产所做的研究）剖宫产手术的起效时间；在剖宫产手术之前，模拟分娩镇痛的麻醉平面达到T10；模拟了真实的分娩镇痛中转急诊/即刻剖宫产的临床状况。氯普鲁卡因全身毒性作用比酰胺类局麻药小，半衰期短，当胎儿窒息时其在胎儿血液中代谢不受胎儿酸血症的影响；另外也减少了4种药物混合可能导致的污染、配错药物，同时也提高了给药速度。

尽管作者未得出3%氯普鲁卡因非劣于2%利多卡因混合剂，其中部分原因可能是本研究中α水平设置为0.05，而不是推荐的0.025。一般而言，单侧检验采用97.5%置信区间，双侧检验采用95%置信区间。氯普鲁卡因和利多卡因进行比较的研究相对较少，因此基于有限数据的样本量估算可能不利于推断氯普鲁卡因的非劣效性；临床医生普遍认为氯普鲁卡因起效更快主要基于一些回顾性研究以及一些小样本的数据，因此仍待验证。另外，非劣效的界值设置为3分钟是基于药物混合所需要的时间。虽然在统计学上不可能证明两种治疗方法是完全相同的，但在一个给定的置信度下，以及一个可接受的较小差异范围内，有可能确定一种新的治疗方法并不比对照治疗的效果差。在非劣效性试验中，零假设是指就主要终点而言，试验疗法比阳性对照疗法差，且两者差异达到预设界值，而在预设的统计显著性水平下拒绝零假设则可得出非劣效性的结论。

麻醉科：

王景平(美国哈佛大学医学院麻省总院麻醉科)

到底应用哪种硬膜外药物组合可以安全快速达到即刻剖宫产所要求的平面而且持续时间和镇痛效果达到满意，这是一个临床一线人员也是病人及其关心的问题。为了回答这个问题，作者在这篇文章中应用两种不同的配方药物来比较其感觉阻滞平面到达的时间， 并假设使用药物组3％氯普鲁卡因的手术麻醉起效时间近似于2％利多卡因复合150 µg肾上腺素、2 mL 8.4％碳酸氢盐及100 µg芬太尼混合药物组的起效时间。70名成年健康产妇被随机分配到CP和LEBF组。在到达手术室时，参照标准化硬膜外给药方式将研究药物给予参与者，然后测定感觉阻滞平面达到T7的时间，以及术中需要的额外镇痛药的剂量。结果显示两组麻醉起效的平均时间相差97秒没有显着差异，两组间术中额外镇痛药的需求也没有显着差异。

这是一个对临床很有指导意义的研究，但是文章有一定的局限性。关键一点是第二次重复给药以便维持麻醉平面的时间点在两组药物中应该有更详细的观察和阐述。不仅仅是麻醉平面，两组之间麻醉的质量和效果也应该详细记录说明。其次，对于即刻剖宫产，往往不采用固定的麻醉方式，而是根据最佳麻醉效果制定出具体的用药种类和用药时间的方案。氯普鲁卡因起效快但持续时间短，利多卡因起效稍微慢些但持续时间相对稍长。是否加入少量阿片对麻醉质量和时间也是至关重要的。这些方案都是要经过大量临床数据来验证和评价。

麻醉科：

胡灵群(美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医疗中心麻醉科)

我们很容易忽略在实际运用中，利多卡因混合剂是需要自配的。这带来一些未知难控因素：1）需要时间抽药混合；2）只是精确到针筒刻度水平，药物剂量会出现差异；3）有可能污染。给实际工作带来一些不便之处。或许是由于篇幅限制，本文既没有测定配制药物所花费的时间长短，也没有对此展开讨论。本文的通讯作者是我当年在密歇根大学做住院医师时的同窗，可能还是沿用了2个针筒法（一个装2%利多卡因，一个加所有其他药物），使上述三个问题不太显著。如果预先将这些药物全部混合，药物会发生降解。在起效时间和手术麻醉质量没有区别的情况下，3%氯普鲁卡因显然避免了上述三大问题。因此，我在实际工作中，除非出现药物短缺，基本上都用氯普鲁卡因作为药物的选择。

文中讨论中提到氯普鲁卡因比利多卡因安全一事，在此共享我前同事的一次经历。当时他边转运病人，边给硬膜外推注氯普鲁卡因（很多医院使用这种方法，以保证患者到手术台后能够达到满意的麻醉平面）。不幸的是，硬膜外导管意外移位进入血管，推注的氯普鲁卡因全部进入血管，导致出现严重心律失常。等他意识到并准备启动局麻药中毒抢救程序前，患者的心律失常全部消失，不治自愈，这完全是得益于血管脂酶对该药的快速降解。最后实施全麻即刻剖宫产，母婴安然无恙。从这一例意外不幸而又万幸的事件中，我们看到了氯普鲁卡因的安全性。

文章中也提及，氯普鲁卡因硬膜外使用后再用无防腐剂吗啡作为剖宫产手术后镇痛，吗啡的有效性可能减少。究其原因在历史上有3种说法：1）稀释说(氯普鲁卡因因为持续时间短，需要10mL/30分钟维持量，相对利多卡因的10 mL/60分钟来说，前者容量明显较大，或许有稀释作用)，2）空隙说[9]，3）对抗说[10]。从现在的研究看，最有可能是因为吗啡起效需要45分钟，而氯普鲁卡因在30分钟后就需要重新加药了。因此，有人开始用30分钟后加药的时候，换成利多卡因，或在手术结束前给低浓度布比卡因剂量作为镇痛，减少稀释作用，也填补疼痛空隙[11]。

产科学：

陈凯(美国诺万特(Novant)医疗福赛思(Forsyth)医院围产医学中心)

随着现代妇产科的发展和高危孕产妇的增加，对现代产房的发展和功能的完善提出了更高的要求。 现代产科麻醉作为现代产房不可或缺的重要组成部分。它的发展对现代产房的进步起到重要的促进和保护作用。孕产妇，尤其是有高危状态的孕产妇，在孕产期生理功能的改变，对产科麻醉提出了更高的要求。 

如何在分娩中选择合适的分娩镇痛和麻醉是临床上最常见的问题。硬膜外或腰硬联合方式是临床上最常使用的方式。但是临床上也经常会遇到孕产妇需要即刻剖宫产的病例。也一定会有已有硬膜外麻醉无法提供足够快速有效的麻醉需求，产妇转而需要对孕产妇和胎儿风险较大的全麻进行手术的情况。不同的药物，药物浓度，药物的组合等都可能是影响硬膜外麻醉无法满足即刻手术需求的原因。这篇文章的研究为临床产科麻醉如何进一步提供安全有效的硬膜外麻醉提供了有益的借鉴。

五.知识点回顾

非劣效性研究(non-inferiority study)[12]

丁晴 - 美国纽约大学医学院妇产科

胡灵群 - 美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医疗中心麻醉科

李舰 - 九峰医疗首席数据科学家

在我们的产科实践中，区域麻醉是择期性和紧急/即刻剖宫产时推荐的常用使用麻醉方法。与全身麻醉相比，它对母亲和胎儿都具有许多安全优势。硬膜外阻滞的额外好处是能够在整个分娩过程中起到分娩镇痛的作用，在需要剖宫产时，它能“扩展”成手术麻醉。本文比较了择期性剖宫产术中氯普鲁卡因和利多卡因混合剂在硬膜外麻醉中的指标。氯普鲁卡因具有在紧急情况下快速制备和给药的优势，同时将药物错误的风险降至最低，而利多卡因混合剂则是多种药物的组合，需要在给药前费时费力地即刻混合。该研究设计以一项随机对照试验为特色，该试验具有标准化的研究给药和感觉阻滞评估。更有意思的是，这项研究使用了非劣效性临床试验，而非劣效性试验近来越来越频繁地出现在医学期刊上。

 为什么不用一般的随机双盲/三盲临床试验（即优效性检验）？首先，普通药物的临床试验都采用安慰剂对照或无治疗对照，如果用氯普鲁卡因和安慰剂比较，就意味着有一定比例的产妇将在没有麻醉药物下剖宫产。这显然是不符合伦理的。况且，在文中背景部分提到“在我们医院，以下两种药物溶液被首选应用于硬膜外分娩镇痛中转手术麻醉。第一种溶液是2%利多卡因、肾上腺素、碳酸氢盐和芬太尼4种药物的混合剂，需要在给药前即刻混合，否则将达不到快速起效的作用。第二种溶液是单纯的3%氯普鲁卡因，其优点是紧急情况下制备迅速方便（只需要直接抽去一个药物即可注射），能最大限度地避免忙中出错，减少用药错误或/和污染的风险。文章中提到，在我们医疗实践中，通常解决方案是利多卡因混合剂用于有时间准备的预期紧急剖宫产，而氯普鲁卡因则用于突发的紧急情况。这种情况是全美各地大多医院的做法，也真实地道出使用这种研究方法的原因，传统的利多卡因混合剂还不够完美！研究目的是追求锦上添花（少费力并降低用药失误）的非劣效，而并非从无到有的、比原来利多卡因优效的药物。还有，美国药物断档习以为常，不知道哪天轮到利多卡因断档。但这类断档事件似乎就是专门冲着像利多卡因这类传统廉价药物来的。再者，自行配置药物还涉及到评论中提到的质量控制问题。临床上能获得的针筒是一种最小刻度为0.1 mL的胰岛素针筒或TB针筒。利多卡因混合剂配置中的肾上腺素已经发现了其不精确度[13]。的确，如果药剂师或化学实验室的工作人员看到我们的配药精度或许都会惊掉下巴。花了时间混合药物还容易污染、剂量不准确这类替代终点（Surrogate endpoints）的研究结果，给我们的推论提供了联想的空间。研究氯普鲁卡因是否不差于利多卡因混合剂，从而解决本文背景中提及的现实问题，也为断档做好准备。这类研究试图证实，新办法不是不能被接受的、不是比标准方法差的替代选择就可以了。回答的是新办法能不能接受，并不是有没有效果。

 这些非劣效性往往通过说明治疗效果不能劣于某个界定值来实现。非劣效性界限描述了可以忍受的功效降低的程度。只要新疗法在这个范围内不比标准疗法差，则新疗法将被视为不逊色。本文使用了3分钟（180秒）。相信这是基于剖宫产指令下达后5分钟内胎儿娩出的濒死期剖宫产中的时限，3分钟内转运麻醉建立，4分钟开始取胎，5分钟内完成。180秒的限定有其非常明确的临床依据和意义。

优效性、劣性、非劣效性、非结论性几种临床试验方法及假设的比较请详见[图2]

图2. 非劣效性试验中的假设检验：在非劣效性试验中，零假设是指新药物（氯普鲁卡因）的主要临床终点（起效时间）劣于对照药物（利多卡因混合剂），差异达到或超过预设界值。本研究结果落在没有统计显著性差距拒绝了零假设，但又超过了出非劣效预设值（红线框表示），从而得出了现在的非结论性的结果[12]。

图2的X轴显示的是试验药物的起效时间（可以是某个事件的比值比）。非劣效性检验的统计是在某一α值（习惯称为p值，本研究为0.05）统计学显著性水平上进行1次单侧（比较是否差，而不是哪个药物好）检验。相应地，可按100×（1-2α）计算出可信区间，这或许是本研究使用了90%可信区间的缘故。一般情况下，如果可信区间上限小于界值，则以97.5%可信区间上限值。我们可以说利多卡因混合剂优于氯普鲁卡因的程度不超过该界值，即氯普鲁卡因不劣于利多卡因。本研究专门对于设定180秒（3分钟）进行了讨论，更在行其临床意义，而不是通常的97.5%上限（比180秒低）。在预设界值后，两种药物的比较呈现出罗列在图上的5种可能结果：非劣效性和优效，非劣效性，非劣效性和劣性，非结论性，劣性。从中可以看到，我们传统上的优效性随机临床试验所设定的检验标准中，没有非劣效预设值这一说，而通常只是其检验值95%的可信性区间是否避开了X轴0点位（像本研究的时间连续变量）或1点位（比值比）。正因为这一区别，非劣效性研究的最后结论有多种排列组合[图2]。

以上谈及的是读者对传统随机临床（优效性）试验和非劣效性试验结果判断的一些关键点。在零假设和检验设定上，两者也有单边和双边检验的区别。非劣效性研究的统计计算时只需要单边检验，回答有没有比比较对象差的问题（氯普鲁卡因有没有比利多卡因差）。而等效性检验需要设定双边，或两次单边（大于和小于）检验，因为有可能出现检验对象（氯普鲁卡因）比比较对象（利多卡因）好或差两种情况。在统计的具体方法上优效性和非劣效性研究的其他区别并不太多。

作为研究者来说，这几类研究在设计上的区别主要反映在零假设和备择假设上。研究者对优效、等效、非劣效这三个概念的困扰和混用，会在最后通过结果，推导结论时出现错误。以下是根据本研究的两个药物所提供的练习：

我们进行临床试验的目的是检验药物的治疗效果，这篇文章看起效时间。而非劣效性临床研究选用的往往是已经存在的现有标准治疗的药物作为参照药物，而不是传统优效性研究的安慰剂。

优效性研究假设：

H₀ （零假设，Null Hypothesis）：氯普鲁卡因起效时间—利多卡因混合剂起效时间<优效标准        

H₁ （备择假设，Alternative Hypothesis）： 氯普鲁卡因起效时间—利多卡因混合剂起效时间≥优效标准     

当拒绝H₀时，统计结论是可以认为氯普鲁卡因起效时间优于利多卡因混合剂起效时间；

当不能拒绝H₀时，统计结论是不可以认为氯普鲁卡因起效时间优于利多卡因混合剂起效时间。

非劣效性研究假设：

H₀ （零假设）：氯普鲁卡因起效时间—利多卡因混合剂起效时间<非劣效标准        

H₁ （备择假设）：氯普鲁卡因起效时间—利多卡因混合剂起效时间≥非劣效标准    

当拒绝H₀时，统计结论是可以认为氯普鲁卡因起效时间不劣于利多卡因混合剂起效时间；

当不能拒绝H₀时，统计结论是不可以认为氯普鲁卡因起效时间不劣于利多卡因混合剂起效时间。 本研究的结果就是在快速硬膜外转变为麻醉方面还不足以证明氯普鲁卡因不逊于传统的利多卡因混合剂。但却是非结论性的[图2]。

 其实，优效性和非劣效性临床药物研究对于做基础医学研究的人来说并不陌生。它们相对于阴性（优效性）和阳性（非劣效性）的两种对照。除了上述两种讨论的情况外，其实还有等效性研究和非等效性研究。它们的假设就更拗口点。如果已经被上述两个快绕糊涂了，先在此打住，不再往下读了。但必须明白，在日常工作中，我们经常混淆的概念是等效和非等效，也就是常常在非等效不能被接受的情况下，就想当然地下了一个“等效”的结论。推而言之，当零假设被拒绝时，可以下结论说：可以认为备择假设是可接受的；当零假设不能被拒绝时，只能说：备择假设是不可接受的，不能说零假设是可接受的。有时基础研究和临床研究的界限还可能是模糊的。比如，检验科里对于一个检验标本（例：可疑COVID-19），为了质量控制，往往采用一个阳性对照，一个阴性对照最终推断检测试剂盒的敏感性和特异性。我们不能看到标本被检测后呈现非阳性，就说是阴性，因为还有一种情况是试剂盒本身就检测率低，对阳性对照也呈现阴性的情况。医学的复杂性就在于它不是非白则黑，或计算机编程中的0和1.

等效性研究假设：

H₀ （零假设）：氯普鲁卡因起效时间-利多卡因混合剂起效时间>等效标准        

H₁ （备择假设）：氯普鲁卡因起效时间-利多卡因混合剂起效时间≤等效标准

当拒绝H₀时，统计结论是可以认为氯普鲁卡因起效时间与利多卡因混合剂等效；

当不能拒绝H₀时，统计结论是不可以认为氯普鲁卡因起效时间与利多卡因混合剂等效。

而我们做的比较多是非等效研究，即当等效标准为0时，与等效性研究假设相反的研究。假设如下：

H₀（零假设）： 氯普鲁卡因起效时间-利多卡因混合剂起效时间>等效标准=0        

H₁ （备择假设）： 氯普鲁卡因起效时间-利多卡因混合剂起效时间≤等效标准=0     

当拒绝H₀时，统计结论是可以认为氯普鲁卡因起效时间与利多卡因混合剂不等效；

当不能拒绝H₀时，统计结论是不可以认为氯普鲁卡因起效时间与利多卡因混合剂不等效 （但不是等效）。

参考资料

1

CDC：Medication Preparation Questions. Available at https://www.cdc.gov/injectionsafety/providers/provider_faqs_med-prep.html, Achieved 12/08/2020.

2

Trissel LA. Handbook on injectable drugs. InHandbook on Injectable Drugs 2007 (pp. 1720-1720).

3

The United States Pharmacopeial Convention: General Chapter <797> Pharmaceutical Compounding – Sterile Preparations. Available at https://www.usp.org/compounding/general-chapter-797, Achieved 12/08/2020.

4

李韵平 为什么剖宫产椎管内麻醉平面应该达到T4？ J. NPLD-GHI. 2016 Oct 5; 3(10):8.

5

Rocco AG, Raymond SA, Murray E, Dhingra U, Freiberger D. Differential spread of blockade of touch, cold, and pinprick during spinal anesthesia. Anesthesia & Analgesia. 1985 Sep 1;64(9):917-23.

6

Kocarev M, Watkins E, McLure H, Columb M, Lyons G. Sensory testing of spinal anaesthesia for caesarean section: differential block and variability. International journal of obstetric anesthesia. 2010 Jul 1;19(3):261-5.

7

Russell IF. A comparison of cold, pinprick and touch for assessing the level of spinal block at caesarean section. International Journal of Obstetric Anesthesia. 2004 Jul 1;13(3):146-52.

8

Ousley R, Egan C, Dowling K, Cyna AM. Assessment of block height for satisfactory spinal anaesthesia for caesarean section. Anaesthesia. 2012 Dec;67(12):1356-63.

9

Toledo, P., McCarthy, R. J., Ebarvia, M. J., Huser, C. J., & Wong, C. A. (2009). The interaction between epidural 2-chloroprocaine and morphine: a randomized controlled trial of the effect of drug administration timing on the efficacy of morphine analgesia. Anesthesia & Analgesia, 109(1), 168-173.

10

Camann, W. R., Hartigan, P. M., Gilbertson, L. I., Johnson, M. D., & Datta, S. (1990). Chloroprocaine Antagonism of Epidural Opioid AnalgesiaA Receptor-specific Phenomenon?. Anesthesiology: The Journal of the American Society of Anesthesiologists, 73(5), 860-863.

11

Hess, P. E., Snowman, C. E., Hahn, C. J., Kunze, L. J., Ingold, V. J., & Pratt, S. D. (2006). Chloroprocaine may not affect epidural morphine for postcesarean delivery analgesia. Journal of clinical anesthesia, 18(1), 29-33.

12

Mauri L, D’Agostino Sr RB. Challenges in the design and interpretation of noninferiority trials. New England Journal of Medicine. 2017 Oct 5;377(14):1357-67.

13

Wojciechowski KG, Avram MJ, Raikoff K, McCarthy RJ, Wong CA. A comparison of epinephrine concentrations in local anesthetic solutions using a “wash” versus measured technique. Anesthesia & Analgesia. 2009 Apr 1;108(4):1243-5.

中文引用｜李可可，倪秀，张玥琪，黄琴，王瑾，Anna Huang，陆芸，刘宇燕，耿桂启，陈凯，王景平，丁晴，李舰，胡灵群. 文献评判┃氯普鲁卡因与利多卡因复合肾上腺素、碳酸氢钠及芬太尼用于中转择期剖宫产硬膜外麻醉的比较：一项随机，三盲，非劣效性研究[J]. J NPLD-GHI. 2021 Jan 28;9(1):28.

英文引用｜Li KK, Ni X, Zhang YQ, Huang Q, Wang J, Anna Huang, Lu Y, Liu YY, Geng GQ, Chen K, Wang JP, Ding Q, Li J, Hu LQ. Journal Club: Comparison of Chloroprocaine Versus Lidocaine With Epinephrine, Sodium Bicarbonate, and Fentanyl for Epidural Extension Anesthesia in Elective Cesarean Delivery: A Randomized, Triple-Blind, Noninferiority Study[J]. J NPLD-GHI. 2021 Jan 28;9(1):28.