乳腺癌新辅助治疗是指对于未发现远处转移的初治乳腺癌患者，在计划中的手术治疗或手术加放疗的局部治疗前进行的全身系统性治疗。通俗的说就是指手术前的全身治疗（包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗），目的是使肿瘤体积缩小、分期降低，使不可手术者可手术、不可保乳者可保乳，同时可判断肿瘤对药物的敏感性，指导后续用药，敏感者提示预后较好，不敏感者需术后强化治疗改善预后，总而言之，新辅助治疗可为医师及患者提供更多的信息，更多了解肿瘤的特性，为医师和患者共同战胜肿瘤提供了更重要的情报。

新辅助治疗前后乳腺标本的病理评估非常重要，可借此判断疗效，并预测患者的预后。同时，病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）可作为乳腺癌新辅助药物临床试验中替代预后的研究终点。是否达到pCR是乳腺癌患者调整后续辅助治疗方案的重要依据。新辅助治疗后肿瘤在大体及组织学上产生诸多改变，给术后标本的病理评估带来一定困难，而这些困难需要临床医师和病理医师共同协作解决。

新辅助治疗前、中、后的病理学评估同样至关重要，本文将从以下九个方面进行讲解：

一、新辅助治疗前肿瘤定位

肿瘤/瘤床的定位：建议新辅助治疗前行空芯针穿刺活检时于肿瘤所在部位放置金属标志物。若不具备放置标志物的条件，可在新辅助治疗前根据肿瘤大小和影像学对肿瘤表面皮肤进行体表定位法（如纹身法、坐标法、肿物描绘法）。

新辅助治疗前肿瘤定位对于治疗后的瘤床定位及范围判断有一定帮助。对于新辅助治疗前腋窝淋巴结穿刺为阳性的患者，可考虑在阳性淋巴结部位放置金属标志物。

二、新辅助治疗后标本取材

1.全乳切除标本的取材：由于新辅助治疗后肿瘤细胞的变化、间质的改变及肿瘤的退缩，残余肿瘤病灶的大体表现与未经治疗的肿瘤不同，可表现为明确肿块，或呈边界不清的纤维化区域，甚至难以识别。瘤床的正确辨认需结合治疗前肿瘤的位置和大小、临床定位标记以及大体检查时仔细观察和触摸，标本取材流程见下图。

2.保乳标本的取材：间隔3~5 mm切分标本、仔细查找病灶。保乳标本的切缘取材可采用垂直切缘放射状取材或切缘离断取材。①垂直切缘放射状取材（图1）：根据手术医师对保乳标本的方位标记，垂直于基底将标本平行切成多个薄片（间隔5mm），观察每个切面的情况，描述肿瘤大小、所在位置及肿瘤距各切缘的距离，取材时将离肿瘤较近的切缘与肿瘤一起全部取材，离肿瘤较远的切缘抽样取材。②切缘离断取材（图2）：将六处切缘组织离断，离断的切缘组织充分取材，镜下观察切缘是否存在肿瘤侵犯。

3.淋巴结取材：治疗后淋巴结常常发生纤维化或萎缩，导致取材时难以识别。病理医师应仔细寻找，尽可能发现更多的淋巴结，必要时可将腋窝纤维脂肪组织取材送检。以不超过2 mm的间距平行切分淋巴结、仔细检查每片组织。如大体检查发现可识别的转移病灶，可选取包含转移灶最大面的代表性组织送检。如大体检查阴性，建议尽可能多取材或送检全部组织镜下评估。

乳腺癌新辅助治疗后乳腺标本取材流程

三、新辅助治疗后原发灶的病理评估

原发灶的病理评估：新辅助治疗导致的组织学改变可见于非肿瘤性乳腺组织和乳腺癌组织。

（1）非肿瘤性乳腺组织：治疗后的非肿瘤性乳腺组织通常没有明显的形态学改变。

（2）乳腺癌组织实质的改变：光镜下，残余浸润性癌常表现为纤维间质内散在的条索状、巢状或单个的肿瘤细胞。退缩不明显的肿瘤可表现为较大的片状癌巢。有时肿瘤仅残余导管原位癌，该成分亦需准确报告。

（3）乳腺癌组织间质的改变：表现为纤维化或纤维黏液样间质，伴有多少不等的淋巴细胞、组织细胞、多核巨细胞等浸润。可见钙化形成以及含铁血黄素沉着，部分肿瘤坏死后可形成胆固醇结晶。

（4）浸润性癌的组织学分级：仅部分肿瘤因治疗诱导出现核级增高和/或核分裂活性降低。约70%肿瘤治疗前后的组织学分级无变化。

图 3 正常终末导管小叶单位内腺泡萎缩、基底膜显著硬化 HE 中倍放大。图 4 肿瘤细胞胞质嗜酸性变、空泡变，细胞核增大 HE 高倍放大。 图5 治疗后出现的奇异型巨核或多核瘤巨细胞 HE 高倍放大。 图6 瘤床淋巴细胞、浆细胞浸润，泡沫细胞沉积伴钙化 HE 中倍放大。 图7 瘤床炎性细胞浸润伴胆固醇结晶及肉芽肿反应 HE 中倍放大。 图8 瘤床纤维组织增生伴含铁血黄素沉着 HE 中倍放大。

四、新辅助治疗后淋巴结的病理评估

新辅助治疗导致的组织学改变同样见于淋巴结组织。淋巴结转移性癌治疗后的病理改变与肿瘤实质相似，表现为淋巴结中的癌细胞退变，被胶原化、纤维化组织或组织细胞代替。

乳腺癌新辅助治疗后的淋巴结状态分为4类：

第一类是淋巴结中有转移癌，且伴有治疗后改变（图 9）。

第二类是淋巴结中有转移癌，但缺乏治疗后改变（图10）。

第三类是淋巴结中未见转移癌细胞，但可见治疗后改变（图11），提示该淋巴结在治疗前有癌转移。

第四类是淋巴结中未见转移癌细胞，且缺乏治疗后改变（图 12）。

新辅助治疗后淋巴结状态是影响患者预后的重要因素，伴有治疗反应的淋巴结数量与患者术后腋窝辅助放疗决策相关。除了报告有转移癌的淋巴结数目，建议同时报告伴有治疗后改变但无癌残余的淋巴结数目。

五、新辅助治疗后肿瘤大小的测量

肿瘤大小的测量：新辅助治疗后残余肿瘤大小的测量需要参考临床和影像学信息，以肿瘤/瘤床的大体测量数据为基础，通过镜下评估进行确认和校正。新辅助治疗可使部分患者的肿块缩小，对治疗反应较好的患者肿块可完全消失。临床上一般通过触诊及影像学来判断肿瘤缩小的程度。新辅助治疗后肿瘤细胞的退缩有两种模式，一种为向心性退缩，肿瘤向心性缩小，形成较原来肿块体积小的瘤灶，此时肿瘤大小据实测量。另一种为非向心性退缩，即肿瘤退缩呈散在多灶，大体上肿块的大小可能与新辅助治疗前没有明显差别或较前缩小，但其中肿瘤细胞的密度发生了明显变化。第8版AJCC乳腺癌分期中ypT仍以最大灶浸润性癌作为分期依据，如果纤维化间质内散在多个病灶，则以其中浸润性癌的最大连续病灶作为分期依据，建议在备注中写明存在多个病灶。

六、新辅助治疗后保乳标本切缘的评估

保乳标本切缘的评估：目前国际上尚缺乏公认的新辅助治疗后保乳切缘阴性的标准。《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019 年版）》推荐将切缘无肿瘤区域2 mm以上定义为病理切缘阴性。另 一 方 面 ，针 对 适 当 的 选 择 性 病 例 ，2019 年St. Gallen共识和近期研究支持将新辅助治疗后保乳切缘阴性定义为染色切缘处无肿瘤（no ink ontumor）。

乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识（2020版）推荐病理医师客观报告保乳标本切缘状态：若切缘阳性，应注明切缘处肿瘤的类型（浸润性癌和/或导管原位癌）。采用垂直切缘放射状取材时建议报告残余肿瘤距切缘最近处的距离。当治疗后残余浸润性癌呈散在多灶分布时，“纤维化瘤床出现在阴性切缘”提示切缘可能为假阴性，建议报告中注明或加以备注。

鉴于术中冷冻制片评估保乳标本的切缘存在如脂肪组织制片困难、等候报告时间过长、多数情况为选择性取材等局限性，且新辅助治疗后瘤床可能见于切缘组织而影响冷冻诊断的准确性，因此不常规推荐通过冷冻切片检查评估新辅助治疗后保乳标本的切缘状态。

七、新辅助治疗后PCR的定义

pCR 的定义：在各文献和临床试验中，有关pCR的定义并不统一，主要差异在于是否评估淋巴结以及是否允许存在导管原位癌成分。乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识（2020版）建议在评估新辅助治疗疗效时，兼顾原发灶和淋巴结。由于多项研究显示新辅助治疗后仅存在导管原位癌的患者预后较好，该共识建议将乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性定义为pCR（即ypT0/Tis ypN0）。

新辅助治疗后仅残余乳腺脉管内肿瘤或仅淋巴结内残余孤立肿瘤细胞（ ITC） 均不能诊断 pCR。如果病理报告或其备注中需要提供新辅助治疗后肿瘤是否 pCR 的结论，建议复习所有相关病理资料（如单独送检的前哨淋巴结）。确认新辅助治疗标本中存在无癌瘤床是镜下判定pCR的关键。同时需要避免将形态扭曲的导管原位癌、原位癌累及腺病、不规则生长的良性增生性病变等误诊为残余的浸润性癌，避免漏诊残余的微小浸润癌灶。

八、新辅助治疗效果的病理评估系统

Miller‑Payne（MP）系统：

国内病理界常用MP系统，该系统将治疗前空芯针穿刺标本与治疗后的手术标本进行比较，主要针对新辅助治疗后乳腺原发灶残余肿瘤的细胞丰富程度进行评估，共分为5级：

1级（G1）：浸润癌细胞无改变或仅个别癌细胞发生改变，癌细胞数量总体未减少；

2 级（G2）：浸润癌细胞轻度减少，但总数量仍高，癌细胞减少不超过30%；

3 级（G3）：浸润癌细胞减少介于 30%~90%；

4 级（G4）：浸润癌细胞显著减少超过 90%，仅残存散在的小簇状癌细胞或单个癌细胞；

5级（G5）：原肿瘤瘤床部位已无浸润癌细胞，但可存在导管原位癌。

MP系统虽然常用，但因存在局限性，其在国际临床试验中的使用相对较少。如该系统仅评估乳腺原发灶而不评估腋窝淋巴结；当化疗后肿瘤细胞密度不均一时，该分级系统的应用有一定困难。此外空芯针穿刺标本由于取材有限，其中的细胞丰富程度有时并不能代表整个肿瘤的细胞密度。

RCB系统：

国际乳腺协作组推荐的RCB系统需要评估乳腺原发灶残余肿瘤范围（mm×mm）、残余肿瘤的细胞密度（%）、原位癌所占比例（%）、阳性淋巴 结枚数和淋巴结残余转移癌的最大径（mm）。将上述5项病理参数输入网络计算器（www. mdanderson.org/breastcancer_RCB），可获得RCB指数及对应的RCB分级：

RCB‑0：pCR。

RCB‑Ⅰ：肿瘤少量残余。

RCB‑Ⅱ：中等量残余。

RCB‑Ⅲ：广泛残余。

新辅助治疗后 RCB‑0 和RCB‑Ⅰ患者预后较好，远处复发风险低。RCB 系统的评估具有可重复性，适用于不同亚型乳腺癌治疗后的病理评估。

九、新辅助治疗后肿瘤生物标记物检测

总体来说，新辅助治疗前、后肿瘤生物标志物的表达多数一致，但由于新辅助治疗前的检测多采用乳腺穿刺组织，取材有限，当生物标志物表达存在异质性时可能会导致新辅助治疗前、后检测结果的差异。新辅助内分泌治疗可导致治疗前、后激素受体状态的改变，HER2阳性乳腺癌经过靶向治疗后，HER2状态也可以发生改变。鉴于上述原因，若新辅助治疗后有浸润性癌残余，建议重新进行ER、PR、HER2和Ki‑67检测，尤其是新辅助治疗前ER、PR和HER2检测阴性者。有研究显示新辅助治疗后残余肿瘤的 Ki‑67 阳性指数有助于预后判定。