1 线粒体分裂抑制剂-1(mitochondrial division inhibitor 1，Mdivi-1)

Mdivi-1是喹唑啉酮的衍生物，是Drp1的选择性抑制剂[32]。Xu等[33]的研究的结果发现，Mdivi-1抑制促凋亡蛋白Bax的表达，同时上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，提示Mdivi-1具有抗凋亡作用。Mdivi-1治疗还可减轻氧化应激损伤及肺部炎症反应[33]。Mizumura等[16]使用Mdivi-1干预CSE诱导的肺上皮细胞损伤模型和烟草暴露诱导的小鼠COPD模型，发现CSE诱导的线粒体分裂减少，线粒体泛素化和线粒体自噬均被抑制，线粒体外膜去极化也一定程度上有所逆转，这一发现证明Mdivi-1也是线粒体自噬的抑制剂。由于过度的线粒体自噬可以通过促进线粒体损伤参与COPD的发病过程，Mdivi-1作为线粒体自噬抑制剂，可能成为COPD的一种潜在治疗方式。

2 莲心碱

莲心碱是一种主要的异喹啉生物碱，具有广泛的生物活性，包括抗心律失常、抗高血压、抗肺纤维化、舒张血管平滑肌等。最新研究发现，莲心碱通过抑制Ras相关蛋白7A招募至溶酶体，阻断线粒体自噬体与溶酶体的融合，有望发展为一种新型线粒体自噬抑制剂并应用于多种疾病的治疗[34]。已有证据表明，莲心碱通过阻断线粒体自噬体与溶酶体的融合，增加线粒体自噬体的积累，从而诱导Drp1的去磷酸化和线粒体易位，加速经典化疗药物阿霉素介导的细胞凋亡，进而增强对体内癌细胞生长的抑制，具有一定的协同抗癌作用[34]。同样是线粒体抑制剂，与莲心碱诱导Drp1去磷酸化和线粒体易位的作用相反，Mdivi-1选择性抑制Drp1，不仅能够拮抗莲心碱的协同抗癌作用，还能在一定程度上治疗COPD。因此，莲心碱的具体作用可能与细胞类型、剂量、时间以及协同药物相关，其在COPD中的作用仍需进一步研究。

3 罗氟司特

临床研究表明，磷酸二酯酶4(phosphodiesterase4，PDE4)抑制剂罗氟司特具有治疗效益，特别是对晚期炎症占优势的COPD患者[35]。PDE是环磷酸腺苷或环磷酸鸟苷的特异性酶，广泛分布于人类细胞中[35]。最近的研究发现，罗氟司特能够降低线粒体自噬调节蛋白Drp1和PINK1的表达，表明罗氟斯特对CSE诱导的线粒体自噬依赖的细胞凋亡具有潜在治疗作用[35]。



4　QUE

CSE诱导支气管上皮细胞进行有丝分裂，导致细胞死亡，该过程不仅引起PINK-1和Drp1表达增加，同时还促进凋亡相关蛋白caspase-3、caspase-8和caspase-9的表达[36]。实验结果显示，经CSE处理的Beas-2B细胞，caspase-3活性显著升高，而Drp1-siRNA则可使caspase-3活性降低[29]。最新研究发现，QUE通过降低PINK1和Drp1等促分裂蛋白的表达，抑制CSE诱导的线粒体功能障碍和线粒体自噬，减少支气管上皮细胞的凋亡[37]。为探讨QUE对CSE诱导的Beas-2B细胞凋亡的保护作用，Son等[37]检测细胞毒性和细胞形态等凋亡指标，发现5 μmol/L的QUE作用于Beas-2B细胞，乳酸脱氢酶释放量明显降低，提示5 μmol/L的QUE对细胞凋亡的抑制作用最为显著。由此可见，QUE可能是CSE所致肺部疾病的一种潜在的治疗方法。